ロスバスタチンＯＤ錠５ｍｇ「ケミファ」

禁忌

１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．肝機能低下していると考えられる次のような患者：急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸［これらの患者では、本剤の血中濃度が上昇する恐れがあり、また、本剤は主に肝臓に分布して作用するので、肝障害を悪化させる恐れがある］。
３．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人及び授乳婦。
４．シクロスポリン投与中の患者。

効能・効果

高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症。
＜効能又は効果に関連する使用上の注意＞
１．適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮する。
２．家族性高コレステロール血症ホモ接合体については、ＬＤＬ－アフェレーシス等の非薬物療法の補助として、あるいはそれらの治療法が実施不能な場合に本剤の適用を考慮する。

用法・用量

ロスバスタチンとして１日１回２．５ｍｇより投与を開始するが、早期にＬＤＬ－コレステロール値を低下させる必要がある場合には５ｍｇより投与を開始してもよい。なお、年齢・症状により適宜増減し、投与開始後あるいは増量後、４週以降にＬＤＬ－コレステロール値の低下が不十分な場合には、漸次１０ｍｇまで増量できる。１０ｍｇを投与してもＬＤＬ－コレステロール値の低下が十分でない、家族性高コレステロール血症患者などの重症患者に限り、更に増量できるが、１日最大２０ｍｇまでとする。
＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞
１．クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者に投与する場合には、２．５ｍｇより投与を開始し、１日最大投与量は５ｍｇとする。
２．特に２０ｍｇ投与時においては腎機能に影響が現れる恐れがあるので、２０ｍｇ投与開始後１２週までの間は原則、月に１回、それ以降は定期的（半年に１回等）に腎機能検査を行うなど、観察を十分に行う。
３．本剤は口腔内で崩壊するが、口腔粘膜からの吸収により効果発現を期待する製剤ではないため、崩壊後は唾液又は水で飲み込む。

慎重投与

１．腎障害又はその既往歴のある患者［重度の腎障害のある患者では、本剤の血中濃度が高くなる恐れがあり、一般に、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤投与時にみられる横紋筋融解症の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能悪化が現れることがある］。
２．アルコール中毒患者、肝障害又はその既往歴のある患者［本剤は主に肝臓に分布して作用するので、肝障害を悪化させる恐れがある。また、アルコール中毒患者では、横紋筋融解症が現れやすいとの報告がある］。
３．フィブラート系薬剤投与中（ベザフィブラート等）、ニコチン酸投与中、アゾール系抗真菌薬投与中（イトラコナゾール等）、マクロライド系抗生物質投与中（エリスロマイシン等）の患者［一般にＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用で横紋筋融解症が現れやすい］。
４．甲状腺機能低下症の患者、遺伝性筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者、薬剤性筋障害の既往歴のある患者［横紋筋融解症が現れやすいとの報告がある］。
５．重症筋無力症又はその既往歴のある患者［重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある］。
６．高齢者。

重要な基本的注意

１．あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や高血圧、喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮する。
２．腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用する。腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症が現れやすいので、やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ＜ＣＰＫ＞上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止する。
３．投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止する。
４．近位筋脱力、ＣＫ高値（ＣＰＫ高値）、炎症を伴わない筋線維壊死、抗ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素抗体陽性（抗ＨＭＧＣＲ抗体陽性）等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパシーが現れ、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察する（なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある）。
５．投与開始又は増量後１２週までの間は原則、月に１回、それ以降は定期的（半年に１回等）に肝機能検査を行う。

