アトモキセチン錠４０ｍｇ「ＤＳＥＰ」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　ＭＡＯ阻害剤投与中（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）あるいはＭＡＯ阻害剤投与中止後２週間以内の患者〔１０．１参照〕。
２．３．　重篤な心血管障害のある患者［血圧又は心拍数を上昇させ、症状を悪化させるおそれがある］〔８．７、８．８、１５．１．３参照〕。
２．４．　褐色細胞腫又はパラガングリオーマ若しくはその既往歴のある患者［急激な血圧上昇及び急激な心拍数増加の報告がある］。
２．５．　閉塞隅角緑内障の患者［散瞳があらわれることがある］。

効能・効果

注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　６歳未満の患者における有効性及び安全性は確立していない〔９．７小児等の項、１７．１．１－１７．１．３参照〕。
５．２．　ＡＤ／ＨＤの診断は、米国精神医学会の精神疾患の診断・統計マニュアル（ＤＳＭ＊）等の標準的で確立した診断基準に基づき慎重に実施し、基準を満たす場合にのみ投与すること。
＊）Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ。

用法・用量

〈１８歳未満の患者〉
通常、１８歳未満の患者には、アトモキセチンとして１日０．５ｍｇ／ｋｇより開始し、その後１日０．８ｍｇ／ｋｇとし、さらに１日１．２ｍｇ／ｋｇまで増量した後、１日１．２～１．８ｍｇ／ｋｇで維持する。
ただし、増量は１週間以上の間隔をあけて行うこととし、いずれの投与量においても１日２回に分けて経口投与する。
なお、症状により適宜増減するが、１日量は１．８ｍｇ／ｋｇ又は１２０ｍｇのいずれか少ない量を超えないこと。
〈１８歳以上の患者〉
通常、１８歳以上の患者には、アトモキセチンとして１日４０ｍｇより開始し、その後１日８０ｍｇまで増量した後、１日８０～１２０ｍｇで維持する。
ただし、１日８０ｍｇまでの増量は１週間以上、その後の増量は２週間以上の間隔をあけて行うこととし、いずれの投与量においても１日１回又は１日２回に分けて経口投与する。
なお、症状により適宜増減するが、１日量は１２０ｍｇを超えないこと。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　ＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を有する薬剤投与中の患者又は遺伝的にＣＹＰ２Ｄ６の活性が欠損していることが判明している患者（Ｐｏｏｒ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）では、本剤の血中濃度が上昇し、副作用が発現しやすいおそれがあるため、投与に際しては忍容性に問題がない場合にのみ増量するなど、患者の状態を注意深く観察し、慎重に投与すること〔９．１．９、１０．２、１６．４．１、１６．４．２、１６．７．５参照〕。
７．２．　中等度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ＞の肝機能障害を有する患者においては、開始用量及び維持用量を通常の５０％に減量すること。また、重度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞の肝機能障害を有する患者においては、開始用量及び維持用量を通常の２５％に減量すること〔９．３肝機能障害患者の項、１６．６．２参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤を投与する医師又は医療従事者は、投与前に患者（小児の場合には患者及び保護者又はそれに代わる適切な者）に対して、本剤の治療上の位置づけ及び本剤投与による副作用発現等のリスクについて十分な情報を提供するとともに適切な使用方法について指導すること。
８．２．　本剤を長期間投与する場合には、必要に応じて休薬期間を設定するなどして、定期的に有用性の再評価を実施すること。
８．３．　臨床試験で本剤投与中の小児患者において、自殺念慮や自殺関連行動が認められているため、本剤投与中の患者ではこれらの症状の発現について注意深く観察すること〔１５．１．１参照〕。
８．４．　攻撃性、敵意はＡＤ／ＨＤにおいてしばしば観察されるが、本剤の投与中にも攻撃性、敵意の発現や悪化が報告されているので、投与中は、攻撃的行動、敵意の発現又は悪化について観察すること〔１５．１．２参照〕。
８．５．　通常量の本剤を服用していた精神病性障害の既往歴がない患者や通常量の本剤を服用していた躁病の既往歴がない患者において、幻覚等の精神病性症状又は躁病症状が報告されているので、このような症状の発現を認めたら、本剤との関連の可能性を考慮すること（投与中止が適切な場合もある）。
８．６．　眠気、めまい等が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
８．７．　心血管系に対する影響を観察するため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に、血圧及び心拍数（脈拍数）を測定すること〔２．３、９．１．２－９．１．５、１５．１．３参照〕。
８．８．　本剤は血圧に影響又は心拍数に影響を与えることがあるので、本剤を心血管障害のある患者に投与する際は、循環器を専門とする医師に相談するなど、慎重に投与の可否を検討すること。また、患者の心疾患に関する病歴、突然死や重篤な心疾患に関する家族歴等から、心臓に重篤ではないが異常が認められる、若しくはその可能性が示唆される患者に対して本剤の投与を検討する場合には、投与開始前に心電図検査等により心血管系の状態を評価すること〔２．３、９．１．２－９．１．５、１５．１．３参照〕。
８．９．　小児において本剤の投与初期に体重増加抑制、成長遅延が報告されているため、本剤の投与中は小児患者の成長に注意し、身長や体重の増加が思わしくないときは減量又は投与の中断等を考慮すること。
９．１．１．　痙攣発作又はその既往歴のある患者：痙攣を起こすことがある。
９．１．２．　心疾患（ＱＴ延長を含む）又はその既往歴のある患者：症状を悪化又は再発させるおそれがある〔８．７、８．８、１５．１．３参照〕。
９．１．３．　先天性ＱＴ延長症候群の患者又はＱＴ延長の家族歴のある患者：ＱＴ延長を起こすおそれがある〔８．７、８．８、１５．１．３参照〕。
９．１．４．　高血圧又はその既往歴のある患者：症状を悪化又は再発させるおそれがある〔８．７、８．８、１５．１．３参照〕。
９．１．５．　脳血管障害又はその既往歴のある患者：症状を悪化又は再発させるおそれがある〔８．７、８．８、１５．１．３参照〕。
９．１．６．　起立性低血圧の既往歴のある患者：本剤の投与による起立性低血圧の報告がある。
９．１．７．　精神系疾患（精神病性障害、双極性障害）のある患者：行動障害、思考障害又は躁病エピソードの症状が悪化するおそれがある。
９．１．８．　排尿困難のある患者：症状を悪化させるおそれがある。
９．１．９．　遺伝的にＣＹＰ２Ｄ６の活性が欠損していることが判明している患者（Ｐｏｏｒ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）〔７．１、１６．４．２参照〕。
腎機能障害患者：血中濃度が上昇するおそれがある〔１６．６．１参照〕。
肝機能障害患者：血中濃度が上昇するおそれがある〔７．２、１６．６．２参照〕。

