ボトックスビスタ注用５０単位

警告

１．１．　本剤の有効成分は、ボツリヌス菌によって産生されるＡ型ボツリヌス毒素であるため、使用上の注意を熟読した上で、用法及び用量を厳守し、眉間の表情皺及び目尻の表情皺以外には使用しないこと（ミオクローヌス性ジストニー、脳性麻痺及び内転型の攣縮性発声障害の患者で、ボトックス注用による治療中に因果関係を否定できない死亡例の報告がある）〔８．１参照〕。
１．２．　本剤を使用する場合は、講習を受けた医師で、本剤の安全性及び有効性を十分理解し、高度な解剖学的知識及び本剤の施注手技に関する十分な知識・経験のある医師が行うこと。
１．３．　頸部関連筋へのボトックス注用の投与により、呼吸困難があらわれることがある（ボトックス注用による治療中に因果関係を完全に否定できない死亡例の報告があり、呼吸障害、嚥下障害等頸部関連筋に関する副作用があらわれるおそれがあり、嚥下障害から嚥下性肺炎を引き起こし、また、投与部近位への拡散により呼吸機能低下に至ったとする報告がある）〔１１．１．３参照〕。
１．４．　眼瞼痙攣患者に、ボトックス注用を１回投与量として１００単位を投与し、投与筋以外の遠隔筋に対する影響と考えられる呼吸困難及び筋無力症が発現したという報告がある〔８．６、９．１．４、１３．１、１５．２．２参照〕。

禁忌

２．１．　全身性の神経筋接合部障害をもつ患者（重症筋無力症、ランバート・イートン症候群、筋萎縮性側索硬化症等）［本剤は筋弛緩作用を有するため、病態を悪化させる可能性がある］。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔８．２．５、９．４．１、９．５妊婦、９．６授乳婦の項、１５．１．３、１５．２．１参照〕。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．４．　他のボツリヌス毒素製剤にて治療中の患者〔７．６、１０．１参照〕。

