リスペリドン内用液１ｍｇ／ｍＬ「ヨシトミ」

禁忌

２．１．　昏睡状態の患者［昏睡状態を悪化させるおそれがある］。
２．２．　バルビツール酸誘導体等の中枢神経抑制剤の強い影響下にある患者［中枢神経抑制作用が増強されることがある］。
２．３．　アドレナリン投与中＜アナフィラキシー救急治療・歯科浸潤又は伝達麻酔除く＞の患者〔１０．１参照〕。
２．４．　本剤の成分及びパリペリドンに対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　統合失調症。
２）．　小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性〉小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性の場合、原則として５歳以上１８歳未満の患者に使用すること。

用法・用量

６．１．　統合失調症
通常、成人にはリスペリドンとして１回１ｍｇ（１ｍＬ）１日２回より開始し、徐々に増量する。維持量は通常１日２～６ｍｇ（２～６ｍＬ）を原則として１日２回に分けて経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。但し、１日量は１２ｍｇ（１２ｍＬ）を超えないこと。
６．２．　小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性
６．２．１．　体重１５ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者
通常、リスペリドンとして１日１回０．２５ｍｇ（０．２５ｍＬ）より開始し、４日目より１日０．５ｍｇ（０．５ｍＬ）を１日２回に分けて経口投与する。症状により適宜増減するが、増量する場合は１週間以上の間隔をあけて１日量として０．２５ｍｇ（０．２５ｍＬ）ずつ増量する。但し、１日量は１ｍｇ（１ｍＬ）を超えないこと。
６．２．２．　体重２０ｋｇ以上の患者
通常、リスペリドンとして１日１回０．５ｍｇ（０．５ｍＬ）より開始し、４日目より１日１ｍｇ（１ｍＬ）を１日２回に分けて経口投与する。症状により適宜増減するが、増量する場合は１週間以上の間隔をあけて１日量として０．５ｍｇ（０．５ｍＬ）ずつ増量する。但し、１日量は、体重２０ｋｇ以上４５ｋｇ未満の場合は２．５ｍｇ（２．５ｍＬ）、４５ｋｇ以上の場合は３ｍｇ（３ｍＬ）を超えないこと。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の活性代謝物はパリペリドンであり、パリペリドンとの併用により作用が増強するおそれがあるため、本剤とパリペリドンを含有する経口製剤との併用は、避けること。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉投与初期、再投与時、増量時にα交感神経遮断作用に基づく起立性低血圧があらわれることがあるので、少量から徐々に増量し、低血圧があらわれた場合は減量等、適切な処置を行うこと。
８．２．　〈効能共通〉眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
８．３．　〈効能共通〉本剤の投与により、高血糖悪化や糖尿病悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがあるので、本剤投与中は、口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状の発現に注意するとともに、特に糖尿病又はその既往歴あるいは糖尿病の危険因子を有する患者については、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと〔８．５、９．１．６、１１．１．９参照〕。
８．４．　〈効能共通〉低血糖があらわれることがあるので、本剤投与中は、脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状に注意するとともに、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと〔８．５、１１．１．１０参照〕。
８．５．　〈効能共通〉本剤の投与に際し、あらかじめ高血糖や糖尿病の悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡及び低血糖の副作用が発現する場合があることを、患者及びその家族に十分に説明し、高血糖症状（口渇、多飲、多尿、頻尿等）、低血糖症状（脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等）に注意し、このような症状があらわれた場合には、直ちに投与を中断し、医師の診察を受けるよう指導すること〔８．３、８．４、９．１．６、１１．１．９、１１．１．１０参照〕。
８．６．　〈統合失調症〉興奮悪化、誇大性悪化、敵意悪化等の陽性症状を悪化させる可能性があるので観察を十分に行い、悪化がみられた場合には他の治療法に切り替えるなど適切な処置を行うこと。
８．７．　〈小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性〉定期的に安全性及び有効性を評価し、漫然と長期にわたり投与しないこと。
９．１．１．　心・血管系疾患、低血圧、又はそれらの疑いのある患者：一過性血圧降下があらわれることがある。
９．１．２．　不整脈の既往歴のある患者、先天性ＱＴ延長症候群の患者：ＱＴ延長する可能性がある。
９．１．３．　パーキンソン病又はレビー小体型認知症のある患者：悪性症候群が起こりやすくなり、また、錐体外路症状悪化に加えて、錯乱、意識レベル低下、転倒を伴う体位不安定等の症状が発現するおそれがある〔１１．１．１参照〕。
９．１．４．　てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者：痙攣閾値を低下させるおそれがある。
９．１．５．　自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者：症状を悪化させるおそれがある。
９．１．６．　糖尿病又はその既往歴のある患者、あるいは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者：血糖値が上昇することがある〔８．３、８．５、１１．１．９参照〕。
９．１．７．　脱水を伴う身体的疲弊・栄養不良状態を伴う身体的疲弊等のある患者：悪性症候群が起こりやすい〔１１．１．１参照〕。
９．１．８．　不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者：抗精神病薬において、肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている〔１１．１．１２参照〕。
腎機能障害患者：本剤の半減期の延長及びＡＵＣが増大することがある〔１６．６．１参照〕。
肝機能障害患者：肝障害を悪化させるおそれがある〔１１．１．５、１６．６．１参照〕。

