ビスダイン静注用１５ｍｇ

警告

１．１．　本剤による光線力学的療法は、規定の講習を受け、光線力学的療法の安全性・有効性を十分に理解し、本剤の調製・投与及びレーザー照射に関する十分な知識・経験のある眼科専門医のみが実施すること。
１．２．　本剤投与後４８時間は皮膚又は眼を直射日光や強い室内光に暴露させないよう注意する（本剤投与後４８時間以内は光線に対して過敏になるため）〔８．３．１参照〕。
１．３．　本剤投与後４８時間以内に緊急手術を要する場合は、できる限り内部組織を強い光から保護する（本剤投与後４８時間以内は光線に対して過敏になるため）。
１．４．　光照射により本剤を活性化させた場合に、視力低下等の高度視覚障害が誘発されるおそれがあり、回復しなかった症例も認められていることから、本剤による光線力学的療法のリスクについても十分に患者に説明した上で、本治療を施行すること〔１１．１．１参照〕。
１．５．　本剤は特定の適切な眼科用光線力学的療法用レーザーにより光照射した場合にのみ、適正かつ安全に使用できることが確認されているので、本剤の光活性化の基準に適合しないレーザーは使用しないこと。光熱凝固のために使用されているレーザーを本剤の活性化に用いることはできない（基準に適合しないレーザーを用いた場合には、本剤の部分的光活性化による不十分な治療、あるいは逆に、過度の活性化により網膜等周辺正常組織の損傷を引き起こすおそれがある）。

禁忌

２．１．　ポルフィリン症の患者［症状を増悪させるおそれがある］。
２．２．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．３．　眼底の観察が困難な患者［混濁の程度の強い白内障又は角膜混濁のある患者等では、眼底の観察が困難であり、また、対象となる病変部に適切な光照射エネルギー量が到達するかどうか不明であるため、本剤による適切な治療を施行することができない］。

効能・効果

中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症。
（効能又は効果に関連する注意）
Ｏｃｃｕｌｔ　ＣＮＶ（脈絡膜新生血管）又はｍｉｎｉｍａｌｌｙ　ｃｌａｓｓｉｃ　ＣＮＶを有する患者では、本剤の有効性（視力低下抑制）はプラセボと統計学的有意差がみられなかったとの成績があるので、これらの患者に本剤を適用することについてはリスクとベネフィットを勘案した上で判断すること〔１７．３参照〕。

