トアラセット配合錠「ＴＣ」

警告

１．１．　本剤により重篤な肝障害が発現するおそれがあることに注意し、アセトアミノフェンの１日総量が１５００ｍｇ（本剤４錠）を超す高用量で長期投与する場合には、定期的に肝機能等を確認するなど、慎重に投与すること〔８．６参照〕。
１．２．　本剤とトラマドールを含む他の薬剤＜一般用医薬品を含む＞又はアセトアミノフェンを含む他の薬剤＜一般用医薬品を含む＞との併用により、過量投与に至るおそれがあることから、これらの薬剤との併用を避けること〔１３．１、１３．２参照〕。

禁忌

２．１．　〈効能共通〉１２歳未満の小児〔９．７．１参照〕。
２．２．　〈効能共通〉アルコールによる急性中毒、睡眠剤による急性中毒、鎮痛剤による急性中毒、オピオイド鎮痛剤による急性中毒又は向精神薬による急性中毒患者［中枢神経抑制及び呼吸抑制を悪化させるおそれがある］。
２．３．　〈効能共通〉モノアミン酸化酵素＜ＭＡＯ＞阻害剤投与中又は投与中止後１４日以内（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）の患者〔１０．１参照〕。
２．４．　〈効能共通〉ナルメフェン塩酸塩投与中の患者又はナルメフェン塩酸塩投与中止後１週間以内の患者〔１０．１参照〕。
２．５．　〈効能共通〉治療により十分な管理がされていないてんかん患者［症状が悪化するおそれがある］〔９．１．１参照〕。
２．６．　〈効能共通〉重篤な肝障害のある患者［重篤な転帰をとるおそれがある］〔９．３．１参照〕。
２．７．　〈効能共通〉本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者〔９．１．５参照〕。
２．８．　〈抜歯後の疼痛〉抜歯後の疼痛でアスピリン喘息（抜歯後の疼痛で非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の誘発）又はその既往歴のある患者［アスピリン喘息の発症にプロスタグランジン合成阻害作用が関与していると考えられる］〔９．１．１１参照〕。

効能・効果

非オピオイド鎮痛剤で治療困難な次記疾患における鎮痛：１）非がん性慢性疼痛、２）抜歯後の疼痛。
（効能又は効果に関連する注意）
〈非がん性慢性疼痛〉原因となる器質的病変、心理的・社会的要因、依存リスクを含めた包括的な診断を行い、本剤の投与の適否を慎重に判断すること。