相互作用

本剤は主としてＣＹＰ２Ｄ６で代謝される。また、一部ＣＹＰ３Ａ４の関与も示唆される。
１０．１．　併用禁忌：アドレナリン＜アナフィラキシー救急治療・歯科浸潤又は伝達麻酔除く＞＜ボスミン＞〔２．３参照〕［アドレナリンの作用を逆転させ血圧降下を起こすことがある（アドレナリンはアドレナリン作動性α、β受容体の刺激剤であり、本剤のα受容体遮断作用によりβ受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強される）］。
１０．２．　併用注意：１）．　中枢神経抑制剤（バルビツール酸誘導体等）［相互に作用を増強することがあるので、減量するなど慎重に投与すること（本剤及びこれらの薬剤の中枢神経抑制作用による）］。
２）．　ドパミン作動薬［相互に作用を減弱することがある（本剤はドパミン遮断作用を有していることから、ドパミン作動性神経において作用が拮抗する可能性がある）］。
３）．　降圧薬［降圧作用が増強することがある（本剤及びこれらの薬剤の降圧作用による）］。
４）．　アルコール［相互に作用を増強することがある（アルコールは中枢神経抑制作用
を有する）］。
５）．　ＣＹＰ２Ｄ６を阻害する薬剤（パロキセチン等）〔１６．７．１参照〕［本剤及び活性代謝物の血中濃度が上昇することがある（これらの薬剤の薬物代謝酵素阻害作用による）］。
６）．　ＣＹＰ３Ａ４を誘導する薬剤（カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン、フェノバルビタール）〔１６．７．１参照〕［本剤及び活性代謝物の血中濃度が低下することがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用による）］。
７）．　ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤（イトラコナゾール等）〔１６．７．１参照〕［本剤及び活性代謝物の血中濃度が上昇することがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４阻害作用による）］。
８）．　ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤［ＱＴ延長があらわれるおそれがある（ＱＴ延長作用が増強するおそれがある）］。
９）．　アドレナリン含有歯科麻酔剤（リドカイン・アドレナリン歯科麻酔剤）［血圧降下を起こすことがある（アドレナリンはアドレナリン作動性α、β受容体の刺激剤であり、本剤のα受容体遮断作用によりβ受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強されるおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
「重大な副作用」及び「その他の副作用」の項における副作用の頻度については、統合失調症患者を対象とした結果に基づき算出した。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　悪性症候群（頻度不明）：無動緘黙、強度筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと（本症発症時には、白血球増加や血清ＣＫ上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある）、なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある〔９．１．３、９．１．７参照〕。
１１．１．２．　遅発性ジスキネジア（０．５５％）：長期投与により、口周部不随意運動等の不随意運動があらわれ、投与中止後も持続することがある。
１１．１．３．　麻痺性イレウス（頻度不明）：腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部膨満あるいは腹部弛緩及び腸内容物うっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、本剤は動物実験（イヌ）で制吐作用を有することから、悪心を不顕性化・嘔吐を不顕性化する可能性があるので注意すること〔１５．２．１参照〕。
１１．１．４．　抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）（頻度不明）：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）があらわれることがある。
１１．１．５．　肝機能障害、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔９．３肝機能障害患者の項、１６．６．１参照〕。
１１．１．６．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。
また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。
１１．１．７．　不整脈（頻度不明）：心房細動、心室性期外収縮等があらわれることがある。
１１．１．８．　脳血管障害（頻度不明）。
１１．１．９．　高血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（頻度不明）：高血糖悪化や糖尿病悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがあるので、本剤投与中は、口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと〔８．３、８．５、９．１．６参照〕。