相互作用

本剤は、主に肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６で代謝される〔１６．４．１参照〕。
１０．１．　併用禁忌：ＭＡＯ阻害剤（セレギリン塩酸塩＜エフピー＞、ラサギリンメシル酸塩＜アジレクト＞、サフィナミドメシル酸塩＜エクフィナ＞）〔２．２参照〕［両薬剤の作用が増強されることがあるので、ＭＡＯ阻害剤の投与中止後に本剤を投与する場合には、２週間以上の間隔をあけ、また、本剤の投与中止後にＭＡＯ阻害剤を投与する場合は、２週間以上の間隔をあけること（脳内モノアミン濃度が高まる可能性がある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　サルブタモール硫酸塩＜静脈内投与等の全身性投与：吸入投与を除く＞〔１６．７．３、１６．７．４参照〕［心拍数・血圧が上昇したとの報告があるので、注意して投与すること（心血管系への作用を増強する可能性がある）］。
２）．　β－受容体刺激剤＜サルブタモール硫酸塩を除く＞［これらの薬剤の心拍数・血圧上昇作用が増強するおそれがあるので、注意して投与すること（これらの薬剤の心血管系への作用を増強する可能性がある）］。
３）．　ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤（パロキセチン塩酸塩水和物等）〔７．１、１６．７．５参照〕［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、経過を観察しながら時間をかけて本剤を増量すること（これらの薬剤のＣＹＰ２Ｄ６阻害作用により本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。
４）．　昇圧作用を有する薬剤（ドパミン塩酸塩等）［これらの薬剤の血圧上昇作用が増強するおそれがあるので、注意して投与すること（これらの薬剤の血圧への作用に影響する可能性がある）］。
５）．　ノルアドレナリンに影響する薬剤（三環系抗うつ剤（イミプラミン塩酸塩等）、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、メチルフェニデート塩酸塩等）［これらの薬剤の作用が増強するおそれがあるので、注意して投与すること（これらの薬剤のノルアドレナリンへの作用を相加的又は相乗的に増強する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝機能障害、黄疸、肝不全（いずれも頻度不明）：肝機能検査値上昇を伴う肝機能障害、黄疸、肝不全があらわれることがある。
１１．１．２．　アナフィラキシー（頻度不明）：血管神経性浮腫、蕁麻疹等のアナフィラキシーがあらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（５％以上）悪心（３１．５％）、食欲減退（１９．９％）、腹痛、嘔吐、便秘、口渇、（１～５％未満）下痢、消化不良、口内乾燥、（頻度不明）鼓腸。
２）．　精神神経系：（５％以上）頭痛（１５．４％）、傾眠（１５．８％）、浮動性めまい、不眠症、（１～５％未満）体位性めまい、睡眠障害、易刺激性、不快気分、（１％未満）早朝覚醒型不眠症、気分変化、振戦、抑うつ気分、錯感覚、不安、感覚鈍麻、幻覚を含む感覚障害、うつ病、攻撃性、リビドー減退、チック、激越、落ち着きのなさ、（頻度不明）びくびく感。
３）．　過敏症：（１～５％未満）そう痒症、（１％未満）発疹、蕁麻疹。
４）．　循環器：（５％以上）動悸、（１～５％未満）頻脈、血圧上昇、心拍数増加、（１％未満）心電図ＱＴ延長、失神、（頻度不明）レイノー現象、潮紅。
５）．　皮膚：（１～５％未満）多汗症、（１％未満）皮膚炎。
６）．　泌尿・生殖器：（１～５％未満）排尿困難、勃起不全、不規則月経、（１％未満）生殖器痛、尿閉、月経困難症、射精障害、前立腺炎、頻尿、（頻度不明）持続勃起、勃起時疼痛、射精不能、精巣痛、オルガズム異常、尿意切迫。
７）．　その他：（５％以上）体重減少、（１～５％未満）胸痛、無力症、疲労、ほてり、悪寒、味覚異常、（１％未満）結膜炎、胸部不快感、末梢冷感、冷感、筋痙縮、（頻度不明）散瞳。
副作用の発現頻度は小児はＬＹＢＤ試験、ＬＹＢＣ試験、ＬＹＤＡ試験に基づき、成人はＬＹＥＤ試験、ＬＹＥＨ試験、ＬＹＥＥ試験、ＬＹＥＫ試験に基づき算出した。

高齢者

一般に生理機能が低下している。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）において胎盤通過性が認められている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）において乳汁中への移行が認められている）。