用法・用量

〈非がん性慢性疼痛〉
通常、成人には、１回１錠、１日４回経口投与する。投与間隔は４時間以上空けること。
なお、症状に応じて適宜増減するが、１回２錠、１日８錠を超えて投与しないこと。また、空腹時の投与は避けることが望ましい。
〈抜歯後の疼痛〉
通常、成人には、１回２錠を経口投与する。
なお、追加投与する場合には、投与間隔を４時間以上空け、１回２錠、１日８錠を超えて投与しないこと。また、空腹時の投与は避けることが望ましい。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈非がん性慢性疼痛〉投与の継続：本剤投与開始後４週間を経過してもなお期待する効果が得られない場合は、他の適切な治療への変更を検討すること（また、定期的に症状及び効果を確認し、投与の継続の必要性について検討すること）。
７．２．　〈非がん性慢性疼痛〉投与の中止：本剤の投与を必要としなくなった場合は、退薬症候の発現を防ぐために徐々に減量すること。
７．３．　〈非がん性慢性疼痛〉非がん性慢性疼痛でアスピリン喘息又はその既往歴のある患者に対して本剤を投与する場合は、１回１錠とすること〔９．１．１５参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤は、１錠中にトラマドール塩酸塩（３７．５ｍｇ）及びアセトアミノフェン（３２５ｍｇ）を含む配合剤であり、トラマドールとアセトアミノフェン双方の副作用
が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること。
８．２．　連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること〔１１．１．４参照〕。
８．３．　悪心、嘔吐、便秘等の症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、悪心・嘔吐に対する対策として制吐剤の併用を、便秘に対する対策として緩下剤の併用を考慮するなど、適切な処置を行うこと。
８．４．　眠気、めまい、意識消失が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意し、なお、意識消失により自動車事故に至った例も報告されている。
８．５．　感染症を不顕性化するおそれがあるので、観察を十分に行うこと。
８．６．　重篤な肝障害が発現するおそれがあるので注意すること（アセトアミノフェンの１日総量が１５００ｍｇ（本剤４錠）を超す高用量で長期投与する場合には定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察し、高用量でなくとも長期投与する場合にあっては定期的に肝機能検査を行うことが望ましく、また、高用量で投与する場合などは特に患者の状態を十分に観察すること）〔１．１、１１．１．９参照〕。
８．７．　鎮痛剤による治療は原因療法ではなく、対症療法であることに留意すること。
９．１．１．　〈効能共通〉てんかん＜治療により十分な管理がされていないてんかんを除く＞等の痙攣性疾患＜治療により十分な管理がされていないてんかんを除く＞又はこれらの既往歴のある患者、あるいは痙攣発作の危険因子を有する患者（頭部外傷、代謝異常、アルコール離脱症状又は薬物離脱症状、中枢性感染症等）：本剤投与中は観察を十分に行うこと（痙攣発作を誘発することがある）〔２．５参照〕。
９．１．２．　〈効能共通〉呼吸抑制状態にある患者：呼吸抑制を増強するおそれがある。
９．１．３．　〈効能共通〉脳器質的障害のある患者：呼吸抑制や頭蓋内圧上昇を来すおそれがある。
９．１．４．　〈効能共通〉薬物乱用又は薬物依存傾向のある患者：厳重な医師の管理下に、短期間に限って投与すること（依存性を生じやすい）。
９．１．５．　〈効能共通〉オピオイド鎮痛剤に対し過敏症の既往歴のある患者（本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者を除く）〔２．７参照〕。
９．１．６．　〈効能共通〉ショック状態にある患者：循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。
９．１．７．　〈効能共通〉消化性潰瘍又はその既往歴のある患者：症状が悪化又は再発を促すおそれがある。
９．１．８．　〈効能共通〉血液異常又はその既往歴のある患者：症状が悪化又は再発を促すおそれがある。
９．１．９．　〈効能共通〉出血傾向のある患者：血小板機能異常が起こることがある。
９．１．１０．　〈効能共通〉心機能異常のある患者：症状が悪化又は心不全が増悪するおそれがある。
９．１．１１．　〈効能共通〉気管支喘息のある患者：症状が悪化するおそれがある〔２．８参照〕。
９．１．１２．　〈効能共通〉アルコール多量常飲者：肝障害があらわれやすくなる〔１０．２参照〕。
９．１．１３．　〈効能共通〉絶食・低栄養状態・摂食障害等によるグルタチオン欠乏、脱水症状のある患者：肝障害があらわれやすくなる。
９．１．１４．　〈効能共通〉１８歳未満の肥満、１８歳未満の閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は１８歳未満の重篤な肺疾患を有する患者：投与しないこと（重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある）。
９．１．１５．　〈非がん性慢性疼痛〉非がん性慢性疼痛でアスピリン喘息（非がん性慢性疼痛で非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の誘発）又はその既往歴のある患者：本剤を用いず、個別のアセトアミノフェン製剤を用いた用量調節を考慮すること（アスピリン喘息又はその既往歴のある患者では、アセトアミノフェンの１回あたりの最大用量は３００ｍｇ以下とすることとされているが、本剤は１錠中にアセトアミノフェンを３２５ｍｇ含有しており、アスピリン喘息の発症にプロスタグランジン合成阻害作用が関与していると考えられ、症状が悪化又は再発を促すおそれがある）〔７．３参照〕。
９．２．１．　腎障害のある患者あるいはその既往歴のある患者：投与量の減量、投与間隔の延長を考慮すること（症状が悪化又は再発を促すおそれがあり、また、高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある）〔１６．６．２参照〕。
９．３．１．　重篤な肝障害のある患者：投与しないこと（重篤な転帰をとるおそれがある）〔２．６参照〕。
９．３．２．　肝障害＜重篤な肝障害を除く＞のある患者あるいはその既往歴のある患者：肝機能が悪化するおそれがあり、また、高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある〔１６．６．１参照〕。