効能・効果

６５歳未満の成人における眉間の表情皺又は目尻の表情皺。
（効能又は効果に関連する注意）
高齢者＜６５歳以上＞への投与は推奨できない〔９．８高齢者の項参照〕。

用法・用量

〈眉間の表情皺〉
通常、６５歳未満の成人にはＡ型ボツリヌス毒素として合計１０～２０単位を左右の皺眉筋に各２部位（合計４部位）及び鼻根筋１部位に均等に分割して筋肉内注射する。なお、症状再発の場合には再投与することができるが、３ヵ月以内の再投与は避けること。注射部位は添付文書の図１を参照。
〈目尻の表情皺〉
通常、６５歳未満の成人にはＡ型ボツリヌス毒素として合計１２～２４単位を左右の眼輪筋の外側に各３部位（合計６部位）に均等に分割して筋肉内注射する。目尻の表情皺が外眼角の上下にある場合は添付文書の図２のように投与する。目尻の表情皺が外眼角の下方にある場合は添付文書の図３のように投与する。なお、症状再発の場合には再投与することができるが、３ヵ月以内の再投与は避けること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　使用にあたっては本剤の用法・用量を遵守すること。眉間の表情皺への１回の投与量は最大で合計２０単位までとすること。目尻の表情皺への１回の投与量は最大で合計２４単位までとすること。眉間の表情皺と目尻の表情皺を同時に治療する場合は、１回の投与量は合計で最大４４単位までとすること。
７．２．　眉間の表情皺の治療時において眼瞼下垂の発現を減らすために、上眼瞼挙筋周囲へ投与することを避けること（特に眉間周囲の下制筋群が大きい（鼻根筋が大きい、皺眉筋が大きい、眉毛下制筋が大きい）患者において皺眉筋へ投与する際は、骨眼窩上隆起から１ｃｍ以上上方に投与すること）。
７．３．　目尻の表情皺の治療時において眼障害の発現を減らすために、外眼角を通る縦線より内側及び頬骨下端近位へ投与することを避け、眼輪筋内側部の眼窩骨の１ｃｍ以上外側又は外眼角の１．５ｃｍ以上外側に投与すること。
７．４．　目尻の表情皺の治療における注射時は、注射針は針先端の斜め部分を上にして、目とは反対の向きに刺入すること。
７．５．　本剤の力価（単位）は、Ａ型ボツリヌス毒素製剤特有のもので、Ｂ型ボツリヌス毒素製剤とは異なること、また換算もできないことに留意し、必ず本剤の投与量を慎重に確認してから投与すること。
７．６．　他のボツリヌス毒素製剤による治療が必要な患者又は治療中の患者は、その治療を優先し、本剤の同時投与は避けること（本剤と他のボツリヌス毒素製剤を同時投与した経験はなく、有効性及び安全性は確立していない、同時投与した場合には、神経筋接合部の麻痺等が増強し、呼吸困難、嚥下障害等の重篤な副作用が発現するおそれがある）〔２．４、１０．１参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　眉間の表情皺及び目尻の表情皺以外の適応に対して本剤を絶対に使用しないこと。眼瞼痙攣、片側顔面痙攣、痙性斜頸、上肢痙縮、下肢痙縮、２歳以上の小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足、重度の原発性腋窩多汗症、斜視及び痙攣性発声障害の適応に対しては、ボトックス注用５０単位又はボトックス注用１００単位を用いること。
これらの適応以外には安全性が確立していないので絶対使用しないこと〔１．１参照〕。
８．２．　本剤の投与に際しては、患者に次の事項について文書を用いてよく説明し、文書による同意を得た後、使用する。
８．２．１．　本剤の有効成分はボツリヌス菌によって産生されるＡ型ボツリヌス毒素である。
８．２．２．　本剤の投与は対症療法であり、効果は通常３～４ヵ月で消失し、投与を繰り返す必要がある。
