アクトヒブ

接種不適当者予防接種を受けることが適当でない者

被接種者が次のいずれかに該当すると認められる場合には、接種を行ってはならない。
２．１．　明らかな発熱を呈している者。
２．２．　重篤な急性疾患にかかっていることが明らかな者。
２．３．　本剤の成分又は破傷風トキソイドによってアナフィラキシーを呈したことがあることが明らかな者。
２．４．　前記に掲げる者のほか、予防接種を行うことが不適当な状態にある者。

効能・効果

インフルエンザ菌ｂ型による感染症の予防。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤では、ｂ型以外のインフルエンザ菌による感染症あるいは他の起炎菌による髄膜炎を予防することはできない。
５．２．　本剤に含まれる破傷風トキソイドを、予防接種法に基づく破傷風の予防接種に転用することはできない。
５．３．　本剤は、インフルエンザ菌ｂ型による感染症、特に侵襲性の感染症（髄膜炎、敗血症、蜂巣炎、関節炎、喉頭蓋炎、肺炎及び骨髄炎など）に対する予防効果が期待できる。

用法・用量

本剤を添付溶剤０．５ｍＬで溶解し、その全量を１回分とする。
初回免疫：通常、３回、いずれも４～８週間の間隔で皮下に注射する。ただし、医師が必要と認めた場合には３週間の間隔で接種することができる。
追加免疫：通常、初回免疫後おおむね１年の間隔をおいて、１回皮下に注射する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　接種対象者・接種時期
通常、本剤の接種は２ヵ月齢以上５歳未満の間にある者に行うが、標準として２ヵ月齢以上７ヵ月齢未満で接種を開始すること。
また、接種もれ者に対しては次記のように接種回数を減らすことができる。
・　接種開始齢が７ヵ月齢以上１２ヵ月齢未満の接種もれ者の場合：初回免疫；通常、２回、４～８週間の間隔で皮下に注射する（ただし、医師が必要と認めた場合には３週間の間隔で接種することができる）、追加免疫；通常、初回免疫後おおむね１年の間隔をおいて、１回皮下に注射する。
・　接種開始齢が１歳以上５歳未満の接種もれ者の場合：通常、１回皮下に注射する。
７．２．　同時接種
医師が必要と認めた場合には、他のワクチンと同時に接種することができる〔１４．２．１参照〕。

接種要注意者接種の判断を行うに際し、注意を要する者

８．１．　本剤は、「予防接種実施規則」及び「定期接種実施要領」に準拠して使用すること。
８．２．　被接種者について、接種前に必ず問診、検温及び診察（視診、聴診等）によって健康状態を調べること。
８．３．　被接種者又はその保護者に、接種当日は過激な運動は避け、接種部位を清潔に保ち、また、接種後の健康監視に留意し、局所の異常反応や体調の変化、さらに高熱、けいれん等の異常な症状を呈した場合には、速やかに医師の診察を受けるよう事前に知らせること。
８．４．　本剤は、マスターシードロット製造時にフランス産ウシの肝臓及び肺由来成分、米国産ウシの心臓及び骨格筋由来成分、ワーキングシードロット製造時に米国産ウシの心臓及び骨格筋由来成分を使用している。また、培養工程で米国産及びブラジル産ウシの心臓由来成分を使用している。理論的なリスク評価により、本剤は一定の安全性を確保する目安に達していることを確認している。諸外国において本剤の接種によりＴＳＥがヒトに伝播したとする報告はない。
以上のことから、本剤によるＴＳＥ伝播のリスクは極めて低いものと考えられるが、そのリスクに関して被接種者又はその保護者へ説明することを考慮すること。
８．５．　本剤と他のワクチンを同時に同一の被接種者に対して接種する場合は、それぞれ単独接種することができる旨の説明を行うこと。特に、本剤と他のワクチンを同時に同一の被接種者に対して接種する場合で被接種者が重篤な基礎疾患に罹患している場合は、単独接種も考慮しつつ、被接種者の状態を確認して慎重に接種すること（厚生労働省のホームページを参照）。
被接種者が次のいずれかに該当すると認められる場合は、健康状態及び体質を勘案し、診察及び接種適否の判断を慎重に行い、予防接種の必要性、副反応、有用性について十分な説明を行い、同意を確実に得た上で、注意して接種すること。
９．１．１．　心臓血管系疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、血液疾患、発育障害等の基礎疾患を有する者。
９．１．２．　予防接種で接種後２日以内に発熱のみられた者及び全身性発疹等のアレルギーを疑う症状を呈したことがある者。
９．１．３．　過去にけいれんの既往のある者。
９．１．４．　過去に免疫不全の診断がなされている者及び近親者に先天性免疫不全症の者がいる者。
９．１．５．　本剤の成分又は破傷風トキソイドに対して、アレルギーを呈するおそれのある者。
９．１．６．　免疫抑制療法中の者など、免疫能低下している者（本剤に対する免疫応答が低下している可能性があるので、他の医薬品の電子添文に基づき本剤の接種を検討すること）。