相互作用

本剤は、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの基質である。
１．併用禁忌：シクロスポリン＜サンディミュン、ネオーラル等＞［シクロスポリンを投与されている心臓移植患者に併用したとき、シクロスポリンの血中濃度に影響はなかったが、本剤のＡＵＣ０－２４ｈが健康成人に単独で反復投与したときに比べ約７倍上昇したとの報告がある（シクロスポリンがＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰ等の機能を阻害する可能性がある）］。
２．併用注意：１）．フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）［フェノフィブラートとの併用においては、いずれの薬剤の血中濃度にも影響はみられていないが、一般に、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用で、筋肉痛、脱力感、ＣＫ＜ＣＰＫ＞上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症が現れやすい（両剤共に横紋筋融解症の報告がある＜危険因子＞腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者）］。
２）．ニコチン酸、アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール等）、マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン等）［一般に、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用で、筋肉痛、脱力感、ＣＫ＜ＣＰＫ＞上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症が現れやすい（＜危険因子＞腎機能障害のある患者）］。
３）．クマリン系抗凝血剤（ワルファリン）［抗凝血作用が増強することがあり、本剤を併用する場合は、本剤の投与開始時及び用量変更時にも頻回にプロトロンビン時間国際標準比（ＩＮＲ）値等を確認し、必要に応じてワルファリンの用量を調節する等、注意深く投与する（機序は不明）］。
４）．制酸剤＜ＰＰＩ・Ｈ２ブロッカー以外＞（水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム）［ロスバスタチンの血中濃度が約５０％に低下することが報告されており、ロスバスタチン投与後２時間経過後に制酸剤を投与した場合には、ロスバスタチンの血中濃度は非併用時の約８０％であった（機序は不明）］。
５）．ロピナビル・リトナビル、アタザナビル／リトナビル、ダルナビル／リトナビル、グレカプレビル・ピブレンタスビル［ロスバスタチンとロピナビル・リトナビルを併用したときロスバスタチンのＡＵＣが約２倍・Ｃｍａｘが約５倍上昇（併用薬剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）、アタザナビル及びリトナビル両剤とロスバスタチンを併用したときロスバスタチンのＡＵＣが約３倍・Ｃｍａｘが７倍上昇（併用薬剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）、ダルナビル及びリトナビル両剤とロスバスタチンを併用したときロスバスタチンのＡＵＣが約１．５倍・Ｃｍａｘが約２．４倍上昇したとの報告がある（併用薬剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）、またロスバスタチンとグレカプレビル・ピブレンタスビル＜承認用量外の用量＞を併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約２．２倍・Ｃｍａｘが約５．６倍上昇したとの報告がある（併用薬剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。
６）．ダクラタスビル、アスナプレビル、ダクラタスビル・アスナプレビル・ベクラブビル［ロスバスタチンとダクラタスビル、アスナプレビル、又はダクラタスビル・アスナプレビル・ベクラブビル＜承認用量外の用量＞を併用したとき、ロスバスタチンの血中濃度が上昇したとの報告がある（ダクラタスビル、ベクラブビルがＯＡＴＰ１Ｂ１、１Ｂ３及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性があり、また、アスナプレビルがＯＡＴＰ１Ｂ１、１Ｂ３の機能を阻害する可能性がある）］。
７）．グラゾプレビル／エルバスビル［ロスバスタチンとグラゾプレビル＜承認用量外の用量＞及びエルバスビルを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約２．３倍・Ｃｍａｘが約５．５倍上昇したとの報告がある（併用薬剤がＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。
８）．ソホスブビル・ベルパタスビル［ロスバスタチンとベルパタスビルを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約２．７倍・Ｃｍａｘが約２．６倍上昇したとの報告がある（ベルパタスビルがＯＡＴＰ１Ｂ１、１Ｂ３及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。
９）．ダロルタミド［ロスバスタチンとダロルタミドを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが５．２倍・Ｃｍａｘが５．０倍上昇したとの報告がある（ダロルタミドがＯＡＴＰ１Ｂ１、１Ｂ３及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。
１０）．レゴラフェニブ［ロスバスタチンとレゴラフェニブを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが３．８倍・Ｃｍａｘが４．６倍上昇したとの報告がある（レゴラフェニブがＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。
１１）．カプマチニブ塩酸塩水和物［ロスバスタチンとカプマチニブ塩酸塩水和物を併用
したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約２．１倍・Ｃｍａｘが約３．０倍上昇したとの報告がある（カプマチニブ塩酸塩がＢＣＲＰの機能を阻害することにより、ロスバスタチンの血中濃度が増加する可能性がある）］。
１２）．バダデュスタット［ロスバスタチンとバダデュスタットを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約２．５倍・Ｃｍａｘが約２．７倍上昇したとの報告がある（バダデュスタットがＢＣＲＰの機能を阻害することにより、ロスバスタチンの血中濃度が増加する可能性がある）］。
１３）．フェブキソスタット［ロスバスタチンとフェブキソスタットを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約１．９倍・Ｃｍａｘが約２．１倍上昇したとの報告がある（フェブキソスタットがＢＣＲＰの機能を阻害することにより、ロスバスタチンの血中濃度が増加する可能性がある）］。
１４）．エルトロンボパグ［ロスバスタチンとエルトロンボパグを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約１．６倍上昇したとの報告がある（エルトロンボパグがＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。
１５）．ホスタマチニブナトリウム水和物［ロスバスタチンとホスタマチニブナトリウム水和物を併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが１．９６倍・Ｃｍａｘが１．８８倍上昇したとの報告がある（ホスタマチニブナトリウム水和物がＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。
１６）．ロキサデュスタット［ロスバスタチンとロキサデュスタットを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが２．９３倍・Ｃｍａｘが４．４７倍上昇したとの報告がある（ロキサデュスタットがＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。
１７）．タファミジス［ロスバスタチンとタファミジスを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが１．９７倍・Ｃｍａｘが１．８６倍上昇したとの報告がある（タファミジスがＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。

