シグマート注１２ｍｇ

禁忌

２．１．　重篤な肝機能障害・重篤な腎機能障害のある患者〔９．２．１、９．３．１参照〕。
２．２．　重篤な脳機能障害のある患者［本剤により過度の血圧低下が生じた場合、脳機能障害に悪影響を及ぼす可能性がある］。
２．３．　重篤な低血圧又は心原性ショックのある患者［本剤により血圧低下が生じ、これらの症状を悪化させる可能性がある］〔９．１．１参照〕。
２．４．　Ｅｉｓｅｎｍｅｎｇｅｒ症候群又は原発性肺高血圧症のある患者［本剤により静脈還流量が減少し、血圧低下、心拍出量減少が強くあらわれる可能性がある］。
２．５．　右室梗塞のある患者［本剤により静脈還流量が減少し、心原性ショックを招来する可能性がある］。
２．６．　脱水症状のある患者［本剤により静脈還流量が減少し、心拍出量もさらに減少するため、心原性ショックを起こす可能性がある］。
２．７．　神経循環無力症のある患者［神経的要因により生じる病態であるため、効果は不定である］。
２．８．　閉塞隅角緑内障のある患者［眼圧を上昇させるおそれがある］。
２．９．　本剤又は硝酸・亜硝酸エステル系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．１０．　ホスホジエステラーゼ５阻害作用を有する薬剤投与中（シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル）又はグアニル酸シクラーゼ刺激作用を有する薬剤投与中（リオシグアト）の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

１）．　不安定狭心症。
２）．　急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）。

用法・用量

〈不安定狭心症〉
本剤を生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液で溶解して、０．０１～０．０３％溶液とする。通常、成人には、ニコランジルとして１時間あたり２ｍｇの点滴静注から投与を開始する。投与量は患者の病態に応じて適宜増減するが、最高用量は１時間あたり６ｍｇまでとする。
〈急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）〉
本剤を生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液で溶解して、０．０４～０．２５％溶液とする。通常、成人には、ニコランジルとして０．２ｍｇ／ｋｇを５分間程度かけて静脈内投与し、引き続き１時間あたり０．２ｍｇ／ｋｇで持続静脈内投与を開始する。投与量は血圧の推移や患者の病態に応じて、１時間あたり０．０５～０．２ｍｇ／ｋｇの範囲で調整する。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉本剤投与中は、頻回に血圧測定と血行動態のモニターを行うこと（また、投与量の調節は患者の血行動態、症状をみて徐々に行うこと）〔９．８高齢者の項参照〕。
８．２．　〈効能共通〉投与中に血圧低下等の異常が観察された場合や血圧低下の可能性のある患者には、減量又は投与を中止すること（また、必要に応じて下肢挙上、昇圧剤（カテコラミン製剤）投与等の適切な処置を行うこと）。
８．３．　〈急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）〉血圧、心拍数、尿量、体液及び電解質、また可能な場合には肺動脈楔入圧、心拍出量及び血液ガス等の患者の全身状態を十分管理しながら投与すること。
８．４．　〈急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）〉重篤な血圧低下が起こる可能性があるので、本剤投与中は血圧測定を頻回に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
８．５．　〈急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）〉本剤の投与によっても期待された改善が認められない場合には投与を中止し、他の治療法に切り替えるなどの適切な処置を行うこと。
８．６．　〈急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）〉急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）で本剤の投与により血行動態及び臨床症状が改善し、患者の状態が安定した場合（急性期の状態を脱した場合）には、他の治療法に変更すること。なお、急性心不全に対する４８時間を超える使用経験が少ないので、これを超えて投与する必要が生じた場合には、血行動態及び全身状態等を十分に管理しながら慎重に投与すること。
９．１．１．　〈効能共通〉低血圧＜重篤な低血圧を除く＞のある患者：本剤により血圧低下が生じ、症状を悪化させる可能性がある〔２．３参照〕。
９．１．２．　〈急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）〉左室流出路狭窄、肥大型閉塞性心筋症又は大動脈弁狭窄症のある患者：本剤により圧較差を増強し、症状を悪化させる可能性がある。
９．２．１．　重篤な腎機能障害のある患者：投与しないこと〔２．１参照〕。
９．２．２．　腎機能障害＜重篤な腎機能障害を除く＞のある患者：排泄機能が障害されるため、ニコランジルは高い血中濃度で推移する可能性がある。
９．３．１．　重篤な肝機能障害のある患者：投与しないこと〔２．１参照〕。
９．３．２．　肝機能障害＜重篤な肝機能障害を除く＞のある患者：代謝機能が障害されるため、ニコランジルは高い血中濃度で推移する可能性がある。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：１）．　ホスホジエステラーゼ５阻害作用を有する薬剤（シルデナフィルクエン酸塩＜バイアグラ、レバチオ＞、バルデナフィル塩酸塩水和物＜レビトラ＞、タダラフィル＜シアリス、アドシルカ、ザルティア＞）〔２．１０参照〕［併用により、降圧作用が増強することがあるので、本剤投与前にホスホジエステラーゼ５阻害作用を有する薬剤を服用していないことを十分確認し、また、本剤投与中及び投与後においてホスホジエステラーゼ５阻害作用を有する薬剤を服用しないよう十分注意すること（本剤はｃＧＭＰの産生を促進し、一方、ホスホジエステラーゼ５阻害作用を有する薬剤はｃＧＭＰの分解を抑制することから、両剤の併用によりｃＧＭＰの増大を介する本剤の降圧作用が増強する）］。
２）．　グアニル酸シクラーゼ刺激作用を有する薬剤（リオシグアト＜アデムパス＞）〔２．１０参照〕［併用により、降圧作用が増強することがあるので、本剤投与前にグアニル酸シクラーゼ刺激作用を有する薬剤を服用していないことを十分確認し、また、本剤投与中及び投与後においてグアニル酸シクラーゼ刺激作用を有する薬剤を服用しないよう十分注意すること（本剤とグアニル酸シクラーゼ刺激作用を有する薬剤は、ともにｃＧＭＰの産生を促進することから、両剤の併用によりｃＧＭＰの増大を介する本剤の降圧作用が増強する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
１１．１．２．　血小板減少（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　循環器：（１％以上）血圧低下（２．２％）、（１％未満）心拍数増加、心室性頻脈。
２）．　精神神経系：（１％以上）頭痛（１．９％）、（１％未満）めまい、四肢のしびれ感。
３）．　消化器：（１％未満）悪心、嘔吐、腹部不快感。
４）．　肝臓：（１％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、血中ビリルビン増加。
５）．　血液：（１％未満）貧血、血小板減少、白血球数増加。
６）．　過敏症：（１％未満）発疹。
７）．　腎臓：（１％未満）血中クレアチニン増加、尿中蛋白陽性。
８）．　その他：（１％未満）総蛋白減少、ＣＫ増加、血中カリウム増加、ＨＤＬコレステロール減少。