相互作用

トラマドールは、主にＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４によって代謝される。
１０．１．　併用禁忌：１）．　ＭＡＯ阻害剤＜リネゾリド・イソニアジド以外＞（セレギリン塩酸塩＜エフピー＞、ラサギリンメシル酸塩＜アジレクト＞、サフィナミドメシル酸塩＜エクフィナ＞）〔２．３参照〕［外国において、セロトニン症候群（錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等）を含む中枢神経系の重篤な副作用＜攻撃的行動・固縮・痙攣・昏睡・頭痛＞、呼吸器系の重篤な副作用＜呼吸抑制＞及び心血管系の重篤な副作用＜低血圧・高血圧＞が報告されているので、ＭＡＯ阻害剤を投与中又は投与中止後１４日以内の患者には投与しないこと（また、本剤投与中止後にＭＡＯ阻害剤の投与を開始する場合には、２～３日間の間隔を空けることが望ましい）（相加的に作用が増強され、また、中枢神経のセロトニンが蓄積すると考えられる）］。
２）．　ナルメフェン塩酸塩＜セリンクロ＞〔２．４参照〕［離脱症状を起こすおそれがあり、また、鎮痛作用が減弱するおそれがあるので、ナルメフェン塩酸塩を投与中又は投与中止後１週間以内の患者には投与しないこと（μオピオイド受容体への競合的阻害による）］。
１０．２．　併用注意：１）．　オピオイド鎮痛剤、中枢神経抑制剤（フェノチアジン系薬剤、催眠鎮静剤等）［痙攣閾値の低下や呼吸抑制の増強を来すおそれがある（中枢神経抑制作用が相加的に増強されると考えられる）］。
２）．　三環系抗うつ剤、セロトニン作用薬（選択的セロトニン再取り込み阻害剤＜ＳＳＲＩ＞等）［セロトニン症候群（錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等）があらわれるおそれがあり、また、痙攣発作の危険性を増大させるおそれがある（相加的に作用が増強され、また、中枢神経のセロトニンが蓄積すると考えられる）］。
３）．　リネゾリド［セロトニン症候群（錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等）があらわれるおそれがあり、また、痙攣発作の危険性を増大させるおそれがある（リネゾリドの非選択的、可逆的ＭＡＯ阻害作用により、相加的に作用が増強され、また、中枢神経のセロトニンが蓄積すると考えられる）］。
４）．　カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファンピシン、イソニアジド：①．　カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファンピシン、イソニアジド［トラマドールの血中濃度が低下し作用が減弱する可能性がある（これらの薬剤の肝代謝酵素誘導作用により、トラマドールの代謝が促進される）］。
②．　カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファンピシン、イソニアジド［これらの薬剤の長期連用者では肝代謝酵素が誘導され、アセトアミノフェン代謝物による肝障害を生じやすくなるとの報告がある（アセトアミノフェンから肝毒性を持つＮ－アセチル－ｐ－ベンゾキノンイミンへの代謝が促進される）］。
５）．　アルコール（飲酒）：①．　アルコール（飲酒）〔９．１．１２参照〕［呼吸抑制が生じるおそれがある（相加的に作用が増強されると考えられる）］。
②．　アルコール（飲酒）〔９．１．１２参照〕［アルコール多量常飲者がアセトアミノフェンを服用したところ肝不全を起こしたとの報告がある（アルコール常飲によるＣＹＰ２Ｅ１の誘導により、アセトアミノフェンから肝毒性を持つＮ－アセチル－ｐ－ベンゾキノンイミンへの代謝が促進される）］。
６）．　キニジン［相互に作用が増強するおそれがある（機序不明）］。
７）．　クマリン系抗凝血剤（ワルファリン）［出血を伴うプロトロンビン時間の延長等のクマリン系抗凝血剤の作用を増強することがある（機序不明）］。
８）．　ジゴキシン［ジゴキシン中毒が発現したとの報告がある（機序不明）］。
９）．　オンダンセトロン塩酸塩水和物［本剤の鎮痛作用を減弱させるおそれがある（本剤の中枢におけるセロトニン作用が抑制されると考えられる）］。
１０）．　ブプレノルフィン、ペンタゾシン等［本剤の鎮痛作用を減弱させるおそれがあり、また、退薬症候を起こすおそれがある（本剤が作用するμ－オピオイド受容体の部分アゴニストであるため）］。