８．２．３．　本剤の投与を長期間繰り返した場合、中和抗体産生により、効果が認められなくなることがある。
８．２．４．　本剤投与後、３～４ヵ月の間に呼吸困難、脱力感等の体調の変化があらわれた場合には、直ちに医師に申し出る。
８．２．５．　妊娠する可能性のある女性は、投与中及び最終投与後２回の月経を経るまでは避妊する〔２．２、９．４．１、９．５妊婦の項、１５．１．３、１５．２．１参照〕。
８．２．６．　男性は、投与中及び最終投与後少なくとも３ヵ月は避妊する〔９．４．２参照〕。
８．２．７．　他の医療施設でボツリヌス毒素の投与を受けている場合には、治療対象疾患及び投与日を必ず申し出る。
８．３．　本剤投与後、抗体が産生されることにより、耐性が生じる可能性があるので、効果の減弱がみられる場合には、抗体検査を実施する（抗体産生がみられない場合は、追加投与することができる）。抗体が産生された場合には、投与を中止すること。
８．４．　本剤が眼筋に作用することによって複視があらわれることがあるので、投与部位に十分注意し、慎重に投与すること。
８．５．　本剤は、低用量でも閉瞼不全等の副作用発現がみられることがあるので、観察を十分に行いながら慎重に投与すること。
８．６．　ボツリヌス毒素の投与により、投与筋以外の遠隔筋に対する影響と考えられる副作用があらわれることがあり、嚥下障害、肺炎、重度衰弱等に伴う死亡例も報告されている〔１．４、９．１．４、１３．１、１５．２．２参照〕。
８．７．　本剤投与後、脱力感、筋力低下、めまい、視力低下があらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
９．１．１．　慢性呼吸器障害のある患者：本剤の投与により、病態を悪化させる可能性がある。
９．１．２．　重篤な筋力低下あるいは重篤な筋萎縮がある患者：本剤の投与により、症状を悪化させる可能性がある。
９．１．３．　閉塞隅角緑内障のある患者又は閉塞隅角緑内障素因（狭隅角等）のある患者：本剤はアセチルコリンの放出抑制作用を有するため、症状を悪化させる可能性がある。
９．１．４．　神経学的障害のある患者：嚥下困難等を有する患者、痙縮患者等では投与筋以外の遠隔筋に対する影響と考えられる副作用のリスクが増加するため特に注意すること〔１．４、８．６、１３．１、１５．２．２参照〕。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性は、投与中及び最終投与後２回の月経を経るまでは避妊する〔２．２、８．２．５、９．５妊婦の項、１５．１．３、１５．２．１参照〕。
９．４．２．　男性：男性は、投与中及び最終投与後少なくとも３ヵ月は避妊する（精子形成期間に投与されることを避けるため）〔８．２．６参照〕。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：他のボツリヌス毒素製剤〔２．４、７．６参照〕［過剰な筋弛緩があらわれることがあり、呼吸困難・嚥下障害等を発現するリスクが高まるおそれがあるため、本剤と他のボツリヌス毒素製剤の同時投与は避けること（本剤及びこれらの薬剤は、ともに筋弛緩作用を有するため作用が増強されるおそれがある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　筋弛緩剤（ツボクラリン塩化物塩酸塩水和物、ダントロレンナトリウム水和物等）［閉瞼不全・頸部筋脱力等の過剰な筋弛緩があらわれるおそれがあり、嚥下障害の発現が高まるおそれがある（筋弛緩作用が増強されることがあり、併用薬の抗コリン作用による口渇、嚥下困難等が出現するため、嚥下障害が増強されることがある）］。