副作用

次の副反応があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副反応１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（０．１％未満＊）：蕁麻疹、呼吸困難、血管浮腫、顔面浮腫、喉頭浮腫等があらわれることがある。
１１．１．２．　けいれん（熱性けいれんを含む）（０．１％未満※）。
１１．１．３．　血小板減少性紫斑病（頻度不明）：通常、接種後数日から３週ごろに紫斑、鼻出血、口腔粘膜出血等があらわれる（本症が疑われる場合には、血液検査等の観察を十分に行い、適切な処置を行うこと）。

１１．２．　その他の副反応１）．　過敏症：（５％未満＊）蕁麻疹、発疹、※そう痒症、（頻度不明）過敏症反応、浮腫（顔面浮腫、喉頭浮腫等）。
２）．　局所症状（注射部位）：（５％以上＊）紅斑（発赤）、腫脹、硬結等、（５％未満＊）疼痛、（頻度不明）注射部位の炎症症状。
３）．　精神神経系：（５％以上＊）易刺激性（不機嫌）、不眠、（５％未満＊）傾眠、神経過敏、異常号泣。
４）．　消化器：（５％以上＊）食欲不振、下痢、（５％未満＊）嘔吐、※※口唇変色［※※：チアノーゼに起因する事象ではない］。
５）．　呼吸器：（５％未満＊）咳、鼻炎、鼻出血。
６）．　その他：（５％以上＊）発熱、（５％未満＊）血色不良、結膜炎、皮膚肥厚、（頻度不明）下肢浮腫。
＊）副反応発現頻度は、承認時までの国内臨床試験［延べ接種例数（回数）４８２例］及び製造販売後臨床試験［延べ接種例数（回数）７５６例］の結果を合算し、算出した。
※）特定使用成績調査［延べ接種例数（回数）３５０４例］の結果に基づく。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤の溶解は接種直前に行い、一度溶解したものは直ちに使用すること。
１４．１．２．　【アクトヒブの使用方法】に従い接種準備を行うこと。
１４．２．　薬剤接種時の注意１４．２．１．　接種時（１）．　接種用器具は、通常、添付のシリンジを用いる。また、添付のシリンジを再使用したり、他剤の投与に使用しないこと。
（２）．　本剤を他のワクチンと混合して接種しないこと〔７．２参照〕。
（３）．　針なしシリンジの場合、接種に使用する注射針を用意する。注射針はガンマ線等により滅菌されたディスポーザブル品を用い、接種用器具は被接種者ごとに取り換えること。
（４）．　注射針の先端が血管内に入っていないことを確かめること。
１４．２．２．　接種部位：接種部位は、通常、上腕伸側とし、アルコールで消毒する。
なお、同一接種部位に反復して接種することは避けること。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第３相臨床試験
２～６ヵ月齢の健康乳児１２２例を対象に本剤を単独で接種して実施された非盲検非対照による臨床試験で、本剤を初回免疫として４週間隔で３回、初回免疫終了１年後の追加免疫として１回、合計４回の皮下接種の免疫原性が１１９例で評価された。血清の抗ＰＲＰ抗体価を測定した結果、０．１５μｇ／ｍＬ（感染予防レベル）以上の抗体保有率、１μｇ／ｍＬ（長期感染予防レベル）以上の抗体保有率及びＧＭＴ（抗ＰＲＰ抗体価の幾何平均）は次記のとおりであった。
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延べ接種例数（回数）４８２例中２９４例（６１．０％）に副反応が認められた。本剤接種７日後までに、局所（注射部位）の副反応は、２４０例（４９．８％）に認められた。その内訳は、注射部位発赤２１３例（４４．２％）、注射部位腫脹９０例（１８．７％）、注射部位硬結８６例（１７．８％）、注射部位疼痛２７例（５．６％）であった。また、全身性の副反応は１３６例（２８．２％）に認められた。主なものは、発熱（３７．５℃以上）１２例（２．５％）、不機嫌７１例（１４．７％）、異常号泣４例（０．８％）、食欲不振４２例（８．７％）、嘔吐２７例（５．６％）、下痢３８例（７．９％）、不眠４７例（９．８％）、傾眠２０例（４．１％）であった。
１７．１．２　海外臨床試験
（１）フィンランド感染予防大規模介入研究
