パロキセチン錠５ｍｇ「日新」

警告

海外で実施した７～１８歳の大うつ病性障害患者を対象としたプラセボ対照試験において有効性が確認できなかったとの報告、また、自殺に関するリスクが増加するとの報告もあるので、本剤を１８歳未満の大うつ病性障害患者に投与する際には適応を慎重に検討すること〔５．１、８．４、９．１．２、９．７．２、１５．１．２参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　ＭＡＯ阻害剤投与中あるいは投与中止後２週間以内の患者〔１０．１、１１．１．１参照〕。
２．３．　ピモジド投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

１）．　うつ病・うつ状態。
２）．　パニック障害。
３）．　強迫性障害。
４）．　社会不安障害。
５）．　外傷後ストレス障害。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈効能共通〉抗うつ剤の投与により、２４歳以下の患者で、自殺念慮、自殺企図のリスクが増加するとの報告があるため、本剤の投与にあたっては、リスクとベネフィットを考慮すること〔１．警告の項、８．２－８．６、９．１．１、９．１．２、１５．１．２、１５．１．３参照〕。
５．２．　〈社会不安障害及び外傷後ストレス障害〉社会不安障害及び外傷後ストレス障害の診断は、ＤＳＭ＊等の適切な診断基準に基づき慎重に実施し、基準を満たす場合にのみ投与すること。
＊）ＤＳＭ：Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（米国精神医学会）のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（精神疾患の診断・統計マニュアル）。