１１．１．１０．　低血糖（頻度不明）：脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと〔８．４、８．５参照〕。
１１．１．１１．　無顆粒球症、白血球減少（頻度不明）。
１１．１．１２．　肺塞栓症、深部静脈血栓症（頻度不明）：肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、息切れ、胸痛、四肢疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔９．１．８参照〕。
１１．１．１３．　持続勃起症（頻度不明）：α交感神経遮断作用に基づく持続勃起症があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症及び寄生虫症：（頻度不明）気管支炎、鼻咽頭炎、咽頭炎、肺炎、胃腸炎、感染、膀胱炎、耳感染、インフルエンザ、限局性感染、気道感染、鼻炎、副鼻腔炎、皮下組織膿瘍、尿路感染、ウイルス感染、蜂巣炎、扁桃炎、眼感染、中耳炎、爪真菌症、ダニ皮膚炎。
２）．　血液及びリンパ系障害：（５％未満）貧血、（頻度不明）血小板減少症、好中球減少症。
３）．　免疫系障害：（頻度不明）アナフィラキシー反応、過敏症。
４）．　内分泌障害：（頻度不明）高プロラクチン血症。
５）．　代謝及び栄養障害：（５％以上）食欲不振、（５％未満）食欲亢進、（頻度不明）高脂血症、多飲症、食欲減退、高尿酸血症、水中毒。
６）．　精神障害：（５％以上）不眠症、不安、（５％未満）激越、うつ病、幻覚、躁病、妄想、緊張、錯乱状態、リビドー亢進、（頻度不明）抑うつ症状、被害妄想、精神症状、睡眠障害、自殺企図、徘徊、リビドー減退、神経過敏、気力低下、情動鈍麻、無オルガズム症、悪夢、睡眠時遊行症。
７）．　神経系障害：（５％以上）アカシジア、振戦、構音障害、傾眠、めまい・ふらつき、（５％未満）頭痛、ジストニー、鎮静、運動低下、立ちくらみ、ジスキネジア、無動、しびれ感、痙攣、仮面状顔貌、頭部不快感、錯感覚、（頻度不明）パーキンソニズム、錐体外路障害、精神運動亢進、注意力障害、構語障害、よだれ、嗜眠、意識レベル低下、会話障害（舌のもつれ等）、味覚異常、記憶障害、てんかん、末梢性ニューロパチー、協調運動異常、過眠症、弓なり緊張、失神、平衡障害、刺激無反応、運動障害、意識消失［症状があらわれた場合には必要に応じて減量又は抗パーキンソン薬の投与等、適切な処置を行うこと］。
８）．　眼障害：（５％未満）眼調節障害、視力低下、（頻度不明）眼球回転発作、眼瞼痙攣、眼脂、結膜炎、網膜動脈閉塞、霧視、眼充血、眼瞼縁痂皮、眼乾燥、流涙増加、羞明、緑内障、術中虹彩緊張低下症候群。
９）．　耳及び迷路障害：（頻度不明）耳痛、回転性めまい、耳鳴。
１０）．　心臓障害：（５％未満）頻脈、動悸、心室性期外収縮、上室性期外収縮、（頻度不明）洞性頻脈、房室ブロック、右脚ブロック、徐脈、左脚ブロック、洞性徐脈［心電図に異常があらわれた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと］。
１１）．　血管障害：（５％未満）潮紅、（頻度不明）起立性低血圧、低血圧、高血圧、末梢冷感、末梢循環不全［増量は徐々に行うなど慎重に投与すること］。
１２）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％未満）鼻閉、（頻度不明）呼吸困難、咳嗽、鼻漏、副鼻腔うっ血、睡眠時無呼吸症候群、口腔咽頭痛、鼻出血、肺うっ血、喘鳴、嚥下性肺炎、発声障害、気道うっ血、ラ音、呼吸障害、過換気。
１３）．　胃腸障害：（５％以上）流涎過多、便秘、悪心、嘔吐、（５％未満）嚥下障害、腹部膨満、胃不快感、下痢、腹痛、消化不良、上腹部痛、（頻度不明）口内乾燥、胃炎、唾液欠乏、腸閉塞、膵炎、歯痛、糞塊充塞、便失禁、口唇炎、舌腫脹。
１４）．　肝胆道系障害：（５％未満）肝機能異常。
１５）．　皮膚及び皮下組織障害：（５％未満）多汗症、発疹、（頻度不明）皮膚そう痒症、湿疹、皮膚過角化、紅斑、ざ瘡、脱毛症、血管浮腫、皮膚乾燥、頭部粃糠疹、脂漏性皮膚炎、皮膚変色、皮膚病変、蕁麻疹、皮膚水疱。
１６）．　筋骨格系及び結合組織障害：（５％以上）筋固縮、（５％未満）斜頚、筋攣縮、関節硬直、（頻度不明）筋肉痛、筋力低下、背部痛、四肢痛、関節痛、姿勢異常、筋骨格痛、頚部痛、筋骨格系胸痛、筋痙縮。
１７）．　腎及び尿路障害：（５％未満）排尿困難、頻尿、（頻度不明）尿閉、尿失禁。
１８）．　生殖系及び乳房障害：（５％以上）月経障害、（５％未満）乳汁漏出症、射精障害、（頻度不明）無月経、不規則月経、女性化乳房、性機能不全、乳房不快感、勃起不全、月経遅延、希発月経、腟分泌物異常、乳房腫大、乳房分泌。
１９）．　全身障害及び投与局所様態：（５％以上）易刺激性、倦怠感、口渇、（５％未満）無力症、疲労、歩行障害、胸部不快感、発熱、（頻度不明）気分不良、胸痛、顔面浮腫、末梢性浮腫、疼痛、不活発、浮腫、低体温、インフルエンザ様疾患、悪寒、薬剤離脱症候群。
２０）．　臨床検査：（５％未満）ＡＬＴ増加、ＣＫ増加、血圧低下、血中トリグリセリド増加、γ－ＧＴＰ増加、体重増加、体重減少、（頻度不明）ＡＳＴ増加、血中クレアチニン増加、血中ブドウ糖増加、ＬＤＨ増加、血中プロラクチン増加、血中ナトリウム減少、血中尿素増加、＊心電図異常、＊心電図ＱＴ延長、好酸球数増加、グリコヘモグロビン増加、血小板数減少、総蛋白減少、白血球数減少、白血球数増加、尿中蛋白陽性、ＡＬＰ増加、ヘマトクリット減少、＊心電図Ｔ波逆転、血中尿酸増加、尿中血陽性、肝酵素上昇、尿糖陽性［＊：心電図に異常があらわれた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと］。
２１）．　傷害、中毒及び処置合併症：（頻度不明）転倒・転落、引っかき傷、処置疼痛。