用法・用量

ベルテポルフィンとして６ｍｇ／㎡（体表面積）を１０分間かけて静脈内投与し、本剤投与開始から１５分後にレーザー光［波長６８９±３ｎｍ、光照射エネルギー量５０Ｊ／ｃ㎡（照射出力６００ｍＷ／ｃ㎡で８３秒間）］を治療スポットに照射する。
なお、３ヵ月毎の検査時に蛍光眼底造影で脈絡膜新生血管からのフルオレセインの漏出が認められた場合は、再治療を実施する。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤による光線力学的療法（本ＰＤＴ）は、本剤の静脈内投与（第１段階）及び眼科用光線力学的療法用レーザー（非発熱性ダイオードレーザー）からのレーザー光照射によるビスダインの活性化（第２段階）の２つのプロセスからなる。
７．１．　再治療
３ヵ月以内の間隔で再治療を実施しても、視力低下の維持においてさらなる有効性は認められなかったとの成績があるので、再治療の実施時期については、各患者の症状や検査成績の推移について慎重に検討した上で判断すること〔１７．１．４参照〕。
７．２．　注射液の調製法・投与時の注意等
〔１４．１．２－１４．１．４、１４．２．６参照〕。
７．３．　血管外漏出を避けるための本剤投与中の標準的な留意事項
〔１４．２．３－１４．２．５参照〕。
７．４．　病変サイズの測定
７．４．１．　蛍光眼底血管造影及びカラー眼底写真によって病変の最大直径（ＧＬＤ：ｇｒｅａｔｅｓｔ　ｌｉｎｅａｒ　ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）を測定する。
７．４．２．　この測定には全てのｃｌａｓｓｉｃ　ＣＮＶ及びｏｃｃｕｌｔ　ＣＮＶ、血液又は蛍光のブロック（ｂｌｏｃｋｅｄ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）及び網膜色素上皮の漿液性剥離を含めること。また、眼底カメラは倍率２．４～２．６の範囲内のものが望ましい。
７．４．３．　蛍光眼底血管造影での病変のＧＬＤについては、眼底カメラの倍率に関する補正を加えて、網膜病変のＧＬＤを算定する。
７．５．　スポットサイズの決定
７．５．１．　治療スポットサイズは、網膜病変部に５００μｍの縁取りを行い、病変部を完全にカバーできるようにするために、ＧＬＤに１０００μｍを加える。
７．５．２．　ただし、治療スポットの鼻側縁端は、視神経乳頭の側頭側縁端から２００μｍ以上離れた位置とする（視神経への障害を避けるため、視神経から２００μｍ以内のレーザー照射を避けなければならない。病変部が視神経に極めて近い位置に存在する患者においては、病変部を完全にカバーできないため、視神経から２００μｍ以内のＣＮＶでの光活性化が起こらず、本剤の有効性は低下するおそれがある）。
７．６．　レーザー光照射
７．６．１．　視力矯正用コンタクトレンズを使用している患者の場合、本ＰＤＴの前にコンタクトレンズをはずしてから治療を開始すること。
７．６．２．　ベルテポルフィンの光による活性化は照射する総エネルギー量でコントロールする。
７．６．３．　ＣＮＶの治療における照射エネルギー量はＣＮＶ病変１ｃ㎡あたり５０Ｊである（照射出力６００ｍＷ／ｃ㎡で８３秒間照射することになる）。
７．６．４．　事前に決定した治療スポットに適切にレーザー光を照射するためには、照射エネルギー量、照射出力、眼科用レンズの倍率、ズームレンズの設定が重要なパラメータとなる。レーザー照射手順の設定と操作については使用するレーザーシステムマニュアルに従い、用法及び用量に定めた照射条件を厳密に遵守すること。
７．６．５．　６８９±３ｎｍの波長を安定に出力できるレーザーを使用する。
７．６．６．　レーザー光は適切な眼科用拡大レンズを使用し、光ファイバー及びスリットランプを介して単円スポットとして網膜に照射する。
７．６．７．　レーザー光照射時、必要な場合には、眼球運動防止のための球後麻酔を併用することができる。
７．７．　両眼治療（臨床試験では両眼治療は行われていない）
初回治療における両眼同時治療は避ける（なお、両眼に治療対象となる病変がある場合は、両眼同時治療の有益性と危険性を慎重に評価する必要がある）。
７．７．１．　過去に本ＰＤＴを施行した経験がなく両眼に治療対象となる病変がある患者については、まず片眼（病変が進行している眼）にのみ本ＰＤＴを施行し、１週間以上観察した上で、特に安全性上問題がないと判断できる場合に限って、もう一方の眼への本ＰＤＴの施行を考慮すること。
７．７．２．　過去に片眼に本ＰＤＴを施行し特に安全性上問題がなく両眼に治療対象の病変がある患者については、最初に進行がより高度である眼の病変を対象として、用法及び用量に従い本ＰＤＴを施行し、その後直ちにもう一方の眼の治療のためにレーザーを再設定し、本剤投与開始から２０分以内（投与終了１０分以内）に光照射を実施すること。