小児等

低出生体重児、新生児、乳児、６歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない〔５．１、１７．１．１－１７．１．３参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　眼球刺激性があるため、本剤を分割・粉砕して服用しないよう指導すること。本剤が粉砕・破損し眼球に付着した場合はすぐに水で洗浄し、医師に相談するよう指導すること。また、手やその他の本剤が粉砕・破損し付着した可能性のある箇所は、すぐ水で洗浄するよう指導すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　外国の小児及び青少年を対象としたプラセボ対照短期試験（ＡＤ／ＨＤ患者における１１試験及び遺尿症患者における１試験の計１２試験）の併合解析において、プラセボ投与群に対してアトモキセチン投与群では投与初期の自殺念慮のリスクが大きかったとの報告がある（アトモキセチン投与群５／１３５７（０．３７％）、プラセボ投与群０／８５１（０％））。なお、これらの試験において既遂例は認められなかった。また、ＡＤ／ＨＤに併存する精神系疾患は自殺念慮、自殺行動のリスクの増加に関連しているとの外国の報告がある〔８．３参照〕。
１５．１．２．　外国の小児及び青少年を対象としたプラセボ対照短期試験（ＡＤ／ＨＤ患者における１１試験）の併合解析において、攻撃的行動、敵意の発現率はアトモキセチン投与群２１／１３０８（１．６％）、プラセボ投与群９／８０６（１．１％）であった。日本及び外国の成人を対象としたプラセボ対照短期試験（ＡＤ／ＨＤ患者における９試験）の併合解析において、攻撃的行動、敵意の発現率はアトモキセチン投与群６／１６９７（０．３５％）、プラセボ投与群４／１５６０（０．２６％）であった〔８．４参照〕。
１５．１．３．　国内外の臨床試験データの併合解析において、小児及び成人の５．９～１１．６％に血圧上昇＜収縮期２０ｍｍＨｇ以上・拡張期１５ｍｍＨｇ以上＞又は心拍数増加＜２０ｂｐｍ以上＞が認められたとの報告がある〔２．３、８．７、８．８、９．１．２－９．１．５参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　幼若ラットにアトモキセチン１、１０及び５０ｍｇ／ｋｇを約７５日間反復投与したところ、１ｍｇ／ｋｇ以上でわずかな性成熟遅延、１０ｍｇ／ｋｇ以上で精巣上体尾部重量低下及び精巣上体中精子数減少が見られたが、性成熟後の生殖能や受胎能に影響はなかった。ラットで生じたこれらの変化は軽度であったが、そのときの血漿中濃度（ＡＵＣ）を臨床最大用量投与時（１．８ｍｇ／ｋｇ）のＡＵＣと比較すると１ｍｇ／ｋｇでは最大で０．２倍（ＣＹＰ２Ｄ６通常活性、ＥＭ）又は０．０２倍（ＣＹＰ２Ｄ６活性欠損、ＰＭ）、１０ｍｇ／ｋｇでは最大で１．９倍（ＥＭ）又は０．２倍（ＰＭ）であり、臨床用量での安全域は確保されていない。なお、外国の小児及び青少年患者において、第二次性徴に対する影響を調べた臨床試験ではアトモキセチン投与の性成熟に対する影響は示唆されなかった。
１５．２．２．　妊娠ウサギに器官形成期を通じてアトモキセチンを経口投与した３試験のうち１試験において、最高用量の１００ｍｇ／ｋｇで生存胎仔数減少、早期吸収胚増加、総頚動脈起始異常と鎖骨下動脈欠損の発現率の微増が認められたが、これらの変化は背景データの範囲内であった（この用量では軽度の体重増加抑制及び摂餌量低下等の母体毒性も認められており、このときのＡＵＣは臨床最大用量投与時（１．８ｍｇ／ｋｇ）のＡＵＣと比較すると２．６倍（ＥＭ）又は０．３倍（ＰＭ）であった）。なお、これらの所見が認められたのは３試験のうち１試験であり、アトモキセチン投与との関連性及びヒトへの外挿性は不明である。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　ＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子型の解析
本臨床評価に際し、ＣＹＰ２Ｄ６活性を遺伝子型により分類し、不活性型アレルをホモで有する場合を不活性（Ｐｏｏｒ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ、ＰＭ）、それ以外を通常活性（Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ、ＥＭ）と定義した。日本人ではＰＭの割合が少ないことから、ＥＭを更に細分化し、ＣＹＰ２Ｄ６の活性が低下した遺伝子が関連するＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ（ＩＭ）を定義した。
表１）遺伝子に基づいたＣＹＰ２Ｄ６分類
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１６．１．２　単回投与
ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ健康成人にアトモキセチン１０、４０、９０又は１２０ｍｇを単回経口投与注１７）したときの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は、投与量に比例して増加した。
表２）ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ健康成人にアトモキセチンを単回経口投与したときのアトモキセチンの薬物動態学的パラメータ［算術平均値（ＣＶ％）］
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１６．１．３　反復投与
ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ健康成人にアトモキセチン１回４０ｍｇ又は６０ｍｇを１日２回７日間反復経口投与注１７）したときの血漿中濃度は、初回投与約１時間後にそれぞれＣｍａｘ４２７．３４ｎｇ／ｍＬ及び６１５．５２ｎｇ／ｍＬに達した。反復投与開始から約２４時間で定常状態に達すると予測され、反復投与時において最終投与約１時間後にＣｍａｘ６０４．５２ｎｇ／ｍＬ及び８７４．３３ｎｇ／ｍＬに達した。
表３）ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ健康成人にアトモキセチンを反復経口投与したときのアトモキセチンの薬物動態学的パラメータ［算術平均値（ＣＶ％）］
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１６．１．４　成人と患児の薬物動態比較
ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ健康成人と患児（７～１４歳）の薬物動態を比較した結果を示した。患児と成人のＣｍａｘ（投与量を体重で補正）及び消失半減期は同程度であることが示された。体重補正したクリアランスと分布容積にも両者間で大きな違いは認められなかった（外国人データ）。
表４）ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ　ＡＤ／ＨＤ患児群とＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ健康成人群（臨床薬理試験統合解析）のアトモキセチンの薬物動態学的パラメータの比較（最小二乗幾何平均値）
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１６．１．５　生物学的同等性試験
アトモキセチン錠４０ｍｇ「ＤＳＥＰ」とストラテラカプセル４０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠又は１カプセル（アトモキセチンとして４０ｍｇ）クリアランスの大きな健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中アトモキセチン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
血漿中アトモキセチン濃度の推移