用法・用量

〈うつ病・うつ状態〉
通常、成人には１日１回夕食後、パロキセチンとして２０～４０ｍｇを経口投与する。投与は１回１０～２０ｍｇより開始し、原則として１週ごとに１０ｍｇ／日ずつ増量する。なお、症状により１日４０ｍｇを超えない範囲で適宜増減する。
〈パニック障害〉
通常、成人には１日１回夕食後、パロキセチンとして３０ｍｇを経口投与する。投与は１回１０ｍｇより開始し、原則として１週ごとに１０ｍｇ／日ずつ増量する。なお、症状により１日３０ｍｇを超えない範囲で適宜増減する。
〈強迫性障害〉
通常、成人には１日１回夕食後、パロキセチンとして４０ｍｇを経口投与する。投与は１回２０ｍｇより開始し、原則として１週ごとに１０ｍｇ／日ずつ増量する。なお、症状により１日５０ｍｇを超えない範囲で適宜増減する。
〈社会不安障害〉
通常、成人には１日１回夕食後、パロキセチンとして２０ｍｇを経口投与する。投与は１回１０ｍｇより開始し、原則として１週ごとに１０ｍｇ／日ずつ増量する。なお、症状により１日４０ｍｇを超えない範囲で適宜増減する。
〈外傷後ストレス障害〉
通常、成人には１日１回夕食後、パロキセチンとして２０ｍｇを経口投与する。投与は１回１０～２０ｍｇより開始し、原則として１週ごとに１０ｍｇ／日ずつ増量する。なお、症状により１日４０ｍｇを超えない範囲で適宜増減する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の投与量は必要最小限となるよう、患者ごとに慎重に観察しながら調節すること。
７．２．　原則として、５ｍｇ錠は減量又は中止時のみに使用すること。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉眠気、めまい等があらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には十分注意させること。眠気、めまい等の症状は治療開始早期に多くみられている。
８．２．　〈効能共通〉うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図のおそれがあるので、このような患者は投与開始早期ならびに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。
なお、うつ病・うつ状態以外で本剤の適応となる精神疾患においても自殺企図のおそれがあり、さらにうつ病・うつ状態を伴う場合もあるので、このような患者にも注意深く観察しながら投与すること〔５．１、８．３－８．６、９．１．１、９．１．２、１５．１．２、１５．１．３参照〕。
８．３．　〈効能共通〉不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア／精神運動不穏、軽躁、躁病等があらわれることが報告されている。また、因果関係は明らかではないが、これらの症状・行動を来した症例において、基礎疾患の悪化又は自殺念慮、自殺企図、他害行為が報告されているので、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察するとともに、不安増悪、焦燥増悪、興奮増悪、パニック発作増悪、不眠増悪、易刺激性増悪、敵意増悪、攻撃性増悪、衝動性増悪、アカシジア増悪／精神運動不穏増悪、軽躁増悪、躁病増悪等が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を行うこと〔５．１、８．２、８．４－８．６、９．１．１－９．１．４、１５．１．２、１５．１．３参照〕。
８．４．　〈効能共通〉若年成人（特に大うつ病性障害の若年成人患者）において、本剤投与中に自殺行動（自殺既遂、自殺企図）のリスクが高くなる可能性が報告されているため、これらの患者に投与する場合には注意深く観察すること〔１．警告の項、５．１、８．２、８．３、８．５、８．６、９．１．１、９．１．２、１５．１．２、１５．１．３参照〕。
８．５．　〈効能共通〉自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、１回分の処方日数を最小限にとどめること〔５．１、８．２－８．４、８．６、９．１．１、９．１．２、１５．１．２、１５．１．３参照〕。
８．６．　〈効能共通〉家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患悪化があらわれるリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること〔５．１、８．２－８．５、９．１．１－９．１．４、１５．１．２、１５．１．３参照〕。
８．７．　〈効能共通〉投与中止（特に突然の中止）又は減量により、めまい、知覚障害（錯感覚、電気ショック様感覚、耳鳴等）、睡眠障害（悪夢を含む）、不安、焦燥、興奮、意識障害、嘔気、振戦、錯乱、発汗、頭痛、下痢等があらわれることがあり、症状の多くは投与中止後数日以内にあらわれ、軽症から中等症であり、２週間程で軽快するが、患者によっては重症であったり、また、回復までに２、３ヵ月以上かかる場合もある。これまでに得られた情報からはこれらの症状は薬物依存によるものではないと考えられている〔１５．１．１参照〕。
本剤の減量又は投与中止に際しては、次の点に注意すること。
・　〈効能共通〉突然の投与中止を避けること（投与を中止する際は、患者の状態を見ながら数週間又は数ヵ月かけて徐々に減量すること）。
・　〈効能共通〉減量後又は投与中止後に耐えられない症状が発現した場合には、減量又は中止前の用量にて投与を再開し、より緩やかに減量することを検討すること。
・　〈効能共通〉患者の判断で本剤の服用を中止することのないよう十分な服薬指導をすること。また、前記のめまい、知覚障害等の症状が飲み忘れにより発現することがあるため、患者に必ず指示されたとおりに服用するよう指導すること。
８．８．　〈うつ病・うつ状態〉大うつ病エピソードは、双極性障害の初発症状である可能性があり、抗うつ剤単独で治療した場合、躁転や病相の不安定化を招くことが一般的に知られている。従って、双極性障害を適切に鑑別すること。
８．９．　〈外傷後ストレス障害〉外傷後ストレス障害患者においては、症状の経過を十分に観察し、本剤を漫然と投与しないよう、定期的に本剤の投与継続の要否について検討すること。
９．１．１．　躁うつ病患者：躁転、自殺企図があらわれることがある〔５．１、８．２－８．６、９．１．２、１５．１．２、１５．１．３参照〕。
９．１．２．　自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者：自殺念慮、自殺企図があらわれることがある〔１．警告の項、５．１、８．２－８．６、９．１．１、１５．１．２、１５．１．３参照〕。
９．１．３．　脳器質的障害又は統合失調症素因のある患者：精神症状を増悪させることがある〔８．３、８．６、９．１．４参照〕。
９．１．４．　衝動性が高い併存障害を有する患者：精神症状を増悪させることがある〔８．３、８．６、９．１．３参照〕。
９．１．５．　てんかんの既往歴のある患者：てんかん発作があらわれることがある。
９．１．６．　緑内障患者：散瞳があらわれることがある。
９．１．７．　出血の危険性を高める薬剤を併用している患者、出血傾向又は出血性素因のある患者：皮膚出血及び粘膜出血（胃腸出血等）が報告されている〔１０．２参照〕。
９．１．８．　ＱＴ間隔延長又はその既往歴のある患者、心疾患又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長を起こすおそれがある。
９．２．１．　重度腎障害のある患者：血中濃度が上昇することがある〔１６．６．１参照〕。
９．３．１．　肝障害のある患者：血中濃度が上昇することがある〔１６．６．２参照〕。