肝機能障害患者

８．１．　背部痛、胸痛等の筋骨格痛を引き起こすことがあるので、背部痛、胸痛等の筋骨格痛のリスクについても予め患者に対して十分な説明を行うとともに、本剤投与中は慎重に観察し、これらの症状が強くあらわれた場合には、直ちに投与を中止し適切な処置を行うこと（特に高血圧、アレルギーの既往がある場合には、重篤化するおそれがあるので注意すること）。
８．２．　本剤投与後、視覚異常、視力低下又は視野欠損等の視覚障害が発現することがあるので、このような症状が続いている間は高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう患者を十分指導すること。
８．３．　患者指導本ＰＤＴの実施にあたっては、患者に対して、次の内容を十分指導すること。
８．３．１．　本剤の投与を受けた患者は投与後４８時間は光線過敏状態にあるため、投与後２日間は皮膚、眼等を直射日光、強い室内光（日焼けサロン、強いハロゲンランプ、手術室・歯科治療室で用いられる強力な医療用照明等）にさらさないよう注意する必要がある〔１．２、１４．１．１参照〕。
８．３．２．　本剤投与後２日以内の昼間に外出しなければならない場合は、皮膚や眼を強い光から保護しなければならず、保護用の衣服や濃いサングラスを着用する必要がある。
また、皮膚に残存しているベルテポルフィンは可視光線によって活性化されるので、紫外線用日焼け止め剤は光線過敏性反応から皮膚を保護するためには無効である。
８．３．３．　本剤投与３～５日目も直射日光や強い光への暴露は避けることが望ましい。
８．３．４．　室内光を浴びることにより“ｐｈｏｔｏ　ｂｌｅａｃｈｉｎｇ”といわれるプロセスを介して皮膚に残存しているベルテポルフィンの不活化が促進されるので、本ＰＤＴ施行後は暗所にとどまらず積極的に室内光を浴びることが望ましい（但し、強いハロゲンランプ、窓からの直射日光あるいはこれらに相当する光線への暴露は避ける必要がある）。
９．１．１．　胆管閉塞のある患者：代謝又は排泄が遅延するおそれがある。
９．１．２．　麻酔下にある患者：アトロピン及びケタミンで鎮静化したブタ又は麻酔ブタに臨床推奨用量の１０倍以上の高用量（２ｍｇ／ｋｇ）を急速静脈内投与した試験で、補体活性化の結果と考えられる死亡を含む重篤な循環不全が認められている（これらの作用は抗ヒスタミン剤の前投与により減弱又は消失しており、また、これらの作用は無麻酔ブタではみられず、無麻酔下、全身麻酔下を問わずイヌでは認められていない；ヒトの血液を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、１０μｇ／ｍＬの濃度（本剤投与患者の予想最高血中濃度の５倍を超える濃度）で軽度～中等度の補体活性化が認められ、１００μｇ／ｍＬ以上の濃度で有意な補体活性化が認められており、臨床試験では臨床的に意味のある補体活性化は報告されていないが、補体活性化によるアナフィラキシー発現の危険性を排除できない）。
９．１．３．　網膜血管増殖腫（Ｒｅｔｉｎａｌ　Ａｎｇｉｏｍａｔｏｕｓ　Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）の患者：当該患者に対する臨床成績はなく、有効性及び安全性は確立していない。
９．１．４．　糖尿病性網膜症をはじめとする網膜症を合併している患者：当該患者に対する臨床成績はなく、有効性及び安全性は確立していない。
肝機能障害患者：代謝又は排泄が遅延するおそれがある。