高齢者

患者の状態を観察しながら少量（１回０．５ｍｇ（０．５ｍＬ））から投与するなど、慎重に投与すること（高齢者では錐体外路症状等の副作用があらわれやすく、また、腎機能障害を有する患者では最高血漿中濃度が上昇し、半減期が延長することがある）〔１６．６．１参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトで乳汁移行が認められている）。

小児等

９．７．１．　〈統合失調症〉統合失調症の１３歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
９．７．２．　〈小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性〉低出生体重児、新生児、乳児、５歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与時の注意内服用にのみ使用させること。
１４．２．　薬剤交付時の注意次について患者に指導すること。
１４．２．１．　分包品においては、包装のまま服用しないこと。
１４．２．２．　本剤を直接服用するか、もしくは１回の服用量を水、ジュースに混ぜて、コップ一杯（約１５０ｍＬ）くらいに希釈して使用すること。なお、希釈後はなるべく速やかに使用すること。
１４．２．３．　茶葉抽出飲料（紅茶、日本茶等）及び汁物は、混合すると含量が低下することがあるので、希釈して使用しないこと。
１４．２．４．　瓶包装品（３０ｍＬ、１００ｍＬ）に添付されているピペットの目盛りはそれぞれ約０．５ｍＬ、１ｍＬ、１．５ｍＬ、２ｍＬ、２．５ｍＬ及び３ｍＬに相当する。
１４．２．５．　分包品（０．５ｍＬ、１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ）は、１回使い切りであるので、開封後は全量を速やかに服用すること。
１４．３．　薬剤調製時の注意抗てんかん薬のデパケンシロップ（バルプロ酸ナトリウムシロップ）及び抗アレルギー性精神安定薬のアタラックス－Ｐシロップ０．５％（ヒドロキシジンシロップ）との配合により、混濁、沈殿や含量低下を認めたことから、混合は避けること。
２０．１．　凍結を避けて保管すること。なお、冷蔵庫等の低温の場所に保管すると結晶析出の可能性があるので、その際は常温にて振盪するなどして溶解すること。
２０．２．　小児の手の届かない所に保管すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
１５．１．２．　外国で実施された認知症に関連した精神病症状＜承認外効能又は効果＞を有する高齢患者を対象とした１７の臨床試験において、本剤を含む非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が１．６～１．７倍高かったとの報告があり、また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率上昇に関与するとの報告がある。
１５．１．３．　本剤を含むα１アドレナリン拮抗作用のある薬剤を投与された患者において、白内障手術中に術中虹彩緊張低下症候群が報告されている。術中・術後に、眼合併症を生じる可能性があるので、術前に眼科医に本剤投与歴について伝えるよう指導すること。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　本剤は動物実験（イヌ）で制吐作用を有することから、他の薬剤に基づく中毒、腸閉塞、脳腫瘍等による嘔吐症状を不顕性化する可能性がある〔１１．１．３参照〕。
１５．２．２．　げっ歯類（マウス、ラット）に臨床常用量の４．７～７５倍（０．６３～１０ｍｇ／ｋｇ／日）を１８～２５ヵ月間経口投与したがん原性試験において、０．６３ｍｇ／ｋｇ／日以上で乳腺腫瘍（マウス、ラット）、２．５ｍｇ／ｋｇ／日以上で下垂体腫瘍（マウス）及び膵臓内分泌部腫瘍（ラット）の発生頻度の上昇が報告されている。
これらの所見は、プロラクチンに関連した変化として、げっ歯類ではよく知られている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　小児及び青年の精神疾患患者での成績
小児及び青年の精神疾患患者にリスペリドン錠を０．０１～０．０８ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１日２回反復経口投与したとき、体重あたりの用量０．０４ｍｇ／ｋｇ／日で規格化した血漿中未変化体のＣｍａｘ，ｓｓ及びＡＵＣτ，ｓｓは青年と比較して小児で若干低値であったが、血漿中主代謝物９‐ヒドロキシリスペリドンのＣｍａｘ，ｓｓ及びＡＵＣτ，ｓｓは小児と青年で同程度であった（外国人データ）。
小児及び青年の精神疾患患者にリスペリドンを反復経口投与した場合の血中濃度パラメータ（体重あたりの用量０．０４ｍｇ／ｋｇ／日で規格化）（平均値±Ｓ．Ｄ．）
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　生物学的同等性試験
リスペリドン内用液１ｍｇ／ｍＬ「ヨシトミ」とリスパダール内用液１ｍｇ／ｍＬを、クロスオーバー法によりそれぞれ１ｍＬ（リスペリドンとして１ｍｇ）を健康成人男子（ｎ＝２７）に絶食単回経口投与して血漿中濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、８０％～１２５％の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