相互作用

本剤は、主として肝代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６で代謝される。また、ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用
をもつ〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：１）．　ＭＡＯ阻害剤＜リネゾリド・メチルチオニニウム塩化物水和物以外＞（セレギリン塩酸塩＜エフピー＞、ラサギリンメシル酸塩＜アジレクト＞、サフィナミドメシル酸塩＜エクフィナ＞）〔２．２、１１．１．１参照〕［セロトニン症候群があらわれることがあるので、ＭＡＯ阻害剤を投与中あるいは投与中止後２週間以内の患者には投与しないこと、また、本剤の投与中止後２週間以内にＭＡＯ阻害剤の投与を開始しないこと（脳内セロトニン濃度が高まると考えられている）］。
２）．　ピモジド〔２．３参照〕［ＱＴ延長、心室性不整脈＜ｔｏｒｓａｄｅ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを含む＞等の重篤な心臓血管系の副作用があらわれるおそれがある（ピモジド（２ｍｇ）との併用により、ピモジドの血中濃度が上昇したことが報告されている；本剤が肝臓の薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６を阻害することによると考えられる）］。
１０．２．　併用注意：１）．　セロトニン作用を有する薬剤（炭酸リチウム、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、トリプタン系薬剤（スマトリプタンコハク酸塩等）、セロトニン前駆物質含有製剤（Ｌ－トリプトファン含有製剤、５－ヒドロキシトリプトファン含有製剤等）又はセロトニン前駆物質含有食品（Ｌ－トリプトファン含有食品、５－ヒドロキシトリプトファン含有食品等）等、トラマドール塩酸塩、フェンタニルクエン酸塩、リネゾリド、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）等）〔１１．１．１参照〕［セロトニン症候群等のセロトニン作用による症状があらわれることがあるので、これらの薬物を併用する際には観察を十分に行うこと（相互にセロトニン作用が増強するおそれがある）］。
２）．　メチルチオニニウム塩化物水和物＜メチレンブルー＞［セロトニン症候群等のセロトニン作用による症状があらわれることがあるので、これらの薬物を併用する際には観察を十分に行うこと（メチルチオニニウム塩化物水和物はＭＡＯ阻害作用を有するため、セロトニン作用が増強される）］。
３）．　フェノチアジン系抗精神病剤（ペルフェナジン）［これらの抗精神病剤との併用
により悪性症候群があらわれるおそれがあり、これらの薬剤の作用が増強され、過鎮静、錐体外路症状等の発現が報告されている（本剤が肝臓の薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６を阻害することにより、患者によってはこれら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある；ペルフェナジンとの併用により、ペルフェナジンの血中濃度が約６倍増加したことが報告されている）］。
４）．　リスペリドン〔１１．１．２参照〕［これらの抗精神病剤との併用により悪性症候群があらわれるおそれがあり、これらの薬剤の作用が増強され、過鎮静、錐体外路症状等の発現が報告されている（本剤が肝臓の薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６を阻害することにより、患者によってはこれら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある；リスペリドンとの併用により、リスペリドン及び活性代謝物の血中濃度が約１．４倍増加したことが報告されている）］。
５）．　三環系抗うつ剤（アミトリプチリン塩酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩、イミプラミン塩酸塩）［これら薬剤の作用が増強されるおそれがある（本剤が肝臓の薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６を阻害することにより、患者によってはこれら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある）。イミプラミンと本剤の薬物相互作用試験において、併用投与により鎮静及び抗コリン作用の症状が報告されている（イミプラミンとの併用により、イミプラミンのＡＵＣが約１．７倍増加したことが報告されている）］。
６）．　抗不整脈剤（プロパフェノン塩酸塩、フレカイニド酢酸塩）、β－遮断剤（チモロールマレイン酸塩）［これら薬剤の作用が増強されるおそれがある（本剤が肝臓の薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６を阻害することにより、患者によってはこれら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。
７）．　β－遮断剤（メトプロロール酒石酸塩）［メトプロロールと本剤の併用投与により、重度の血圧低下が報告されている（本剤が肝臓の薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６を阻害することにより、メトプロロールの（Ｓ）－体及び（Ｒ）－体のＴ１／２がそれぞれ約２．１及び２．５倍、ＡＵＣがそれぞれ約５及び８倍増加したことが報告されている）］。
８）．　アトモキセチン塩酸塩［併用によりアトモキセチンの血中濃度が上昇したとの報告がある（本剤が肝臓の薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６を阻害することによると考えられる）］。
９）．　タモキシフェンクエン酸塩［タモキシフェンの作用が減弱されるおそれがあり、併用により乳癌による死亡リスクが増加したとの報告がある（本剤が肝臓の薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６を阻害することにより、タモキシフェンの活性代謝物の血中濃度が減少するおそれがある）］。