相互作用

本剤のヒトにおける薬物相互作用に関する試験は行われていない。
肝及び血漿のエステラーゼによってわずかに代謝されるが、肝ミクロゾームのチトクロームＰ４５０はベルテポルフィンの代謝には関与していないと考えられる〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　Ｃａ拮抗剤、ポリミキシンＢ、放射線療法［本ＰＤＴの効果・副作用の増強が起こる可能性がある（ベルテポルフィンの血管内皮への取り込みを増大するため）］。
２）．　光線過敏性反応を起こす薬剤（テトラサイクリン系薬剤、スルホンアミド系薬剤、フェノチアジン系薬剤、スルホニルウレア系血糖降下剤、チアジド系利尿剤、グリセオフルビン）［光線過敏性反応の発生の可能性が増大するおそれがある（共に光線過敏性反応を起こす可能性があるため）］。
３）．　活性酸素を消去する化合物又はラジカルに対してスカベンジャーとして作用する化合物（β－カロチン、エタノール、マンニトール）［本ＰＤＴの効果を低下させる可能性がある（本ＰＤＴにより発生する活性酸素を捕捉するため）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　眼障害：重篤な視力低下（３．１％）、視覚異常（変視症、霧視等）（４．７％）、視野欠損（頻度不明）、硝子体出血（頻度不明）、網膜下出血（１．６％）、網膜剥離（頻度不明）、網膜色素上皮剥離（頻度不明）、網膜色素上皮裂孔（頻度不明）、網膜浮腫（頻度不明）、黄斑浮腫（頻度不明）〔１．４参照〕。
１１．１．２．　アナフィラキシー、血管迷走神経反応（頻度不明）：失神、発汗、めまい、発疹、呼吸困難、潮紅、血圧変化、心拍数変化等の全身状態を伴うことがある。
１１．１．３．　痙攣（頻度不明）。
１１．１．４．　脳梗塞（１．６％）、大動脈瘤（１．６％）、心筋梗塞（１．６％）。
１１．１．５．　出血性胃潰瘍（頻度不明）。
１１．１．６．　全身性疼痛（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　治療眼：（５％～１０％未満）視力低下、（１％～５％未満）眼異常感（眼違和感、眼瞼腫脹感）、彩視症、眼重感、中心性漿液性網脈絡膜症、（頻度不明）視野障害（暗点、視野黒点等）、網膜血液非灌流又は脈絡膜血液非灌流、加齢黄斑変性進行、結膜炎、眼痛、流涙障害、羞明、網膜虚血、白内障、眼乾燥。
２）．　注射部：（頻度不明）疼痛、浮腫、炎症、血管外漏出、出血、変色、過敏性反応、水疱。
３）．　消化器：（１％～５％未満）悪心、膵炎、（頻度不明）便秘、下痢、嘔吐、腹痛。
４）．　内分泌・代謝系：（１％～５％未満）血中コレステロール増加、血中カリウム増加、（頻度不明）糖尿病、ケトーシス。
５）．　血液：（１％～５％未満）好酸球増加症、異型リンパ球、（頻度不明）貧血。
６）．　肝臓：（１％～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇。
７）．　過敏症：（１％～５％未満）発疹、そう痒、（頻度不明）光線過敏性反応、蕁麻疹。
８）．　精神神経系：（１％～５％未満）頭痛、めまい、痴呆、うつ病、パーキンソニズム、感覚減退、（頻度不明）感覚鈍麻、感覚異常。
９）．　循環器：（１％～５％未満）動悸、不整脈、（頻度不明）高血圧。
１０）．　泌尿器：（１％～５％未満）糸球体腎炎、尿蛋白、血中クレアチニン増加、尿潜血陽性。
１１）．　その他：（１％～５％未満）注入に関連した背部痛（骨盤への放散痛、肩帯への放散痛又は胸郭への放散痛）、無気力、頚部違和感、筋硬直、（頻度不明）発熱、胸痛、無力症、悪寒、インフルエンザ症候群、咳嗽増加、疼痛、非治療眼の視力低下。

高齢者

６５歳以上と６５歳未満の患者における薬物動態パラメータを確認した結果、ＡＵＣの平均値は６５歳以上群は６５歳未満群より有意に高いことが知られている〔１６．６．２参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（また、動物実験（ラット）でベルテポルフィン１０ｍｇ／ｋｇ／日以上（雌ラットのＡＵＣ０－∞に基づけば、ヒトでの投与量６ｍｇ／㎡の約４０倍以上の相当量）を器官形成期の母体に静脈内投与した試験で、胎仔肋骨湾曲、胎仔無眼球症／胎仔小眼球症の発生率増加が認められており、妊娠ウサギの器官形成期にベルテポルフィン１０ｍｇ／ｋｇ／日を静脈内投与した試験で、母体体重増加抑制、摂餌量減少が認められている）。
授乳しないことが望ましい（母乳中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　光線過敏性反応を誘発する可能性があるので、注射液調製時又は投与時に薬液が眼や皮膚に触れないよう十分注意し、万一、触れた場合は強い光から保護すること〔８．３．１参照〕。
１４．１．２．　本剤１バイアルに日局注射用水７ｍＬを加えて溶解し、ベルテポルフィン２ｍｇ／ｍＬを含有する７．５ｍＬの溶液を調製する。７．５ｍＬの溶液を調製後バイアルから６ｍｇ／㎡（体表面積）相当量のビスダイン溶液を吸引し、総量として３０ｍＬになるよう日局ブドウ糖注射液（５％）で希釈し、投与用注射液とする〔７．２参照〕。
１４．１．３．　本剤は生理食塩液中で沈殿するため、日局注射用水・日局５％ブドウ糖注射液以外の溶解液（生理食塩液等）は使用しないこと。また、他剤＜日局注射用水・日局５％ブドウ糖注射液以外＞との混注は行わないこと〔７．２参照〕。
１４．１．４．　溶解、希釈後は使用するまで遮光し、４時間以内に使用すること〔７．２参照〕。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　薬液がこぼれた場合は雑巾等で拭き取り、その際、薬液が皮膚や眼に触れないようにするため、ゴム手袋や防護用のメガネを使用することが望ましい。
１４．２．２．　投与速度：１４．１．２の項に従って調製した投与用注射液の総量３０ｍＬを、適切なシリンジポンプとインフュージョン・ラインフィルターを用い、１０分間（３ｍＬ／分）かけて静脈内に投与する。
１４．２．３．　本剤の静脈内投与を開始する前に静注ラインを確認し、投与後注意深くモニターする〔７．３参照〕。
１４．２．４．　高齢者は静脈壁がぜい弱である可能性が高いので、できるだけ大きな腕の静脈、できれば前肘静脈を用いることが望ましい〔７．３参照〕。
１４．２．５．　手背の細い静脈からの投与は避ける〔７．３参照〕。
１４．２．６．　本剤の血管外漏出がみられた場合には、直ちに投与を中止し、冷湿布を行うとともに、重度の局所的光過敏反応（日焼け等）が発現するおそれがあるので、腫脹や変色が消退するまで漏出部位を直射日光から完全に保護すること〔７．２参照〕。
１４．３．　薬剤交付時の注意〔８．３参照〕。