表５）薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、血液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　絶対的生物学的利用率
ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ及びＰＭ健康成人における絶対的生物学的利用率はそれぞれ約６３％及び９４％であった（外国人データ）。
１６．２．２　食事の影響
ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ健康成人にアトモキセチン４０ｍｇ又は６０ｍｇを空腹時又は食後に単回経口投与注１７）したとき、高脂肪食摂取によって空腹時に比較してＣｍａｘは３７％減少し、Ｔｍａｘは約２時間遅延したが、ＡＵＣには差は認められなかった。ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ患児における母集団薬物動態解析の結果では、食事によるＣｍａｘの減少は９％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
アトモキセチン静脈内投与後の分布容積は０．８５Ｌ／ｋｇ（ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ健康成人）及び０．９１Ｌ／ｋｇ（ＣＹＰ２Ｄ６　ＰＭ健康成人）であり、主に全体液中に広く分布すると考えられた（外国人データ）。
アトモキセチン濃度１５０～３０００ｎｇ／ｍＬの範囲において、ｉｎ　ｖｉｔｒｏヒト血漿蛋白結合率は約９８％であり、主にアルブミンに結合する。
１６．４　代謝
１６．４．１　代謝酵素及び代謝物
アトモキセチンは主に薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される。主要酸化代謝物は４‐ヒドロキシ体であり、これはすぐにグルクロン酸抱合化される。４‐ヒドロキシ体はアトモキセチンとほぼ同等のノルアドレナリン取り込み阻害作用を有するが血漿中濃度は非常に低い。４‐ヒドロキシ体は主にＣＹＰ２Ｄ６により生成されるが、ＣＹＰ２Ｄ６活性が欠損していても、他の数種のＣＹＰ酵素から低速ながら生成される（外国人データ）。また、ＣＹＰ２Ｄ６活性が欠損した被験者から得たヒト肝ミクロソームを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験では、アトモキセチンとＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を併用しても４‐ヒドロキシ体生成に対して阻害は認められなかった。ヒト肝ミクロソーム及び培養肝細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験により、アトモキセチンはＣＹＰ１Ａ２又はＣＹＰ３Ａを誘導しないこと、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ２Ｄ６又はＣＹＰ２Ｃ９を阻害しないことが確認された。［７．１、１０．参照］
１６．４．２　ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子多型の薬物動態に及ぼす影響
外国のＰＭ健康成人では、ＥＭ健康成人に比較して定常状態のアトモキセチンの平均血漿中濃度（Ｃａｖ，ｓｓ）が約１０倍、定常状態のＣｍａｘ，ｓｓが約５倍高値であった。
表６）外国人健康成人における臨床薬理試験統合解析から得られたアトモキセチンの薬物動態学的パラメータ（幾何平均値（被験者間ＣＶ％））
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日本人において、ＥＭを更に３つに分類した場合（ＵＭ、ＥＭ及びＩＭ注１０））、ＩＭ注１０）のＡＵＣの算術平均値はＥＭ注１０）に比較して約１．４倍高値であった。なお、日本人にはＵＭは該当がなかった。［７．１、９．１．９参照］
表７）日本人ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ健康成人にアトモキセチン１２０ｍｇを単回経口投与したときのアトモキセチンの薬物動態学的パラメータ［算術平均値（ＣＶ％）］
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注１０）「表１）遺伝子に基づいたＣＹＰ２Ｄ６分類」中のＣＹＰ２Ｄ６表現型の詳細分類に従って分類した。
１６．５　排泄
健康成人統合解析におけるアトモキセチンの平均消失半減期は、ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ及びＰＭでそれぞれ３．６時間及び２０．６時間であった。