血漿中濃度

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．３　分布
１６．３．１　体組織への分布（参考：ラットでのデータ）
ラットにおける１４Ｃ‐リスペリドンの単回投与後の組織内放射能濃度は、ほとんどの組織において投与２時間以内に最高値に達し、その後の消失は血漿中からの消失と同様な傾向を示した。
放射能濃度が最も高かった肝臓では血漿中放射能濃度の１２～２２倍程度あり、胃、小腸、副腎、腎臓及び各種腺組織等でも高い放射能濃度が認められた。
１６．３．２　血液－脳関門通過性
健康成人にリスペリドン１ｍｇ錠を単回投与し、脳内におけるドパミンＤ２及びセロトニン５‐ＨＴ２受容体占拠率について検討した結果、各受容体に結合親和性を有することが確認された。
したがって、リスペリドンは血液－脳関門を通過することが示唆された。
１６．３．３　血漿蛋白結合率
リスペリドン：約９０．０％（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、平衡透析法、１０ｎｇ／ｍＬ）
９‐ヒドロキシリスペリドン：約７７．４％（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、平衡透析法、５０ｎｇ／ｍＬ）
１６．４　代謝
健康成人にリスペリドンを経口投与した場合、主に肝臓で代謝されると推定され、主代謝物は９‐ヒドロキシリスペリドンであった。
初回通過効果の有無及びその割合：あり（割合は不詳）
代謝物の活性の有無：主代謝物９‐ヒドロキシリスペリドンの活性はｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏの薬理試験においてリスペリドン未変化体とほぼ同程度かやや弱いことが示されている。
代謝酵素（チトクロームＰ４５０）の分子種：ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４
１６．５　排泄
健康成人にリスペリドン１ｍｇ錠及び２ｍｇ錠を経口投与した場合、投与後７２時間までに排泄された尿中未変化体は約２％であり、主代謝物の９‐ヒドロキシリスペリドンは約２０％であった。外国人でのデータでは、健康成人に１４Ｃ‐リスペリドン１ｍｇを単回経口投与した場合、投与後７日間までに放射活性の１４％が糞中に、６９％が尿中に排泄された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　高齢者及び腎機能障害患者での成績
健康成人、高齢者、肝機能障害患者及び腎機能障害患者にリスペリドン１ｍｇ錠を単回経口投与したとき、活性成分（リスペリドン＋９‐ヒドロキシリスペリドン）の薬物動態は、健康成人と比して、中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：３０～６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）でｔ１／２に３５％の延長及びＡＵＣに２．７倍の増大、重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：１０～２９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）でｔ１／２に５５％の延長及びＡＵＣに２．６倍の増大、高齢者でｔ１／２に３０％の延長及びＡＵＣに１．４倍の増大が認められた（外国人データ）。［９．２、９．３、９．８、１１．１．５参照］
１６．７　薬物相互作用
健康成人、健康高齢者又は患者（統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、精神病）を対象とした薬物相互作用の検討結果を次に示す（外国人データ）。
１６．７．１　リスペリドンの薬物動態に対する他剤の影響［１０．２参照］
（１）カルバマゼピン
ＣＹＰ３Ａ４誘導作用を有するカルバマゼピン（反復投与）とリスペリドン（６ｍｇ／日反復投与）を２１日間併用したときの活性成分（リスペリドン＋９‐ヒドロキシリスペリドン）の血漿中濃度は約５０％減少した。
（２）パロキセチン