２）．　筋弛緩作用を有する薬剤（スペクチノマイシン塩酸塩水和物、アミノグリコシド系抗生物質（ゲンタマイシン硫酸塩、フラジオマイシン硫酸塩等）、ポリペプチド系抗生物質（ポリミキシンＢ硫酸塩等）、テトラサイクリン系抗生物質、リンコマイシン系抗生物質、抗痙縮剤（バクロフェン等）、抗コリン剤（ブチルスコポラミン臭化物、トリヘキシフェニジル塩酸塩等）、ベンゾジアゼピン系薬剤及び類薬（ジアゼパム、エチゾラム等）、ベンザミド系薬剤（チアプリド塩酸塩、スルピリド等））［閉瞼不全・頸部筋脱力等の過剰な筋弛緩があらわれるおそれがあり、嚥下障害の発現が高まるおそれがある（筋弛緩作用が増強されることがあり、併用薬の抗コリン作用による口渇、嚥下困難等が出現するため、嚥下障害が増強されることがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー、血清病（頻度不明）：本剤の投与に際しては、ショック、アナフィラキシー、血清病の発現に備えること（また、本剤投与後、悪心等の体調の変化がないか、患者の状態を十分観察し、異常がないことを確認すること）。呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、発疹等の症状が認められた場合には投与を中止し、血圧の維持、体液の補充管理、気道の確保等の適切な処置を行うこと。
１１．１．２．　眼障害（頻度不明）：重篤な角膜露出、持続性上皮欠損、角膜潰瘍、角膜穿孔の報告があるので、兎眼、閉瞼不全等があらわれた場合には、眼球の乾燥を避けるため人工涙液等の点眼剤を投与するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．３．　嚥下障害（頻度不明）、呼吸障害（０．０２％）：嚥下障害から嚥下性肺炎を来し、重篤な呼吸困難に至ったとする報告がある。また、ボトックス注用の投与部近位への拡散により呼吸機能低下があらわれることがある。初回及び２回目の投与後１、２週間は嚥下障害、声質の変化、呼吸困難等の発現に特に留意するとともに、嚥下障害や呼吸障害の発現が認められた場合には、適切な処置を行うこと〔１．３参照〕。
１１．１．４．　痙攣発作（頻度不明）：痙攣発作あるいは痙攣発作再発が報告されているので、痙攣発作素因のある患者に投与する場合には特に注意すること。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過剰な筋弛緩作用：（１～５％未満）眼瞼下垂、（１％未満）兎眼、顔面麻痺、局所性筋力低下（頸部筋脱力、口角下垂等）、（頻度不明）眼瞼外反、眼瞼内反、閉瞼不全。
２）．　眼：（１％未満）複視、霧視（霧視感）、羞明、眼脂、流涙、眼痛、（頻度不明）眼刺激、斜視、結膜炎、眼乾燥感、角膜炎、角膜糜爛、視力低下、眼瞼浮腫。
３）．　皮膚：（１％未満）発疹、皮膚そう痒感、紅斑、脱毛（睫毛眉毛脱落を含む）、（頻度不明）乾癬様皮疹、多形紅斑。
４）．　注射部位：（１％未満）注射部腫脹、注射部出血斑、注射部熱感、注射部位疼痛、（頻度不明）注射部ひきつり感、注射部感染、近隣筋疼痛及び近隣筋緊張亢進。
５）．　血液：（１％未満）白血球減少、（頻度不明）血小板減少。
６）．　消化器：（１％未満）嘔気、下痢、口内乾燥、（頻度不明）嚥下障害、食欲不振、嘔吐、腹痛。
７）．　精神神経系：（１～５％未満）頭痛、（１％未満）めまい、失神、感覚異常、（頻度不明）神経根障害、しびれ感。
８）．　その他：（１％未満）顔面痛、発熱、ＣＫ上昇、感冒様症状、（頻度不明）脱力（脱力感）、倦怠（倦怠感）、耳鳴、聴力低下、発汗、脱神経性萎縮／脱神経性筋萎縮、筋肉痛、肝機能検査異常。