健康成人にアトモキセチン１回２０ｍｇを１日２回５日反復経口投与注１７）した後に、１４Ｃ標識アトモキセチン２０ｍｇを単回経口投与したときの放射能は、ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭでは投与後１６８時間以内に投与量の約９６％が尿中にほとんど代謝物として排泄され、糞中には約２％が排泄された。ＣＹＰ２Ｄ６　ＰＭでは、投与後２６４時間以内に投与した放射能の約８０％が尿中にほとんど代謝物として排泄され、糞中には約１７％が排泄された。また、尿中から回収された放射能のうち、未変化体は約１％（ＥＭ）及び約２％（ＰＭ）であり、主代謝物の４‐ヒドロキシアトモキセチン‐Ｏ‐グルクロン酸抱合体は８４％（ＥＭ）及び３１％（ＰＭ）であった（外国人データ）。
表８）外国人健康成人男性に１４Ｃ‐アトモキセチン２０ｍｇを単回経口投与後の放射能の累積排泄率（％）［算術平均値±標準誤差］
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１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害時の血漿中濃度
ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭの成人腎不全患者にアトモキセチン２０ｍｇを単回経口投与注１７）したとき、末期腎不全患者において、健康成人に比較して６４％のＡＵＣの増大が認められたが、体重で補正した投与量に換算することによって、その差は２４％になった（外国人データ）。［９．２参照］
表９）健康成人と成人腎不全患者のアトモキセチンの薬物動態学的パラメータ（最小二乗幾何平均値）
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１６．６．２　肝機能障害時の血漿中濃度
ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭの成人肝硬変患者にアトモキセチン２０ｍｇを単回経口投与注１７）したとき、中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）及び重度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）肝硬変患者において、それぞれ健康成人に比較してＡＵＣが約２倍及び約４倍に増大した（外国人データ）。［７．２、９．３参照］
表１０）健康成人と成人肝硬変患者のアトモキセチンの薬物動態学的パラメータ［算術平均値（ＣＶ％）］
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１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　蛋白結合率の高い薬剤との併用
アトモキセチンは、治療濃度のアセチルサリチル酸、ジアゼパム、フェニトイン、ワルファリンのヒト血漿蛋白結合率に影響を及ぼさなかった。同様に前記薬剤は、アトモキセチンのヒト血漿蛋白結合率に影響を及ぼさなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．７．２　メチルフェニデートとの併用
ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ健康成人にメチルフェニデート６０ｍｇを１日１回５日間経口投与し、アトモキセチン６０ｍｇを３、４、５日目に１日２回３日間経口投与注１７）したとき、アトモキセチンとメチルフェニデートの併用により、メチルフェニデート単剤投与時に認められた心拍数及び収縮期・拡張期血圧への影響は増強しなかった（外国人データ）。
１６．７．３　吸入サルブタモールとの併用
ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ健康成人にアトモキセチン８０ｍｇを１日１回経口投与時注１７）の定常状態で、サルブタモール２００μｇを吸入投与したとき、アトモキセチンと吸入サルブタモール併用により心拍数及び血圧への影響が認められたが、わずかであった。アトモキセチン存在下及び非存在下で吸入サルブタモールを反復投与した後も心拍数は変化しなかった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　サルブタモール静脈内投与との併用
ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ健康成人においてアトモキセチン６０ｍｇを１日２回５日間経口投与注１７）し、サルブタモールを１、３、５日目に５μｇ／ｍｉｎの流速で２時間かけて静脈内投与したとき、サルブタモール静脈内投与に起因する心拍数及び収縮期血圧を含む心血管変化に増強が認められた（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．５　ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との併用
ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭの健康成人にパロキセチン２０ｍｇを１日１回経口投与時の定常状態で、アトモキセチン２０ｍｇを１日２回反復経口投与注１７）したとき、パロキセチンとの併用により、定常状態におけるアトモキセチンのＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ約３．５倍及び約６．５倍に増加し、そのときの血中濃度はＣＹＰ２Ｄ６　ＰＭ健康成人にアトモキセチンを単剤投与したときの血中濃度と同程度であった（外国人データ）。
表１１）アトモキセチン単剤又はパロキセチンと併用投与したときのアトモキセチンの薬物動態パラメータ（最小二乗幾何平均値）
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ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ健康成人にフルオキセチン（国内未承認）６０ｍｇを１日１回で７日間経口投与、次に２０ｍｇを１日１回１４日間投与、最後に２０ｍｇ１日１回とアトモキセチン（１０、４５、７５ｍｇ）１日２回を１５日間投与注１７）したとき、ＥＭ被験者では、フルオキセチンを併用することによりＰＭ被験者に近いアトモキセチンの血漿中濃度が認められた。［７．１、１０．２参照］
１６．７．６　胃のｐＨに影響する薬剤との併用
ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ健康成人にアトモキセチン４０ｍｇ単回経口投与注１７）、あるいはオメプラゾール８０ｍｇ又はマグネシウム／アルミニウム水酸化物２０ｍＬを併用投与したとき、アトモキセチンの生物学的利用率は変化しなかった（外国人データ）。
１６．７．７　ミダゾラムとの併用
ＣＹＰ２Ｄ６　ＰＭ健康成人にアトモキセチン６０ｍｇを１日２回１２日間経口投与注１７）し、ＣＹＰ３Ａ４の基質であるミダゾラム５ｍｇを単回経口投与したとき、ミダゾラムのＣｍａｘとＡＵＣ０－∞は約１６％増加したが被験者内変動に含まれるものであった（外国人データ）。
１６．７．８　エタノールとの併用
ＣＹＰ２Ｄ６　ＥＭ健康成人及びＣＹＰ２Ｄ６　ＰＭ健康成人にアトモキセチン４０ｍｇを１日２回５日間経口投与注１７）し、エタノール２．０ｍＬ／ｋｇ（０．６ｍｇ／ｋｇ）を単回経口投与したとき、疲労スケール、複合鎮静スコア、継続的注意力で示されるエタノールの中枢作用をアトモキセチンは増強も減弱もしなかった（外国人データ）。
注１７）本剤の承認された用法・用量は、「小児：１日０．５ｍｇ／ｋｇより開始し、その後１日０．８ｍｇ／ｋｇとし、さらに１日１．２ｍｇ／ｋｇまで増量した後、１日１．２～１．８ｍｇ／ｋｇで維持する。成人：１日４０ｍｇより開始し、その後１日８０ｍｇまで増量した後、１日８０～１２０ｍｇで維持する。」である。
１６．８　その他
アトモキセチン錠５ｍｇ「ＤＳＥＰ」、アトモキセチン錠１０ｍｇ「ＤＳＥＰ」及びアトモキセチン錠２５ｍｇ「ＤＳＥＰ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成２４年２月２９日　薬食審査発０２２９第１０号）」に基づき、アトモキセチン錠４０ｍｇ「ＤＳＥＰ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈小児ＡＤ／ＨＤ患者〉
１７．１．１　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
小児ＡＤ／ＨＤ患者（６歳以上１８歳未満）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験において、有効性の評価尺度であるＡＤＨＤ　ＲＳ‐ＩＶ日本語版（医師用）総スコアは次表のとおりであった。
表１）ＡＤＨＤ　ＲＳ‐ＩＶ日本語版（医師用）のベースラインから最終観察時までの変化（ＬＹＢＣ試験）
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アトモキセチンを投与された１８３例中９２例（５０．３％）に副作用が認められた。主な副作用（５％以上）は頭痛（１１．５％、２１／１８３例）、食欲減退（１１．５％、２１／１８３例）、傾眠（９．３％、１７／１８３例）、悪心（７．１％、１３／１８３例）であった。［５．１、９．７参照］
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相長期継続投与試験