１０）．　キニジン硫酸塩水和物、シメチジン〔１６．７．３参照〕［本剤の作用が増強するおそれがある（これらの薬剤の肝薬物代謝酵素阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。
１１）．　フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、リファンピシン〔１６．７．１、１６．７．２参照〕［本剤の作用が減弱するおそれがある（これらの薬剤の肝薬物代謝酵素誘導作用により、本剤の血中濃度が低下するおそれがある）］。
１２）．　ホスアンプレナビルカルシウム水和物とリトナビルの併用時［本剤の作用が減弱するおそれがある（作用機序は不明であるが、ホスアンプレナビルとリトナビルとの併用時に本剤の血中濃度が約６０％減少したことが報告されている）］。
１３）．　ワルファリンカリウム〔１６．７．５参照〕［ワルファリンの作用が増強されるおそれがある（本剤との相互作用は認められていないが、他の抗うつ剤で作用の増強が報告されている）］。
１４）．　ジゴキシン〔１６．７．４参照〕［ジゴキシンの作用が減弱されるおそれがある（健康人において、本剤との併用によるジゴキシンの血中濃度の低下が認められている）］。
１５）．　止血・血液凝固を阻害する薬剤（非ステロイド性抗炎症剤、アスピリン、ワルファリンカリウム等）、出血症状の報告のある薬剤（フェノチアジン系抗精神病剤、非定型抗精神病剤、三環系抗うつ剤等）〔９．１．７参照〕［出血傾向が増強するおそれがある（これらの薬剤を併用することにより作用が増強されることが考えられる）］。
１６）．　アルコール（飲酒）〔１６．７．５参照〕［本剤服用中は、飲酒を避けることが望ましい（本剤との相互作用は認められていないが、他の抗うつ剤で作用の増強が報告されている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　セロトニン症候群（頻度不明）：不安、焦燥、興奮、錯乱、幻覚、反射亢進、ミオクロヌス、発汗、戦慄、頻脈、振戦等があらわれるおそれがあり、セロトニン作用薬との併用時に発現する可能性が高くなるため、特に注意すること（異常が認められた場合には、投与を中止し、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと）〔２．２、１０．１、１０．２参照〕。
１１．１．２．　悪性症候群（頻度不明）：無動緘黙、強度筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合があり、抗精神病剤との併用時にあらわれることが多いため、特に注意し、異常が認められた場合には、抗精神病剤及び本剤の投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと（本症発現時には、白血球増加や血清ＣＫ上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある）〔１０．２参照〕。
１１．１．３．　痙攣（０．１％未満）、錯乱、幻覚、せん妄（いずれも頻度不明）。
１１．１．４．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）。
１１．１．５．　抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）（頻度不明）：主に高齢者において、低ナトリウム血症、痙攣等があらわれることが報告されているので、異常が認められた場合には、投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと〔９．８高齢者の項参照〕。
１１．１．６．　重篤な肝機能障害（頻度不明）：肝不全、肝壊死、肝炎、黄疸等があらわれることがあるので、必要に応じて肝機能検査を行い、異常が認められた場合には、投与を中止する等適切な処置を行うこと。
１１．１．７．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。
１１．１．８．　白血球減少（２．４％）、血小板減少（０．１％）、汎血球減少、無顆粒球症（いずれも頻度不明）：血液検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．９．　アナフィラキシー（頻度不明）：アナフィラキシー（発疹、血管性浮腫、呼吸困難等）があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　全身症状：（１０％未満）倦怠（倦怠感）、ほてり、無力症、疲労、発熱、悪寒。
２）．　精神神経系：（１０％以上）傾眠（２３．６％）、めまい、（１０％未満）頭痛、不眠、振戦、神経過敏、知覚減退、躁病反応、感情鈍麻、錐体外路障害、あくび、＊アカシジア［＊：内的な落ち着きのなさ、静坐困難／起立困難等の精神運動性激越であり、苦痛が伴うことが多く、治療開始後数週間以内に発現しやすい］、味覚異常、異常な夢（悪夢を含む）、健忘、失神、離人症、（頻度不明）激越、緊張亢進、レストレスレッグス症候群。
３）．　消化器：（１０％以上）嘔気、（１０％未満）便秘、食欲不振、腹痛、口渇、嘔吐、下痢、消化不良。
４）．　循環器：（１０％未満）心悸亢進、一過性血圧上昇又は一過性血圧低下、起立性低血圧、頻脈。
５）．　過敏症：（１０％未満）発疹、そう痒、蕁麻疹、血管性浮腫、紅斑性発疹、（頻度不明）光線過敏症。
６）．　血液：（１０％未満）白血球増多、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット値増加又はヘマトクリット値減少、赤血球減少、異常出血（皮下溢血、紫斑、胃腸出血等）。
７）．　肝臓：（１０％未満）肝機能検査値異常（ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、総ビリルビン上昇、ウロビリノーゲン陽性等）。
８）．　腎臓・泌尿器：（１０％未満）ＢＵＮ上昇、尿沈渣＜赤血球・白血球＞、尿蛋白、排尿困難、尿閉、尿失禁。
９）．　眼：（１０％未満）霧視、視力異常、散瞳、（頻度不明）急性緑内障。
１０）．　その他：（１０％未満）性機能異常（射精遅延、勃起障害等）［強迫性障害患者を対象とした本邦での臨床試験において９５例中６例（６．３％）に射精遅延等の性機能異常が認められた］、発汗、総コレステロール上昇、体重増加、血清カリウム上昇、総蛋白減少、乳汁漏出、末梢性浮腫、月経障害（不正子宮出血、無月経等）、（頻度不明）高プロラクチン血症。