１１）．　エチニルエストラジオール含有製剤：①．　エチニルエストラジオール含有製剤［アセトアミノフェンの血中濃度が低下するおそれがある（エチニルエストラジオールは肝におけるアセトアミノフェンのグルクロン酸抱合を促進すると考えられる）］。
②．　エチニルエストラジオール含有製剤［エチニルエストラジオールの血中濃度が上昇するおそれがある（アセトアミノフェンはエチニルエストラジオールの硫酸抱合を阻害すると考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：呼吸困難、喘鳴、血管浮腫、蕁麻疹等があらわれることがある。
１１．１．２．　痙攣（０．２％）。
１１．１．３．　意識消失（０．２％）。
１１．１．４．　依存性（頻度不明）：長期使用時に、耐性、精神的依存及び身体的依存が生じることがある。本剤の中止又は減量時において、激越、不安、神経過敏、不眠症、運動過多、振戦、胃腸症状、パニック発作、幻覚、錯感覚、耳鳴等の退薬症候が生じることがある〔８．２参照〕。
１１．１．５．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）。
１１．１．６．　間質性肺炎（頻度不明）：咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。
１１．１．７．　間質性腎炎、急性腎障害（頻度不明）。
１１．１．８．　喘息発作の誘発（頻度不明）。
１１．１．９．　劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（頻度不明）：劇症肝炎、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．６参照〕。
１１．１．１０．　顆粒球減少症（頻度不明）。
１１．１．１１．　呼吸抑制（頻度不明）。
１１．１．１２．　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症及び寄生虫症：（１％未満）腎盂腎炎。
２）．　血液及びリンパ系障害：（１％以上５％未満）貧血。
３）．　代謝及び栄養障害：（１％以上５％未満）食欲不振、（１％未満）高脂血症、低血糖症。
４）．　精神障害：（１％以上５％未満）不眠症、（１％未満）不安、幻覚、（頻度不明）錯乱、多幸症、神経過敏、健忘、離人症、うつ病、薬物乱用、インポテンス、悪夢、異常思考、せん妄。
５）．　神経系障害：（５％以上）傾眠（２５．９％）、浮動性めまい（１８．９％）、頭痛、（１％以上５％未満）味覚異常、（１％未満）筋緊張亢進、感覚鈍麻、錯感覚、注意力障害、振戦、筋不随意運動、第４脳神経麻痺、片頭痛、（頻度不明）運動失調、昏迷、会話障害、運動障害。
６）．　眼障害：（１％未満）視覚異常、（頻度不明）縮瞳、散瞳。
７）．　耳及び迷路障害：（１％未満）耳不快感、耳鳴、回転性めまい。
８）．　心臓障害：（１％未満）動悸、（頻度不明）不整脈、頻脈。
９）．　血管障害：（１％以上５％未満）高血圧、ほてり、（頻度不明）低血圧、起立性低血圧。
１０）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１％未満）呼吸困難、嗄声。
１１）．　胃腸障害：（５％以上）悪心（４１．４％）、嘔吐（２６．２％）、便秘（２１．２％）、胃不快感、（１％以上５％未満）腹痛、下痢、口内炎、口内乾燥、消化不良、胃炎、（１％未満）逆流性食道炎、口唇炎、胃腸障害、腹部膨満、胃潰瘍、鼓腸、メレナ、上部消化管出血、（頻度不明）嚥下障害、舌浮腫。
１２）．　肝胆道系障害：（５％以上）肝機能検査異常。
１３）．　皮膚及び皮下組織障害：（５％以上）皮膚そう痒症、（１％以上５％未満）発疹、多汗症、冷汗。
１４）．　腎及び尿路障害：（１％以上５％未満）排尿困難、（１％未満）アルブミン尿、尿閉、（頻度不明）乏尿。
１５）．　全身障害及び投与局所様態：（５％以上）異常感、（１％以上５％未満）口渇、倦怠感、発熱、浮腫、（１％未満）胸部不快感、無力症、悪寒、（頻度不明）疲労、胸痛、失神、離脱症候群。
１６）．　臨床検査：（１％以上５％未満）体重減少、血中ＣＰＫ増加、血中尿素増加、血中トリグリセリド増加、血中ビリルビン増加、尿中血陽性、尿中ブドウ糖陽性、（１％未満）好酸球数増加、白血球数増加、ヘモグロビン減少、尿中蛋白陽性、血中クレアチニン増加、血中ブドウ糖増加、血小板数増加、血中クレアチニン減少、血中尿酸増加、好中球百分率増加。
１７）．　傷害、中毒及び処置合併症：（１％未満）転倒・転落。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（生理機能が低下していることが多く、代謝・排泄が遅延し副作用があらわれやすい）。