１６．１　血中濃度
健康成人にビスダイン３、６及び１４ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１０分間持続静脈内投与した場合の薬物動態パラメータは次のとおりであった。
薬物動態パラメータ（未変化体血漿中濃度）
→図表を見る（PDF）

血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、３～１４ｍｇ／ｍ２（体表面積）で用量相関性を示した。ベルテポルフィンはその大部分が未変化体として肝臓より排泄される。排泄経路は糞便中排泄であり、尿中での回収率は投与量の０．００４％未満である（日本人のデータ）。
海外データにおいても、薬物動態パラメータは３～１４ｍｇ／ｍ２で、国内データと同様に用量相関性を示し、また、性別による影響は認められなかった。
１６．４　代謝
動物実験の結果、ベルテポルフィンは肝及び血漿中エステラーゼによってわずかにジカルボン酸代謝物に代謝されることが確認されている。また、ＮＡＤＰＨ‐依存肝酵素系（チトクロームＰ４５０アイソザイムを含む）はベルテポルフィンの代謝には関与していないと考えられた。［１０．参照］
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能低下時
海外において、９名の軽度肝機能低下例（２種以上の肝機能検査項目で異常を呈した患者）及び８名の健康成人にビスダイン１２ｍｇ／ｍ２を４５分間かけて持続静脈内投与し、血漿中ベルテポルフィン濃度をＨＰＬＣを用いて測定した。投与終了時点（４５分後）でＣｍａｘ（それぞれ１．４１及び１．３８μｇ／ｍＬ）に到達し、平均ＡＵＣ０－ｔは軽度肝機能低下例では健康成人よりも４２％高く（それぞれ４．６０、３．２５μｇ・ｈ／ｍＬ、Ｐ＝０．０６８）、この差は静注後１～１２時間持続した。しかしながら両者でＣｍａｘ及びＡＵＣに有意差はみられなかった。一方、軽度肝機能低下例の消失パラメータ（Ｋｅｌ及びＴ１／２）は健康成人での報告値と類似していた。Ｔ１／２は軽度肝機能低下例で１９％の延長がみられたものの、その差の程度は小さく、軽度肝機能低下例においても薬物動態に顕著な違いはないものと考える（外国人のデータ）。
１６．６．２　高齢者
６５歳以上の患者と６５歳未満の対象患者における薬物動態パラメータを共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルにより解析することで、年齢による影響を検討した結果は次のとおりである。
薬物動態パラメータと年齢の比較　平均値（ＣＶ、％）
→図表を見る（PDF）