高齢者

血中濃度が上昇するおそれがあるため、十分に注意しながら投与すること。また、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）、出血の危険性が高くなるおそれがあるので注意すること〔１１．１．５、１６．６．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ本剤の投与を開始すること。また、本剤投与中に妊娠が判明した場合には、投与継続が治療上妥当と判断される場合以外は、投与を中止するか、代替治療を実施すること。
９．５．１．　海外の疫学調査において、妊娠第１三半期に本剤を投与された女性が出産した新生児では先天異常、特に心血管系異常（心室中隔欠損又は心房中隔欠損等）のリスクが増加した。このうち１つの調査では、一般集団における新生児の心血管系異常の発生率は約１％であるのに対し、パロキセチン曝露時の発生率は約２％と報告されている。
９．５．２．　妊娠末期に本剤を投与された女性が出産した新生児において、呼吸抑制、無呼吸、チアノーゼ、多呼吸、てんかん様発作、振戦、筋緊張低下又は筋緊張亢進、反射亢進、ぴくつき、易刺激性、持続的な泣き、嗜眠、傾眠、発熱、低体温、哺乳障害、嘔吐、低血糖等の症状があらわれたとの報告があり、これらの多くは出産直後又は出産後２４時間までに発現していた（なお、これらの症状は、新生児仮死あるいは薬物離脱症状として報告された場合もある）。
９．５．３．　海外の疫学調査において、妊娠中に本剤を含む選択的セロトニン再取り込み阻害剤を投与された女性が出産した新生児において新生児遷延性肺高血圧症のリスクが増加したとの報告がある。このうち１つの調査では、妊娠３４週以降に生まれた新生児における新生児遷延性肺高血圧症発生のリスク比は、妊娠早期の投与では２．４（９５％信頼区間１．２－４．３）、妊娠早期及び後期の投与では３．６（９５％信頼区間１．２－８．３）であった。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（授乳婦の患者に本剤１０～４０ｍｇを１日１回８日間以上反復経口投与した時、投与量の約１％が乳汁中へ移行した（外国人データ））。

小児等

９．７．１．　小児等を対象とした臨床試験は実施していない（長期投与による成長への影響については検討されていない）。
９．７．２．　海外で実施した７～１８歳の大うつ病性障害患者（ＤＳＭ－４における分類）を対象としたプラセボ対照の臨床試験において本剤の有効性が確認できなかったとの報告がある。また、７～１８歳の大うつ病性障害、強迫性障害、社会不安障害患者を対象とした臨床試験を集計した結果、２％以上かつプラセボ群の２倍以上の頻度で報告された有害事象は次のとおりであった〔１．警告の項参照〕。
・　本剤投与中の７～１８歳の大うつ病性障害、７～１８歳の強迫性障害、７～１８歳の社会不安障害患者：食欲減退、振戦、発汗、運動過多、敵意、激越、情動不安定（泣き、気分変動、自傷、自殺念慮、自殺企図等）なお、自殺念慮、自殺企図は主に１２～１８歳の大うつ病性障害患者で、また、敵意（攻撃性、敵対的行為、怒り等）は主に７～１８歳の強迫性障害又は１２歳未満の患者で観察された。
・　本剤減量中又は中止後の７～１８歳の大うつ病性障害、７～１８歳の強迫性障害、７～１８歳の社会不安障害患者：神経過敏、めまい、嘔気、情動不安定（涙ぐむ、気分変動、自殺念慮、自殺企図等）、腹痛。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　海外において、１日量１０ｍｇずつ１週間間隔で減量し２０ｍｇで１週間投与継続し中止する漸減法を実施した臨床試験を集計した結果、漸減期又は投与中止後に観察された有害事象の頻度は３０％、プラセボ群は２０％であった。さらに１０ｍｇまで減量する漸減法を実施した７～１８歳の患者が対象の試験では本剤３２％、プラセボ群２４％であった〔８．７参照〕。
１５．１．２．　海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、本剤を含む複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、２４歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、２５歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、６５歳以上においてはそのリスクが減少した〔１．警告の項、５．１、８．２－８．６、９．１．１、９．１．２参照〕。
１５．１．３．　海外で実施された精神疾患を有する成人患者を対象とした、本剤のプラセボ対照臨床試験の検討結果より、大うつ病性障害の患者において、プラセボ群と比較して本剤投与群での自殺企図の発現頻度が統計学的に有意に高かった（本剤投与群３４５５例中１１例（０．３２％）、プラセボ群１９７８例中１例（０．０５％））。なお、本剤投与群での報告の多くは１８～３０歳の患者であった〔５．１、８．２－８．６、９．１．１、９．１．２参照〕。
１５．１．４．　主に５０歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。
１５．１．５．　海外で実施された臨床試験において、本剤を含む選択的セロトニン再取り込み阻害剤が精子特性を変化させ、受精率に影響を与える可能性が報告されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人（２０～２７歳）にパロキセチンとして１０、２０又は４０ｍｇを単回経口投与した時の投与量で補正した最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の平均値は１０ｍｇ群と比較して２０及び４０ｍｇ群でそれぞれ１．９８及び４．６９倍であり、投与量の増加を上回った増加が確認された。また、４０ｍｇ群の投与量で補正した血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は２０ｍｇ群の２．４８倍であり、Ｃｍａｘと同様に投与量の増加を上回った増加がみられ、薬物動態の非線形性が確認された。
図　健康成人にパロキセチンとして１０、２０又は４０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中パロキセチン濃度
（平均値＋標準偏差、１９例）