授乳婦

９．５．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（トラマドールは胎盤関門を通過し、新生児に痙攣発作、身体的依存及び退薬症候、並びに胎児死亡及び死産が報告されており、また、動物実験で、トラマドールは器官形成に影響、骨化に影響及び出生仔生存に影響を及ぼすことが報告されている）。
９．５．２．　妊娠後期の女性へのアセトアミノフェンの投与により胎児動脈管収縮を起こすことがある。
９．５．３．　アセトアミノフェンは妊娠後期のラットで軽度の胎仔動脈管収縮を起こすことが報告されている。
授乳を避けさせること（トラマドールは、乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

９．７．１．　１２歳未満の小児：投与しないこと（海外において、１２歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある）〔２．１参照〕。
９．７．２．　１２歳以上の小児：１２歳以上の小児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
９．７．３．　肥満を有する小児、閉塞性睡眠時無呼吸症候群を有する小児又は重篤な肺疾患を有する小児：投与しないこと（重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある）。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　小児の手の届かない所に保管するよう指導すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　アセトアミノフェンの類似化合物（フェナセチン）の長期投与により、血色素異常を起こすことがある。
１５．１．２．　腎盂腫瘍及び膀胱腫瘍の患者を調査したところ、類似化合物（フェナセチン）製剤を長期・大量に使用（例：総服用量１．５～２７ｋｇ、服用期間４～３０年）していた人が多いとの報告がある。
１５．１．３．　非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期投与されている女性において、一時的不妊が認められたとの報告がある。
１５．１．４．　遺伝的にＣＹＰ２Ｄ６の活性が過剰であることが判明している患者（Ｕｌｔｒａ－ｒａｐｉｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）では、トラマドールの活性代謝物の血中濃度が上昇し、呼吸抑制等の副作用が発現しやすくなるおそれがある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　類似化合物（フェナセチン）の長期・大量投与した動物実験で、腫瘍発生が認められたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性にトラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠１～３錠注）（トラマドール塩酸塩として３７．５、７５及び１１２．５ｍｇ、アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）として３２５、６５０及び９７５ｍｇ）を単回経口投与したとき、投与量にかかわらず、トラマドール［（±）‐ＴＲＡＭ］及びＡＰＡＰは速やかに吸収され、（±）‐ＴＲＡＭ及びＡＰＡＰの血漿中濃度はそれぞれ投与後約１～２時間及び約１時間にＣｍａｘに達した後、それぞれ約５～５．５時間及び約３時間のｔ１／２で低下した。両薬物の薬物動態は用量比例性を示した。また、（±）‐ＴＲＡＭは速やかに活性代謝物Ｏ‐脱メチルトラマドール［（±）‐Ｍ１］に代謝され、（±）‐Ｍ１の血漿中濃度は投与後約２時間にＣｍａｘに達した後、約６．５時間のｔ１／２で低下した。血漿中（±）‐ＴＲＡＭ及び（±）‐Ｍ１の各鏡像異性体［（＋）‐体及び（－）‐体］の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは類似していた。
注）本剤の承認された１回最高用量は２錠である。
トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠１～３錠注）を単回経口投与したときの血漿中（±）‐ＴＲＡＭ、（±）‐Ｍ１及びＡＰＡＰの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
健康成人男性にトラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠１回１又は２錠（トラマドール塩酸塩として３７．５又は７５ｍｇ、ＡＰＡＰとして３２５又は６５０ｍｇ）を１日４回（６時間ごと）反復経口投与（トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠１錠：５日間、トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠２錠：３日間）したとき、血漿中（±）‐ＴＲＡＭ及び（±）‐Ｍ１濃度は反復経口投与開始後４８時間までに、また血漿中ＡＰＡＰ濃度は反復経口投与開始後２４時間までに定常状態に達しており、蓄積性は認められなかった。
トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠１回１又は２錠を１日４回（６時間ごと）反復経口投与（トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠１錠：５日間、トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠２錠：３日間）したときの最終投与後の血漿中（±）‐ＴＲＡＭ、（±）‐Ｍ１及びＡＰＡＰの薬物動態パラメータ
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１６．１．３　配合による影響
健康成人男性にトラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠２錠（トラマドール塩酸塩として７５ｍｇ、ＡＰＡＰとして６５０ｍｇ）、トラマドール塩酸塩２カプセル（７５ｍｇ）又はＡＰＡＰ２カプセル（６５０ｍｇ）をそれぞれ単回経口投与したとき、トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠を投与したときの（±）‐ＴＲＡＭ、（±）‐Ｍ１及びＡＰＡＰの薬物動態パラメータは、トラマドール塩酸塩及びＡＰＡＰをそれぞれ単独で投与したときと同様の値を示し、（±）‐ＴＲＡＭ、（±）‐Ｍ１及びＡＰＡＰの薬物動態にトラマドール塩酸塩及びＡＰＡＰの配合による影響は認められなかった。
１６．１．４　生物学的同等性試験
トアラセット配合錠「ＴＣ」とトラムセット配合錠を、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（トラマドール塩酸塩として３７．５ｍｇ及びアセトアミノフェンとして３２５ｍｇ）を健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
（１）血漿中（±）‐トラマドール濃度
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
（２）血漿中アセトアミノフェン濃度
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事による影響