フィンランド感染予防大規模介入研究では、国家主導による全国的予防接種プログラムとして非盲検非対照により本剤が接種され、接種率は９７％であった。接種スケジュールは、初回免疫として４及び６ヵ月齢に２回、追加免疫として１４又は１８ヵ月齢に１回であった。試験開始後の２０ヵ月間に発現したインフルエンザ菌ｂ型（Ｈｉｂ）全身感染症は約１０７，０００例中２例であり、いずれも本剤が１回目のみ接種された初回免疫途中の乳児であった。過去にフィンランドで行われた疫学調査データから推定したＨｉｂワクチン未接種児におけるＨｉｂ全身感染症の予測発現例数は、初回免疫途中に相当する月齢層の乳児で１４例、初回免疫完了に相当する月齢層の乳幼児で２６例、追加免疫完了に相当する月齢層の幼児で２例（計４２例）であったが、本試験で初回免疫（２回接種）を完了した約９７，０００例では発現例はなかった。
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合計２５１，０００回の接種に対して４３回（１０万回あたり１７．１回）に予測されなかった又は重篤である可能性のある副反応が報告された。副反応の内容は発熱（直腸温≧３８℃）２０件、刺激性及び／又は異常号泣１７件、発疹１４件、局所反応１５件、低緊張‐低反応状態２件であった。これらの副反応はすべて数日中に軽快した。死亡もしくは永続的障害の発生は報告されなかった。
（２）フランス大規模安全性試験
初回免疫群２，１９５例及び追加免疫群１，１４４例に非盲検非対照により本剤を接種し、安全性を評価した。接種スケジュールは、初回免疫群では２、３、４ヵ月齢に３回、追加免疫群では１６～２４ヵ月齢に１回であり、いずれの接種においても、ジフテリア・破傷風・無菌体百日せき・不活化ポリオ４種混合ワクチンと同時又は混合接種した。接種完了後４週間までに認められた重篤な副反応は、初回免疫群では７件であり、その内訳は肺炎（４件）、呼吸不全、中耳炎及び胃腸炎（各１件）であった。また、追加免疫群では血小板減少性紫斑病が１件認められた。
１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　製造販売後臨床試験
生後３ヵ月齢以上７ヵ月齢未満の健康乳児１９２例を対象に実施された非盲検非対照による製造販売後臨床試験で、ＤＰＴとの同時接種での免疫原性が評価された。血清の抗ＰＲＰ抗体価を測定した結果は次記のとおりであった。
なお、同時接種とは別に実施されたＤＰＴ単独接種の試験成績との比較で、本剤とＤＰＴとの同時接種によるＤＰＴの免疫原性への影響は認められなかった。
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延べ接種例数（回数）７５６例中４５５例（６０．２％）に副反応が認められた。本剤接種７日後までに、局所（アクトヒブ注射部位）の副反応は、３１６例（４１．８％）に認められた。主なものは、注射部位発赤２９４例（３８．９％）、注射部位腫脹１２４例（１６．４％）、注射部位硬結１０２例（１３．５％）、注射部位疼痛１２例（１．６％）であった。また、全身性の副反応は、２６０例（３４．４％）に認められた。主なものは、発熱（３７．５℃以上）１１２例（１４．８％）、不機嫌９３例（１２．３％）、異常号泣１例（０．１％）、食欲不振３６例（４．８％）、嘔吐３０例（４．０％）、下痢５６例（７．４％）、不眠３７例（４．９％）、傾眠１６例（２．１％）であった。
１７．２．２　特定使用成績調査
収集された１，１０３例から計１０例（登録期間外の登録９例、有害事象の有無が不明１例）を除外した１，０９３例が安全性解析対象とされた。延べ接種例数（回数）３，５０４例中９９３例（２８．３％）に副反応が認められた。主なものは、注射部位発赤７２６例（２０．７％）、注射部位腫脹２４０例（６．８％）、注射部位硬結２０４例（５．８％）、注射部位疼痛１７例（０．５％）、発熱１３９例（４．０％）、不機嫌９５例（２．７％）、食欲不振６４例（１．８％）、嘔吐１９例（０．５％）、下痢３９例（１．１％）、不眠４１例（１．２％）、傾眠２７例（０．８％）であった。

１８．１　作用機序
Ｈｉｂの感染防御抗原は、その莢膜多糖体のＰＲＰである。ＰＲＰはマウスに反復接種しても抗ＰＲＰ抗体産生を誘導しなかったが、ＰＲＰに破傷風トキソイドを結合した本剤はマウスに対して抗ＰＲＰ抗体産生を誘導し、その効果は反復接種によって増強された。
１８．２　薬理作用
乳幼児において本剤によって誘導される抗ＰＲＰ抗体はＩｇＧ（主にＩｇＧ１）が主体であった。また、本剤接種後の血清には殺菌活性及びオプソニン活性が抗ＰＲＰ抗体価に相関して認められた。なお、外国で行われたＨｉｂ全身感染症の疫学研究等により、Ｈｉｂの感染予防に必要な抗ＰＲＰ抗体価（感染予防レベル）は０．１５μｇ／ｍＬ、長期の感染予防に必要な抗ＰＲＰ抗体価（長期感染予防レベル）は１μｇ／ｍＬであることが明らかにされた。

製造販売会社

サノフィ

販売会社