表　健康成人に単回経口投与した時の薬物動態学的パラメータ
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１６．１．２　反復投与
健康成人（２１～２７歳）にパロキセチンとして２０ｍｇを１日１回１０日間反復経口投与した時の血漿中濃度は、初回投与５時間後にＣｍａｘ１２．５ｎｇ／ｍＬに達し、Ｔ１／２は約１０時間であった。Ｃｍｉｎは反復投与７日目に定常状態（約２３ｎｇ／ｍＬ）に達した。反復投与時の血漿中濃度は、最終投与５時間後にＣｍａｘ５９．５ｎｇ／ｍＬに達し、Ｔ１／２は約１５時間であった。
１６．１．３　生物学的同等性試験
〈パロキセチン錠１０ｍｇ「日新」〉
パロキセチン錠１０ｍｇ「日新」とパキシル錠１０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（パロキセチンとして１０ｍｇ）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された。
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
〈パロキセチン錠２０ｍｇ「日新」〉
パロキセチン錠２０ｍｇ「日新」とパキシル錠２０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（パロキセチンとして２０ｍｇ）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された。
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人にパロキセチンとして２０ｍｇを空腹時又は食後に単回経口投与した時の薬物動態学的パラメータに差は認められず、食事の影響はないと考えられる（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　血漿タンパク結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでヒト血漿にパロキセチンの１００又は４００ｎｇ／ｍＬを添加した時の血漿タンパク結合率は、それぞれ約９５及び９３％であった。
１６．３．２　血球分配率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでヒト血液に１４Ｃ標識パロキセチン塩酸塩を添加した時の血球分配率は５１％であり、血球移行が認められた。
１６．４　代謝
ヒト肝ミクロソームを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験により、パロキセチンのＣＹＰ２Ｄ６に対する阻害様式は拮抗阻害であり、ｓｐａｒｔｅｉｎｅの脱水素反応を指標としたＫｉ値は０．１５μＭであった。
パロキセチンは主に肝臓のＣＹＰ２Ｄ６により代謝されることから、薬物動態の非線形性はＣＹＰ２Ｄ６による代謝の飽和と考えられる。
パロキセチンがＣＹＰ２Ｄ６を阻害し、表現型がＥｘｔｅｎｓｉｖｅ　ＭｅｔａｂｏｌｉｚｅｒからＰｏｏｒ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ様へ変換することから、ＣＹＰ２Ｄ６で代謝される薬剤との相互作用が考えられる。
なお、この表現型の変換は休薬後約１週間で回復する。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人に１４Ｃ標識パロキセチン塩酸塩３０ｍｇを単回経口投与した時の放射能は、投与後１６８時間以内に投与量の約６４％が尿中にほとんど代謝物として排泄され、糞中には約３５％が排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害者
腎機能障害者にパロキセチンとして２０ｍｇを１日１回１８日間反復経口投与した時、重度の腎機能障害者（クレアチニンクリアランス値３０ｍＬ／分未満）において、血漿中濃度の上昇及びＡＵＣの増大が認められた（外国人データ）。［９．２．１参照］
１６．６．２　肝機能障害者
肝機能障害者に肝機能低下の程度に応じパロキセチンとして２０又は３０ｍｇを１日１回１４日間反復経口投与した時、血漿中濃度の上昇、Ｔ１／２の延長及びＡＵＣの増大が認められた（外国人データ）。［９．３．１参照］
１６．６．３　高齢者
健康高齢者（６５～８０歳）にパロキセチンとして２０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中濃度は投与約６時間後にＣｍａｘ７．３ｎｇ／ｍＬに達し、Ｔ１／２は約１８時間であった。［９．８参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　フェノバルビタール
フェノバルビタール１００ｍｇを１日１回１４日間反復投与し、１４日目にパロキセチンとして３０ｍｇを単回経口投与した時、血漿中パロキセチンのＡＵＣ及びＴ１／２は、それぞれ平均２５及び３８％減少した。［１０．２参照］