健康成人にトラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠３錠注）（トラマドール塩酸塩として１１２．５ｍｇ、ＡＰＡＰとして９７５ｍｇ）を高脂肪食後及び空腹時にそれぞれ単回経口投与したとき、（±）‐ＴＲＡＭ、（±）‐Ｍ１及びＡＰＡＰの薬物動態に食事による顕著な影響は認められなかった（外国人データ）。
１６．３　分布
ヒト血漿蛋白結合率：（±）‐ＴＲＡＭ（０．２～１０μｇ／ｍＬ）及びＡＰＡＰ（２８０μｇ／ｍＬ）約２０％（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
１６．４　代謝
（±）‐ＴＲＡＭは主に肝臓でＣＹＰ２Ｄ６により活性代謝物（±）‐Ｍ１に代謝される。また、その他の主な代謝経路は、肝臓でのＣＹＰ３Ａ４によるＮ‐脱メチル化、グルクロン酸抱合及び硫酸抱合である。ＡＰＡＰの主な代謝経路は、肝臓でのグルクロン酸抱合、硫酸抱合並びにＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｅ１及びＣＹＰ３Ａ４によるＮ‐アセチル‐ｐ‐ベンゾキノンイミンへの酸化及びそのグルタチオン抱合である。
１６．５　排泄
健康成人男性にトラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠１～３錠注）を単回経口投与及びトラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠１回１又は２錠を１日４回（６時間ごと）反復経口投与したとき、（±）‐ＴＲＡＭ、（±）‐Ｍ１及びＡＰＡＰの累積尿中排泄率（単回：投与後４８時間、反復：最終投与後４８時間）は、それぞれ投与量の１８．２～２０．３％、９．４～１４．８％及び２．５～３．３％であり、投与量及び反復投与による影響は認められなかった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害
（１）トラマドール
肝硬変患者にトラマドール塩酸塩カプセル５０ｍｇを経口投与したとき、健康成人と比較して血清中トラマドールのＡＵＣ∞は顕著に増加し、ｔ１／２は約２．６倍に延長した（外国人データ）。［９．３．２参照］
（２）アセトアミノフェン
肝機能障害患者（軽度～中等度：９例、高度：５例）にアセトアミノフェン１０００ｍｇを経口投与したとき、健康成人と比較して血漿中アセトアミノフェンのＡＵＣ６ｈは約１．７倍増加し、ｔ１／２は約２時間延長した（外国人データ）。［９．３．２参照］
１６．６．２　腎機能障害
（１）トラマドール
腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：８０ｍＬ／ｍｉｎ以下）２１例にトラマドール塩酸塩１００ｍｇを静脈内投与したとき、血清中トラマドールのｔ１／２及びＡＵＣ∞は健康成人のそれぞれ最大で１．５倍及び２倍であった（外国人データ）。［９．２．１参照］
（２）アセトアミノフェン
腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：３０ｍＬ／ｍｉｎ以下）１３例にアセトアミノフェン１０００ｍｇを経口投与したとき、投与８～２４時間後の血漿中アセトアミノフェンのｔ１／２は健康成人（４．９時間）と比較して１１．７時間に延長し、ＡＵＣ８－２４ｈも約１．９倍増加した（外国人データ）。［９．２．１参照］
注）本剤の承認された１回最高用量は２錠である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈非がん性慢性疼痛〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
腰痛症又は変形性関節症と診断され、非ステロイド性消炎鎮痛剤の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者１８７例（トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠群９４例、プラセボ群９３例）を対象に、非盲検下でトラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠１回１～２錠を１日４回２週間投与した後、二重盲検期への移行規準を満たした患者に、トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠又はプラセボをランダムに割り付けて４週間投与したとき、二重盲検下での鎮痛効果不十分をイベントとしたイベント発生までの期間はプラセボ群と比較しトラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠群で有意に長かった（ログランク検定、ｐ＝０．０００１）。
１７．１．２　国内長期投与試験
各種疾患（腰痛症、変形性関節症、関節リウマチ、頸肩腕症候群、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害性疼痛など）に伴う慢性疼痛を有し、非ステロイド性消炎鎮痛剤の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない患者１９０例を対象に、トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠１回１～２錠を１日４回、適宜増減して非盲検下で最長５２週間投与したときのＶＡＳ値の平均値は、前観察期の６５．８０ｍｍに対して、治療期２８週には２９．９３ｍｍに低下し、その後、治療期５２週までほぼ一定の値で推移した。
副作用発現率は、９６．３％（１８３／１９０例）であった。主な副作用は、悪心１０２例（５３．７％）、便秘７４例（３８．９％）、嘔吐７１例（３７．４％）、浮動性めまい５１例（２６．８％）、傾眠３８例（２０．０％）であった。
〈抜歯後の疼痛〉
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験
骨削除及び歯冠分割を必要とする下顎埋伏智歯抜歯術を施行し、抜歯後疼痛を認めた患者３２８例（トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠群１３２例、トラマドール塩酸塩群６６例、アセトアミノフェン群１３０例）を対象に、二重盲検下でトラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠２錠、トラマドール塩酸塩７５ｍｇ又はアセトアミノフェン６５０ｍｇを単回投与したとき、投与後８時間までの痛みの改善度の総和（投与後の痛みの改善度を「改善なし」～「完全改善」の５段階で、０．５～８時間まで経時的に評価したときの累積値）の平均値は、トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠群１７．７、トラマドール塩酸塩群１２．４、アセトアミノフェン群１３．３であり、トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠群と各単剤群の間に有意差が認められた（ＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ法、いずれもｐ＜０．０００１）。また、トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠投与後に奏効するまでの時間（痛みの程度が「なし」又は「軽度」に改善するまでの時間）の中央値は約３０分であり、その後に疼痛が再発した患者における効果持続時間（奏効後に痛みの程度が「中等度」又は「高度」に悪化するまでの時間）の中央値は約２７０分であった。
副作用発現率は、５７．６％（７６／１３２例）であった。主な副作用は、傾眠３９例（２９．５％）、悪心１８例（１３．６％）、浮動性めまい１２例（９．１％）、嘔吐９例（６．８％）であった。
抜歯後の疼痛における鎮痛効果
→図表を見る（PDF）