統合失調症患者１２例にＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を有するパロキセチン（１０、２０及び４０ｍｇ／日反復投与）とリスペリドン（４ｍｇ／日反復投与）を併用したとき、活性成分の定常状態におけるトラフ値がそれぞれ１．３、１．６及び１．８倍上昇した。
（３）セルトラリン
統合失調症又は統合失調感情障害患者１１例にＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を有するセルトラリン（５０ｍｇ／日反復投与）とリスペリドン（４～６ｍｇ／日反復投与）を併用したとき、活性成分の血漿中濃度に併用薬は影響を及ぼさなかった。また、セルトラリンを１００ｍｇ／日に増量した患者では、活性成分の定常状態におけるトラフ値が１５％上昇し、１５０ｍｇ／日に増量した２例では、それぞれ３６％及び５２％上昇した。
（４）フルボキサミン
統合失調症患者１１例にＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を有するフルボキサミン（１００ｍｇ／日反復投与）とリスペリドン（３～６ｍｇ／日反復投与）を併用したとき、活性成分の血漿中濃度に併用薬は影響を及ぼさなかった。また、フルボキサミンを２００ｍｇ／日に増量した患者では、リスペリドンの定常状態におけるトラフ値が８６％上昇したが、９‐ヒドロキシリスペリドンの血漿中濃度に影響を及ぼさなかった。
（５）イトラコナゾール
統合失調症患者１９例にＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有するイトラコナゾール（２００ｍｇ／日反復投与）とリスペリドン（２～８ｍｇ／日反復投与）を併用したときの活性成分の定常状態におけるトラフ値は６５％上昇した。
（６）ベラパミル
健康男性成人１２例にＰ糖蛋白阻害作用を有するベラパミル（２４０ｍｇ反復投与）とリスペリドン（１ｍｇ単回投与）を併用したときの活性成分のＣｍａｘ及びＡＵＣ∞はそれぞれ１．３倍及び１．４倍増加した。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈統合失調症〉
１７．１．１　国内臨床試験
国内で実施された二重盲検比較試験を含む総計７２６例における臨床試験の結果、有効性評価対象症例７２２例に対する中等度改善以上の改善率は５１．５％（３７２／７２２例）であった注）。また、二重盲検比較試験によって統合失調症に対するリスペリドンの有用性が認められている。
注）承認用量外のリスペリドン製剤を投与された患者を含む。
〈小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性〉
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
ＤＳＭ注１）‐ＩＶ‐ＴＲにより自閉性障害と診断され、易刺激性を有する患者（５歳以上１８歳未満）を対象に国内で実施した臨床試験の二重盲検期において、プラセボ又はリスペリドン（体重１５ｋｇ以上２０ｋｇ未満：０．２５～１．０ｍｇ／日、体重２０ｋｇ以上４５ｋｇ未満：０．５～２．５ｍｇ／日、体重４５ｋｇ以上：０．５～３．０ｍｇ／日）が１日２回８週間経口投与された。
主要評価項目である最終評価時（ＬＯＣＦ注２））におけるＡＢＣ‐Ｊ注３）興奮性サブスケールスコアのベースラインからの変化量は次表のとおりであり、プラセボ群とリスペリドン群の比較において統計学的な有意差が認められた（ｐ＝０．００３０、共分散分析）。
二重盲検期（８週間）におけるＡＢＣ‐Ｊ興奮性サブスケールスコアのベースラインからの変化量（ＦＡＳ注４）、ＬＯＣＦ）
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二重盲検期の後、リスペリドンを４８週間投与した長期投与期におけるＡＢＣ‐Ｊ興奮性サブスケールスコアのベースラインからの変化量は次表のとおりであった。
長期投与期（４８週間）におけるＡＢＣ‐Ｊ興奮性サブスケールスコアのベースラインからの変化量（ＦＡＳ、ＯＣ注５））
→図表を見る（PDF）