小児ＡＤ／ＨＤ患者（６歳以上１８歳未満）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験を完了した小児患者を対象に実施した長期継続投与試験において、有効性の評価尺度であるＡＤＨＤ　ＲＳ‐ＩＶ日本語版（医師用）総スコアの推移は次表のとおりであった。
表２）ＡＤＨＤ　ＲＳ‐ＩＶ日本語版（医師用）総スコアの推移（ＬＹＤＡ試験）
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アトモキセチンを投与された２２８例中１５５例（６８．０％）に副作用が認められる。主な副作用（１０％以上発現）は頭痛（１８．９％、４３／２２８例）、傾眠（１３．６％、３１／２２８例）、食欲減退（１１．０％、２５／２２８例）、腹痛（１０．５％、２４／２２８例）であった。［５．１、９．７参照］
１７．１．３　外国第ＩＩＩ相試験
外国の小児ＡＤ／ＨＤ患者（８歳以上１８歳未満）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験において、有効性の評価尺度であるＡＤＨＤ　ＲＳ‐ＩＶ‐Ｐａｒｅｎｔ：Ｉｎｖ総スコアは次表のとおりであった。
表３）ＡＤＨＤ　ＲＳ‐ＩＶ‐Ｐａｒｅｎｔ：Ｉｎｖのベースラインから最終観察時までの変化（ＬＹＡＣ試験）
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アトモキセチンを投与された２１１例中９８例（４６．４％）に副作用が認められた。主な副作用（５％以上）は頭痛（１４．７％、３１／２１１例）、食欲減退（８．５％、１８／２１１例）、傾眠（６．６％、１４／２１１例）、嘔吐（５．７％、１２／２１１例）であった。［５．１、９．７参照］
〈成人ＡＤ／ＨＤ患者〉
１７．１．４　国際共同第ＩＩＩ相試験
成人ＡＤ／ＨＤ患者（１８歳以上）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験において、有効性の評価尺度であるＣＡＡＲＳ‐ｉｎｖ：ＳＶ　ＡＤ／ＨＤ症状総スコアは次表のとおりであった。
表４）ＣＡＡＲＳ‐ｉｎｖ：ＳＶ　ＡＤ／ＨＤ症状総スコアのベースラインから最終観察時までの変化（ＬＹＥＥ試験）
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アトモキセチンを投与された１９３例中１４２例（７３．６％）に副作用が認められた。主な副作用（１０％以上）は悪心（４０．４％、７８／１９３例）、食欲減退（２２．８％、４４／１９３例）、傾眠（１５．０％、２９／１９３例）、口内乾燥（１０．４％、２０／１９３例）であった。
１７．１．５　国際共同第ＩＩＩ相長期継続投与試験
成人ＡＤ／ＨＤ患者（１８歳以上）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験を完了した患者を対象に実施した長期継続投与試験において、有効性の評価尺度であるＣＡＡＲＳ‐ｉｎｖ：ＳＶ　ＡＤ／ＨＤ症状総スコアの推移は次表のとおりであった。
表５）ＣＡＡＲＳ‐ｉｎｖ：ＳＶ　ＡＤ／ＨＤ症状総スコアの推移（ＬＹＥＫ試験）
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アトモキセチンを投与された２１１例中１３９例（６５．９％）に副作用が認められた。主な副作用（１０％以上）は悪心（４２．２％、８９／２１１例）、口渇（１２．８％、２７／２１１例）であった。
１７．３　その他
１７．３．１　ＱＴ間隔に対する作用
ＣＹＰ２Ｄ６　ＰＭ健康成人（１３１例）に、アトモキセチン２０ｍｇ、アトモキセチン６０ｍｇ、プラセボをそれぞれ１日２回反復経口投与注６）、モキシフロキサシン４００ｍｇ（陽性対照）単回経口投与の４期クロスオーバーのｔＱＴ試験を行った。血中アトモキセチン濃度の上昇に伴いわずかにＱＴｃＭ間隔（時点を一致させたベースラインからのＱＴ間隔変化量を応答変数、時間を一致させたベースラインからのＲＲ間隔変化量、時間、治療及び時間×治療を固定効果、被験者、被験者×時間及び被験者×治療を変量効果とする混合効果モデルにより算出した）の延長が認められたが、臨床使用で想定される最高血中濃度においてもアトモキセチンのＱＴｃ間隔に対する影響はプラセボと比較して臨床的に意義のある差ではなかった（外国人データ）。
表６）ＱＴｃＭの時点を一致させたベースラインからの変化量の最小二乗平均値のプラセボとの差の最大値
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注６）本剤の承認された用法・用量は、「小児：１日０．５ｍｇ／ｋｇより開始し、その後１日０．８ｍｇ／ｋｇとし、さらに１日１．２ｍｇ／ｋｇまで増量した後、１日１．２～１．８ｍｇ／ｋｇで維持する。成人：１日４０ｍｇより開始し、その後１日８０ｍｇまで増量した後、１日８０～１２０ｍｇで維持する。」である。