高齢者

眉間の表情皺及び目尻の表情皺を対象とした本剤の海外臨床試験において、６５歳以上の高齢者では６５歳未満の非高齢者よりも有効性が低く、有害事象発現率は高くなることが認められている〔５．効能又は効果に関連する注意の項参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（外国において、ボトックス注用を投与された患者で胎児死亡が報告されており、また、本剤は動物実験で妊娠への影響及び胎仔への影響が認められている）〔２．２、８．２．５、９．４．１、１５．１．３、１５．２．１参照〕。
投与しないこと〔２．２参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤１バイアルは日局生理食塩液を用いて溶解する。投与する液量が多い場合には目的とする筋肉以外の部位へ拡散するおそれがあるため、各投与部位への投与容量は０．１ｍＬを超えないこと。
１）．　溶解液の量（日局生理食塩液）１．２５ｍＬ：溶解後のボツリヌス毒素濃度４．０単位／０．１ｍＬ。
２）．　溶解液の量（日局生理食塩液）２．５ｍＬ：溶解後のボツリヌス毒素濃度２．０単位／０．１ｍＬ。
バイアルの陰圧が保たれていない場合は使用しないこと（そのバイアルに０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えて失活させた後、密閉可能な廃棄袋又は箱に廃棄すること）。
１４．１．２．　変性するので、泡立ちや激しい撹拌を避けること。
１４．１．３．　保存剤を含んでいないので、調製後は速やかに使用する。なお、調製後は冷凍しないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意適用部位の筋肉内にのみ注射すること。
１４．３．　廃棄時の注意処置後、残った薬液は、０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えて失活させた後、密閉可能な廃棄袋又は箱に廃棄する。また、薬液の触れた器具等は同様に０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えて失活させた後、密閉可能な廃棄袋又は箱に廃棄する。
１４．４．　汚染時の注意１４．４．１．　本剤が飛散した場合はすべて拭き取る。
（１）．　溶解前に本剤が飛散した場合は、０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液をしみ込ませた吸収性素材で拭き、乾かす。
（２）．　溶解後に本剤が飛散した場合は、吸収性素材で拭き取った後に、０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液で拭き、乾かす。
１４．４．２．　本剤が皮膚に付着した場合は、０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液で５分洗い、水で洗い流す。
１４．４．３．　本剤が眼に入った場合は、水で洗い流す。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　因果関係は不明であるが、本剤投与後不整脈、心筋梗塞等の心血管系障害があらわれることがあり、致命的転帰に至る例も報告されている（これらの症例には、心臓疾患等の危険因子を有していた症例も多く含まれていた）。
１５．１．２．　外国において、因果関係が明らかでないものの、ボトックス注用による治療中に視神経萎縮が生じ、視力低下した症例の報告があるので、本剤投与時に視力検査を実施することが望ましい。
１５．１．３．　外国において、妊娠初期にボトックス注用５００単位を投与された患者で、胎児死亡が報告されている〔２．２、８．２．５、９．４．１、９．５妊婦の項、１５．２．１参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ラットにおける交配前投与では、本剤の筋弛緩作用による後肢麻痺に伴う二次的な影響であると考えられる妊娠率低下、受胎率低下及び授胎率低下が、器官形成期投与では、胎仔体重減少がみられた。また、マウスにおける器官形成期の間欠投与による試験において、骨化数減少がみられた〔２．２、８．２．５、９．４．１、９．５妊婦の項、１５．１．３参照〕。
１５．２．２．　動物実験（ラット及びサル）により、本剤投与部位以外の遠隔の筋において、筋萎縮や筋重量減少等の障害が発生したとの報告がある〔１．４、８．６、９．１．４、１３．１参照〕。