注１）Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（米国精神医学会）のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（精神疾患の診断・統計マニュアル）
注２）Ｌａｓｔ‐ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ‐ｃａｒｒｉｅｄ‐ｆｏｒｗａｒｄ（直前に観察された値で欠測値を補完）
注３）Ａｂｅｒｒａｎｔ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ‐Ｊａｐａｎｅｓｅ　ｖｅｒｓｉｏｎ（異常行動チェックリスト日本語版）

１８．１　作用機序
行動薬理並びに神経化学的実験の結果より、主としてドパミンＤ２受容体拮抗作用及びセロトニン５‐ＨＴ２受容体拮抗作用に基づく、中枢神経系の調節によるものと考えられる。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　抗ドパミン作用
ドパミンＤ２受容体拮抗作用を有し、ラットでアンフェタミン又はアポモルフィンにより誘発される興奮や常同行動等の行動変化を用量依存的に抑制した。その程度はハロペリドールと同等若しくはやや弱いことが示された。
１８．２．２　抗セロトニン作用
セロトニン５‐ＨＴ２受容体拮抗作用を有し、ラットでトリプタミン及びメスカリンにより誘発される振戦や首振り運動等の行動変化を抑制した。
１８．２．３　カタレプシー惹起作用
ラットでのカタレプシー惹起作用は、ハロペリドールより弱い。また、ラットの中脳－辺縁系（嗅結節）でのドパミンＤ２受容体に対する結合親和性は、錐体外路症状との関連が深いとされている線条体での親和性より高い。しかしハロペリドールでは線条体における結合親和性の方が高い。なお、セロトニン５‐ＨＴ２受容体拮抗作用が線条体におけるドパミン伝達の遮断を緩和している可能性がある。

一包可：

分割：

粉砕：

製造販売会社

同仁医薬化工

販売会社

田辺三菱製薬