高齢者

高齢者：一般に生理機能が低下し、副作用の発現しやすいことが推定される。特に血圧低下は、高齢の急性心不全患者に発現しやすいので注意すること〔８．１参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）でニコランジル及び／又はその代謝物の乳汁移行が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意投与に際しては、生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液に溶解し、溶解後２４時間以内に使用すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人５例にニコランジルとして２ｍｇを２分間で単回静脈内投与注）した時のパラメータを次に示す。
→図表を見る（PDF）

注）本剤の承認された用法及び用量は、不安定狭心症では、ニコランジルとして１時間あたり２～６ｍｇの点滴静注である。急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）では、ニコランジルとして０．２ｍｇ／ｋｇを５分間程度かけて静脈内投与し、引き続き１時間あたり０．０５～０．２ｍｇ／ｋｇの範囲で調整する。
１６．１．２　持続投与
健康成人５例にシグマート注を６時間持続静脈内投与した時のパラメータを次に示す。
→図表を見る（PDF）

図　ニコランジル血漿中濃度推移（各点は平均±ＳＥ）

１６．１．３　長時間投与
急性心不全患者１４例にニコランジルとして０．２ｍｇ／ｋｇを５分間で静脈内投与後、０．２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの速度で４８時間持続静脈内投与時の血漿中濃度推移を次に示す。
図　急性心不全患者における血漿中ニコランジル濃度推移（各点は、平均＋ＳＤ）

１６．３　分布
１６．３．１　血清蛋白結合率
ヒト血清を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験によると、血清蛋白結合率は３４．２～４１．５％（ニコランジル濃度１～１００μｇ／ｍＬ）であった。
１６．４　代謝
健康成人５例にニコランジルとして２、４あるいは６ｍｇ／ｈｒの速度で静脈内持続投与してヒトでの代謝を調べたところ、ほとんどはＮ‐（２‐ヒドロキシエチル）ニコチンアミドへ脱ニトロ化された。この代謝物Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）ニコチンアミドは、持続静脈内投与開始後０．２５～０．５時間から血漿中に認められ、３～９時間後にかけてほぼ一定のレベルで推移した。
１６．５　排泄
健康成人４例に重水素標識ニコランジルを６ｍｇ／ｈｒの速度で各々６時間静脈内持続投与してヒトでの排泄を調べたところ、投与量に対する２４時間後の累積尿中排泄率は、ニコランジル０．２～０．４％、代謝物Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）ニコチンアミド２～５％であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈不安定狭心症〉
１７．１．１　国内臨床試験
不安定狭心症を対象とした二重盲検群間比較試験においてシグマート注の有用性が認められた。
不安定狭心症に対する二重盲検を含む臨床試験において、評価対象総数１３４例の全般改善度は６８．４～７５．０％であった。
〈急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）〉
１７．１．２　国内臨床試験
急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）を対象（肺動脈楔入圧１８ｍｍＨｇ以上）としたプラセボ対照二重盲検比較試験を含む臨床試験において、シグマート注を０．２ｍｇ／ｋｇ／５ｍｉｎ静脈内投与後、０．２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ持続静脈内投与した５４例の肺動脈楔入圧低下率は２１．２％であった。