１６．１　血中濃度
ラットに１２５Ｉ‐Ａ型ボツリヌス毒素を筋肉内単回投与したときの血漿中濃度は、２時間後に最高値として、投与量の３％が認められた。２４時間後には１％であった。
１６．３　分布
ラットに１２５Ｉ‐Ａ型ボツリヌス毒素を筋肉内単回投与したとき、筋肉内には、投与直後に８４％を認めたが、２４時間後には５％に減少し、消失半減期は約１０時間と推定された。
１６．５　排泄
ラットに１２５Ｉ‐Ａ型ボツリヌス毒素を筋肉内単回投与したとき、投与後２４時間以内に６０％が尿中排泄された。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈眉間の表情皺〉
１７．１．１　国内一般臨床試験
眉間の表情皺を有する患者を対象とした、多施設共同非盲検非対照試験において、本剤２０単位の単回投与４週間後の改善率は、９２．６％（１１３／１２２例）であった。
副作用発現率は、３６．８％（４６／１２５例）であった。主な副作用は、眼瞼下垂１０．４％（１３例／１２５例）、眼の異常感８．０％（１０例／１２５例）、注射部位そう痒感６．４％（８例／１２５）、注射部位不快感５．６％（７例／１２５例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
眉間の表情皺を有する患者を対象とした、多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験における単回投与４週後の改善率は、１０単位群８６．４％（３８／４４例）、２０単位群８８．６％（３９／４４例）であった。
副作用発現頻度は、２０単位群２９．５％（１３／４４例）、１０単位群３２．６％（１５／４６例）であった。主な副作用は、２０単位群では、眼の異常感１３．６％（６／４４例）、眼瞼浮腫６．８％（３／４４例）、注射部位不快感４．５％（２／４４例）、１０単位群では眼の異常感１３．０％（６／４６例）、注射部位疼痛８．７％（４／４６例）、頭痛６．５％（３／４６例）であった。
１７．１．３　国内長期投与試験
眉間の表情皺を有する患者を対象とした、多施設共同無作為化非盲検長期投与試験（本剤を１回に１０単位又は２０単位投与し、最大５回まで反復投与）における初回投与４週後の改善率は、１０単位群９２．２％（１６６／１８０例）、２０単位群９５．１％（１７４／１８３例）であった。また、各投与回の４週間後の改善率はいずれも９０％以上を示し、初回投与後最大緊張時の眉間の皺の程度が中等度以上に復するまでの期間（平均効果持続期間）は１０単位群で１３．３±６．３７週（評価例数１７８例）、２０単位群で１５．６±７．００週（評価例数１７５例）であった。
副作用発現頻度は、２０単位群では３２．２％（５９／１８３例）、１０単位群では３０．６％（５５／１８０例）であった。主な副作用は、２０単位群では、眼の異常感１１．５％（２１／１８３例）、頭痛４．９％（９／１８３例）、注射部位疼痛４．４％（８／１８３例）、注射部位不快感４．４％（８／１８３例）、眼瞼下垂４．４％（８／１８３例）、注射部位そう痒感２．７％（５／１８３例）、１０単位群では、頭痛７．２％（１３／１８０例）、眼の異常感６．７％（１２／１８０例）、注射部位そう痒感４．４％（８／１８０例）、眼瞼下垂３．３％（６／１８０例）、注射部位不快感２．２％（４／１８０例）、注射部位疼痛１．１％（２／１８０例）であった。
〈目尻の表情皺〉
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験
目尻の表情皺を有する日本人患者を対象とした、多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験における、初回投与後３０日目の改善率は、２４単位群６８．３％（７１／１０４例）、１２単位群５６．６％（５６／９９例）で、プラセボ群８．２％（８／９７例）であった。最大緊張時の目尻の皺の程度が中等度以上に復するまでの期間（効果持続期間中央値）は、１２単位群で８５．０±３０．０７日（評価例数９９例）、２４単位群で９５．０±４７．２２日（評価例数１０４例）であった。副作用発生頻度は、２４単位群４．０％（６／１５１例）、１２単位群２．８％（４／１４３例）であった。２４単位群および１２単位群では２例以上発現した副作用はなかった。
１７．１．５　国内第ＩＩＩ相試験（目尻および眉間の表情皺へ同時投与試験）
顔面上部の表情皺を有する日本人患者を対象とした、多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験（本剤を１回に目尻の皺に１２単位又は２４単位及び眉間の皺に２０単位を同時投与し、最大４回まで反復投与）において、各投与回後３０日目に目尻の皺の程度評価が「なし」又は「軽度」であった改善例の割合は８０％以上を示した。副作用発現率は、４４単位群１０．６％（５／４７例）、３２単位群１１．３％（６／５３例）であった。主な副作用は、４４単位群では眼瞼下垂４例（８．５％）、３２単位群では眼瞼下垂２例（３．８％）、頭痛２例（３．８％）であった。
１７．３　その他
各臨床試験では、最大緊張時の眉間又は目尻の皺の程度が中等度以上の症例を対象とした。最大緊張時の皺の程度評価は、「なし」、「軽度」、「中等度」、「高度」の４段階で行い、「なし」又は「軽度」と評価された症例を改善例とした。

１８．１　作用機序
末梢の神経筋接合部における神経終末内でのアセチルコリン放出抑制により神経筋伝達を阻害し、筋弛緩作用を示す。神経筋伝達を阻害された神経は、軸索側部からの神経枝の新生により数ヵ月後には再開通し、筋弛緩作用は消退する。
１８．２　坐骨神経腓腹筋の収縮に対する作用
ラット大腿二頭筋に投与した試験において、坐骨神経刺激による腓腹筋収縮の抑制を認める。
１８．３　筋弛緩作用
マウス片側腓腹筋に投与した尾懸下試験において、投与後比較的早期に、本剤の筋弛緩作用に基づく運動力の低下及び不動時間の延長を用量依存的に認める。
１８．４　α及びγ運動ニューロンに対する機能的除神経作用
ラット大腿二頭筋に投与した試験において、錘外筋及び筋紡錘（錘内筋）で機能的除神経作用を認める。
１８．５　神経再生による機能的除神経からの回復
ラット大腿二頭筋に投与した試験において、α及びγ運動ニューロンに対する機能的除神経惹起後、錘外筋及び筋紡錘（錘内筋）ともに終板の拡大を認める。

製造販売会社

アッヴィ

販売会社