１８．１　作用機序
臨床における有用性には神経終末のノルアドレナリントランスポーターに対する選択的阻害作用が関与していることが可能性としては考えられるものの、明確な機序は不明である。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　モノアミン取り込み阻害作用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
アトモキセチンはラット脳シナプトソームへのノルアドレナリン取り込みを強力に阻害した（Ｋｉ：４．４７ｎＭ）。アトモキセチンのノルアドレナリン取り込み阻害作用はセロトニン及びドパミン取り込み阻害作用に比較して３０倍以上選択的であった。なお、アトモキセチンは各種神経伝達物質受容体にはほとんど親和性を示さなかった。
１８．２．２　モノアミン取り込み阻害作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
アトモキセチンは神経毒によるノルアドレナリン枯渇を阻害したが（ＥＤ５０：２．５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）、セロトニン枯渇に対してはほとんど作用を示さなかった。
１８．２．３　細胞外モノアミン濃度に及ぼす影響（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
アトモキセチンは前頭前野におけるノルアドレナリン及びドパミンの細胞外濃度を有意に上昇させたが（０．３～３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）、線条体や側坐核における細胞外ドパミン濃度には影響を及ぼさなかった。

一包可：不明

無包装状態試験：変化なし

分割：可能

粉砕：可能

眼球刺激性があるため、本剤を分割・粉砕して服用しないよう指導する。

製造販売会社

第一三共エスファ

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