１８．１　作用機序
１８．１．１　トラマドール
ラット脳を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果から、トラマドールは中枢神経系で作用し、トラマドール及び活性代謝物Ｍ１のμ‐オピオイド受容体への結合、並びにトラマドールによるノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み阻害作用が、鎮痛作用に関与すると考えられる。
１８．１．２　アセトアミノフェン
ラットを用いたｉｎ　ｖｉｖｏ試験の結果から、アセトアミノフェンは主に中枢神経系で作用し、Ｎ‐メチル‐Ｄ‐アスパラギン酸受容体及びサブスタンスＰ受容体を介した一酸化窒素経路の阻害作用、脊髄のセロトニン受容体を介した間接的な作用などが、鎮痛作用に関与すると考えられる。
１８．２　鎮痛作用
１８．２．１　マウスのアセチルコリン誘発ライジングにおいて、トラマドール塩酸塩とアセトアミノフェンの併用経口投与は、アイソボログラムによる解析の結果、相乗的にライジング反応を抑制することが示唆された。ただし、ヒトにおいては本剤の相乗的な鎮痛作用は確認されていない。
１８．２．２　アジュバント関節炎ラットにおいて、トラマドール塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）とアセトアミノフェン（８６．７ｍｇ／ｋｇ）の併用経口投与では、同用量の各薬物単独投与に比べて、温熱性及び機械刺激性痛覚過敏、並びに機械刺激性アロディニアを強く抑制した。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

製造販売会社

東洋カプセル

販売会社

　中北薬品