１６．７．２　フェニトイン
フェニトイン３００ｍｇを１日１回１４日間反復投与し、１４日目にパロキセチンとして３０ｍｇを単回経口投与した時、血漿中パロキセチンのＡＵＣ及びＴ１／２は、それぞれ平均５０及び３５％減少した。パロキセチンとして３０ｍｇを１日１回１４日間反復投与し、１４日目にフェニトイン３００ｍｇを単回経口投与した時、フェニトインのＡＵＣは平均１２％減少した。［１０．２参照］
１６．７．３　シメチジン
パロキセチンとして３０ｍｇを１日１回２８日間反復投与し、投与２２～２８日目にシメチジン３００ｍｇを１日３回反復併用投与した時、定常状態におけるパロキセチン濃度は、併用投与期間中に約５０％増加した。［１０．２参照］
１６．７．４　ジゴキシン
ジゴキシン０．２５ｍｇを１日１回２８日間反復投与し、投与１５～４２日目にパロキセチンとして３０ｍｇを１日１回反復併用投与した時、定常状態におけるジゴキシンの平均ＡＵＣは、パロキセチンの併用により１５％減少した。［１０．２参照］
１６．７．５　その他の薬剤
プロプラノロール、ジアゼパム、ワルファリン、ジゴキシン、メチルドパ又はアルコールとの併用投与において、パロキセチンの薬物動態に影響はみられなかった。また、パロキセチンはワルファリン、グリベンクラミド及びフェニトインの血漿タンパク結合率に影響を及ぼさなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［１０．２参照］
１６．８　その他
〈パロキセチン錠５ｍｇ「日新」〉
パロキセチン錠５ｍｇ「日新」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成１８年１１月２４日　薬食審査発第１１２４００４号）」に基づき、パロキセチン錠１０ｍｇ「日新」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈うつ病・うつ状態〉
１７．１．１　国内臨床試験
二重盲検比較試験及び一般臨床試験において、うつ病・うつ状態に対して、１回１０～４０ｍｇ、１日１回投与の有効率は５０．４％（２２９／４５４例）であった。
なお、高齢のうつ病・うつ状態患者を対象とした一般臨床試験での有効率は５５．１％（２７／４９例）であり、認められた副作用の種類、副作用発現率及びその程度は、非高齢者と同様であった。
〈パニック障害〉
１７．１．２　国内臨床試験
二重盲検比較試験及び一般臨床試験において、パニック障害に対して、１回１０～３０ｍｇ、１日１回投与の有効率は５９．９％（１０６／１７７例）であった。
なお、プラセボを対照とした二重盲検比較試験においてパロキセチンの有用性が確認された。
副作用発現頻度は、４９．４％（４２／８５例）であった。主な副作用は、嘔気２０．０％（１７／８５例）であった。
〈強迫性障害〉
１７．１．３　国内臨床試験
プラセボを対照とした二重盲検比較試験において、強迫性障害に対して、１回２０～５０ｍｇ、１日１回投与の有効率は５０．０％（４７／９４例）であり、パロキセチンの有用性が確認された。
副作用発現頻度は、７１．６％（６８／９５例）であった。主な副作用は、嘔気２８．４％（２７／９５例）、傾眠２２．１％（２１／９５例）及び便秘１１．６％（１１／９５例）であった。
〈社会不安障害〉
１７．１．４　国内臨床試験
プラセボを対照とした二重盲検比較試験において、社会不安障害に対してパロキセチンとして１日１回２０ｍｇ又は４０ｍｇを投与した際、プラセボに対するＬＳＡＳ合計点減少度の差はそれぞれ－７．２又は－６．２であり、プラセボに対して有意に減少した。
表１　投与１２週時のＬＳＡＳ合計点減少度
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副作用発現頻度は、２０ｍｇ群で７５．０％（９９／１３２例）及び４０ｍｇ群で８２．８％（１１１／１３４例）であった。主な副作用は、２０ｍｇ群では傾眠４１．７％（５５／１３２例）、浮動性めまい１８．２％（２４／１３２例）、悪心１８．９％（２５／１３２例）及び頭痛１１．４％（１５／１３２例）、４０ｍｇ群では傾眠３８．８％（５２／１３４例）、浮動性めまい３０．６％（４１／１３４例）、悪心２１．６％（２９／１３４例）、頭痛１５．７％（２１／１３４例）、便秘１５．７％（２１／１３４例）及び倦怠感１０．４％（１４／１３４例）であった。
１７．１．５　国内臨床試験
非盲検試験において、パロキセチンとして１日１回２０～４０ｍｇ、５２週間投与した際のＬＳＡＳ合計点は経時的に減少し、５２週時の減少度の平均値は－４６．８±２８．４３であった。
表２　長期投与時における投与開始時からのＬＳＡＳ合計点減少度（５６例）
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副作用発現頻度は、７８．９％（４５／５７例）であった。主な副作用は、傾眠４５．６％（２６／５７例）、悪心２９．８％（１７／５７例）、浮動性めまい１２．３％（７／５７例）、胃不快感１０．５％（６／５７例）及び便秘１０．５％（６／５７例）であった。