１８．１　作用機序
ニコランジルの摘出血管弛緩作用がＡＴＰ感受性Ｋチャネル阻害剤あるいはグアニル酸シクラーゼ阻害剤で抑制されること、イヌ急性心不全モデルにおけるニコランジルの大動脈血流量増加作用などの心血行動態改善作用がＡＴＰ感受性Ｋチャネル阻害剤で抑制されること、及びニコランジルが摘出血管のｃＧＭＰ含量を増加させることから、本薬の血管拡張作用にはＡＴＰ感受性Ｋチャネル開口作用とｃＧＭＰ産生増加作用が関与する。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　冠血管拡張作用
（１）イヌ・ランゲンドルフ標本において正常灌流圧時には比較的細い冠動脈を拡張するが、低灌流圧による虚血時にはむしろ太い冠動脈血管を拡張した。また、無麻酔犬に静注すると血流量に依存しないで、太い冠動脈を用量依存的に拡張させた。
（２）冠動脈疾患・狭心症患者にシグマート注をニコランジルとして２～６ｍｇあるいは０．０５～０．１ｍｇ／ｋｇ静脈内単回投与注）し冠動脈造影を施行した時、有意な冠血管拡張作用が用量依存的に認められ、拡張率（非狭窄部内径比）は１０８～１２７％であった。
１８．２．２　冠血流量に対する作用
（１）ニコランジルを、麻酔開胸犬に静注あるいは十二指腸内投与すると冠血流量の増加とその持続が用量依存的に認められた。同様の成績は覚醒犬、イヌ心肺標本、イヌ・ランゲンドルフ標本においても得られた。
（２）左冠動脈に有意狭窄無しまたは器質的狭窄７５％以上の狭心症患者にシグマート注をニコランジルとして０．１ｍｇ／ｋｇ静脈内単回投与注）し、投与後３～５分の時点で大心静脈血流量を測定（持続的熱希釈法）したところ、非狭窄群（ｎ＝５）で平均１１５から１８７ｍＬ／ｍｉｎへ、狭窄群（ｎ＝４）で平均３８から６９ｍＬ／ｍｉｎへ各々増加し、有意な冠血流量の増加作用が認められた。
１８．２．３　冠血管攣縮緩解作用
（１）ニコランジルは、イヌ冠動脈の部分狭窄による周期的な冠血流量の減少及び心電図のＳＴ上昇を抑制し、さらにミニブタの冠動脈内にメサコリンあるいはノルアドレナリンを投与して生じる冠血管の攣縮を抑制した。
（２）冠攣縮性狭心症の患者１０例において、エルゴノビン負荷試験により誘発された冠攣縮及び自然発生した冠攣縮に対しニコランジル０．１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与注）したところ、冠攣縮緩解作用を認めた。
１８．２．４　心・血行動態に対する作用
（１）ニコランジルを麻酔開胸犬に静注すると、用量依存的に血圧を低下させるが、その程度は軽微であり、冠血管抵抗を有意に低下させる用量において、心拍数、心筋収縮力、心筋酸素消費量、房室伝導時間に影響を及ぼさなかった。
（２）安静時において、冠動脈疾患・狭心症患者にシグマート注をニコランジルとして２～６ｍｇあるいは０．０５～０．１ｍｇ／ｋｇ静脈内単回投与注）した時、心拍数の増加傾向、また収縮期大動脈圧など血圧動態指標、全身血管抵抗値、Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｒａｔｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔの減少傾向を用量依存的に認めたが、これらの変動幅は軽度であった。右房内ペーシング負荷時においては、冠動脈狭窄率７５％以上の狭心症患者８例にシグマート注をニコランジルとして０．０５ｍｇ／ｋｇ静脈内単回投与注）した時、左室機能において左室拡張末期圧の上昇を軽度にし、心係数の増加を認めた。
注）本剤の承認された用法及び用量は、不安定狭心症では、ニコランジルとして１時間あたり２～６ｍｇの点滴静注である。
１８．２．５　心不全に対する作用
（１）イヌ急性心不全モデルにおいて、ニコランジルは右房圧と左室拡張末期圧の低下（前負荷の軽減）をもたらし、同時に総末梢血管抵抗を減少（後負荷の軽減）させ、その結果左室収縮能を改善し心拍出量を増加することにより、心不全の血行動態を改善した。
（２）急性心不全患者（慢性心不全の急性増悪期を含む）にシグマート注を０．２ｍｇ／ｋｇ／５ｍｉｎ静脈内投与後、０．２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒで２時間持続静脈内投与した時、本剤投与群ではプラセボ群に比較して肺動脈楔入圧、拡張期血圧、収縮期肺動脈圧、拡張期肺動脈圧、全末梢血管抵抗は有意に低下し、心係数、心拍出量、１回拍出量、１回拍出係数は有意に増加した。心拍数、収縮期血圧、平均右房圧、Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｒａｔｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔでは有意な変化が認められなかった。
（３）うっ血性心不全患者にシグマート注を長時間持続静脈内投与した時、肺動脈楔入圧の低下が維持され、薬剤耐性の生じにくいことが示された。

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