副作用

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

重大な副作用

１．重大な副作用（頻度不明）１）．横紋筋融解症：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇（ＣＰＫ上昇）、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症が現れ、急性腎障害等の重篤な腎障害が現れることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止する。
２）．ミオパシー：ミオパシーが現れることがあるので、広範な筋肉痛、高度脱力感や著明なＣＫ上昇（著明なＣＰＫ上昇）が現れた場合には投与を中止する。
３）．免疫介在性壊死性ミオパシー：免疫介在性壊死性ミオパシーが現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
４）．重症筋無力症：重症筋無力症（眼筋型重症筋無力症、全身型重症筋無力症）が発症又は重症筋無力症悪化（眼筋型重症筋無力症悪化、全身型重症筋無力症悪化）することがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
５）．肝炎、肝機能障害、黄疸：肝炎、ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあるので、定期的に肝機能検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
６）．血小板減少：血小板減少が現れることがあるので、血液検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
７）．過敏症状：血管浮腫を含む過敏症状が現れることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
８）．間質性肺炎：間質性肺炎が現れることがあるので、長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う。
９）．末梢神経障害：四肢感覚鈍麻、しびれ感等の感覚障害、疼痛、あるいは筋力低下等の末梢神経障害が現れることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
１０）．多形紅斑：多形紅斑が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。

２．その他の副作用（頻度不明）１）．皮膚：皮膚そう痒症、発疹、蕁麻疹、苔癬様皮疹［症状が認められた場合には投与を中止する］。
２）．消化器：腹痛、便秘、嘔気、下痢、膵炎、口内炎。
３）．筋・骨格系：ＣＫ上昇（ＣＰＫ上昇）、無力症、筋肉痛、関節痛、筋痙攣。
４）．精神神経系：頭痛、浮動性眩暈、健忘、睡眠障害（不眠、悪夢等）、抑うつ。
５）．内分泌：女性化乳房。
６）．代謝異常：ＨｂＡ１ｃ上昇、血糖値上昇。
７）．肝臓：肝機能異常（ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇））。
８）．腎臓：蛋白尿［通常一過性であるが、原因不明の蛋白尿が持続する場合には減量するなど適切な処置を行う］、腎機能異常（ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン上昇）。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、患者の状態を観察しながら投与する（また、横紋筋融解症が現れやすいとの報告がある）。
なお、他社が実施した臨床試験では高齢者と非高齢者においてロスバスタチンの血漿中濃度に明らかな差は認められていない。

妊婦・産婦・授乳婦等への投与

１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない［妊娠中の投与に関する安全性は確立していないが、ラットに他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎仔骨格奇形が報告されている。更にヒトでは、他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤で、妊娠３カ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形が現れたとの報告がある］。
２．授乳中の婦人には投与しない［ラットで乳汁中への移行が報告されている］。

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）。

取扱い上の注意

１．薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導する（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。
２．服用時：本剤は舌の上に乗せ、唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。
１．開封後は光、湿気を避けて保存する。
２．安定性試験：最終包装製品を用いた長期保存試験（２５℃、相対湿度６０％、２年）の結果、ロスバスタチンＯＤ錠２．５ｍｇ「ケミファ」及びロスバスタチンＯＤ錠５ｍｇ「ケミファ」は通常の市場流通下において２年間安定であることが確認された。

その他の注意

海外において、ロスバスタチンを含むＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤投与中の患者では、糖尿病発症のリスクが高かったとの報告がある。

生物学的同等性試験
（１）ロスバスタチンＯＤ錠２．５ｍｇ「ケミファ」
ロスバスタチンＯＤ錠２．５ｍｇ「ケミファ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、ロスバスタチンＯＤ錠５ｍｇ「ケミファ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。
（２）ロスバスタチンＯＤ錠５ｍｇ「ケミファ」
ロスバスタチンＯＤ錠５ｍｇ「ケミファ」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ロスバスタチンとして５ｍｇ）健康成人男子に、絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
１）水なしで服用
→図表を見る（PDF）


２）水で服用
→図表を見る（PDF）


血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

肝臓でのコレステロール生合成の律速酵素であるヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ‐ＣｏＡ）還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、コレステロール生合成を強力に抑制する。その結果、肝臓内のコレステロール含量が低下し、これを補うために低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体の発現が誘導される。そして、このＬＤＬ受容体を介して、コレステロール含有率の高いリポタンパクであるＬＤＬの肝臓への取り込みが増加し、血中コレステロールが低下する。

一包可：条件付可

分割：条件付可

粉砕：条件付可

粉砕後試験：光条件→類縁物質規格外増加

製造販売会社

日本ケミファ

販売会社