１８．１　作用機序
パロキセチン塩酸塩は選択的なセロトニン（５‐ＨＴ）取り込み阻害作用を示し、神経間隙内の５‐ＨＴ濃度を上昇させ、反復経口投与によって５‐ＨＴ２Ｃ受容体のｄｏｗｎ‐ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎを誘発することにより、抗うつ作用及び抗不安作用を示すと考えられる。
１８．２　５‐ＨＴ取り込み阻害作用
１８．２．１　パロキセチン塩酸塩はｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてラット視床下部シナプトソーム分画への５‐ＨＴ取り込み阻害作用を示した。Ｅｘ　ｖｉｖｏ試験においても経口投与により５‐ＨＴ取り込み阻害作用を示し、反復投与しても５‐ＨＴ取り込み阻害作用は示すものの、ノルアドレナリン取り込み阻害作用は示さず、その５‐ＨＴ取り込み阻害作用は最終投与２４時間後に消失した。
１８．２．２　パロキセチン塩酸塩はラットの背側縫線核及び前頭葉皮質における細胞外５‐ＨＴ含量を増加させた。また、マウスにおける５‐ＨＴＰ誘発ｈｅａｄ　ｔｗｉｔｃｈ行動の増強作用及びラットにおけるＰＣＡ誘発自発運動量増加の抑制作用を示したことから、行動薬理学的にも５‐ＨＴ取り込み阻害作用が示された。
１８．３　５‐ＨＴ２Ｃ受容体ｄｏｗｎ‐ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ誘発作用
ラットにおいてパロキセチン塩酸塩はｍＣＰＰ誘発自発運動活性減少に対して単回投与では作用を示さなかったが、反復投与で拮抗作用を示したことから、反復投与により５‐ＨＴ２Ｃ受容体のｄｏｗｎ‐ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎを誘発することが示された。
１８．４　抗うつ作用
１８．４．１　マウス強制水泳試験において反復投与により用量依存的な無動時間の短縮作用を示した。
１８．４．２　マウス尾懸垂試験において用量依存的な無動時間の短縮作用を示した。
１８．４．３　縫線核破壊ラットのムリサイド行動に対して用量依存的な抑制作用を示した。
１８．５　抗不安作用
１８．５．１　ラットｓｏｃｉａｌ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ試験において反復投与によりｓｏｃｉａｌ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ時間の増加作用を示した。
１８．５．２　ラットＶｏｇｅｌ型コンフリクト試験において反復投与により抗コンフリクト作用を示した。
１８．５．３　ラット高架式十字迷路試験において反復投与によりｏｐｅｎ　ａｒｍにおける滞在時間及び進入回数を増加させた。
１８．６　抗強迫性障害作用
マウスガラス玉覆い隠し行動試験においてガラス玉覆い隠し行動を抑制した。
１８．７　抗外傷後ストレス障害作用
Ｓｉｎｇｌｅ　ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ　ｓｔｒｅｓｓ負荷ラット（外傷後ストレス障害モデル）において状況恐怖誘発すくみ行動を抑制した。

一包可：条件付可

無包装状態試験：温度条件→性状規格外変化

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

日新製薬

販売会社