ＡＵＣ０－ｔ値は６５歳以上群で高く（統計学的有意差あり、Ｐ＝０．０２２）、ＡＵＣ０－∞値にも同様の傾向が認められた（統計学的有意差なし、Ｐ＝０．０６７）（外国人のデータ）。［９．８参照］
別の試験で、被験者にビスダイン６ｍｇ／ｍ２を１０分間持続静脈内投与した結果、平均血漿中濃度は、６５歳以上群が６５歳未満群に比し、統計学的に有意に高い成績が得られた。投与開始後１０分の平均血漿中ベルテポルフィン濃度は、６５歳以上群で１．５１μｇ／ｍＬ（１．２４～１．８２μｇ／ｍＬ）、６５歳未満群で１．２５μｇ／ｍＬ（０．３７～１．６７μｇ／ｍＬ）であった（Ｐ＝０．０３４）。持続静脈内投与開始後２０分の平均ベルテポルフィン濃度は、６５歳以上群で０．７８μｇ／ｍＬ（０．５１～１．２０μｇ／ｍＬ）、６５歳未満群で０．５６μｇ／ｍＬ（０．２２～１．１２μｇ／ｍＬ）であり、両者の平均血漿中濃度の差は統計学的に有意であった（Ｐ＝０．０１）（外国人のデータ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
中心窩下ＣＮＶを伴う加齢黄斑変性症患者を対象にした非盲検非対照試験を実施した（対象患者数：６４例）。本試験の主要評価項目はｃｌａｓｓｉｃ　ＣＮＶの進展率（ベースライン以降にｃｌａｓｓｉｃ　ＣＮＶの進展が認められた患者の比率）とした。１２ヵ月後の結果はｃｌａｓｓｉｃ　ＣＮＶの進展率が１８．８％、ｏｃｃｕｌｔ　ＣＮＶの進展率が１４．１％であった。また、副次的評価項目の１つである最高矯正視力については、ＥＴＤＲＳチャートでベースラインスコアと比較して１２ヵ月後に平均で３．０文字の増加が認められた。［１８．３参照］
副作用調査対象例数６４例中２７例（４２．２％）に副作用が認められた。治療対象眼における主なものは視覚障害（視覚異常、視力低下）８例（１２．５％）、眼の異常感２例（３．１％）等であり、全身性の主なものは頭痛３例（４．７％）等であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験
中心窩下にｃｌａｓｓｉｃ　ＣＮＶを有する加齢黄斑変性症患者を対象にしたプラセボ対照二重盲検試験（ＴＡＰ試験）を実施した（合計登録患者数：６０９例、ビスダイン群４０２例、プラセボ群２０７例）。２４ヵ月時点において、ｃｌａｓｓｉｃ　ＣＮＶの進展率はビスダイン群２３．１％、プラセボ群５３．６％、ｏｃｃｕｌｔ　ＣＮＶの進展率はビスダイン群３７．１％、プラセボ群５０．７％、平均最高矯正視力はビスダイン群で１３．４文字の低下、プラセボ群で１９．６文字の低下であった。本試験の主要評価項目であるレスポンダーの比率（ＥＴＤＲＳチャートによる視力の低下が１５文字（３ライン）未満の患者の比率）では、２４ヵ月後でビスダイン群はプラセボ群より統計学的に有意に優れていた。治療群間の差は１５．３％（ビスダイン群５３．０％、プラセボ群３７．７％、ｐ＜０．００１）であった。［１８．３参照］
副作用調査対象例数４０２例中１９２例（４７．８％）に副作用が認められた。治療対象眼における主なものは視覚障害（視覚異常、視力低下、視野欠損）５０例（１２．４％）等であり、全身性の主なものは注射部位の副作用５８例（１４．４％）等であった。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験
視力が比較的良好な加齢黄斑変性症患者及びｃｌａｓｓｉｃ　ＣＮＶのないｏｃｃｕｌｔ　ＣＮＶ患者を対象にしたプラセボ対照二重盲検試験（ＶＩＰ試験）を実施した（合計登録患者数：３３９例、ビスダイン群２２５例、プラセボ群１１４例）。２４ヵ月間のフォローアップの結果、本試験の主な対象であるｃｌａｓｓｉｃ　ＣＮＶのないｏｃｃｕｌｔ　ＣＮＶ患者において、ｃｌａｓｓｉｃ　ＣＮＶの進展率はビスダイン群１７．５％、プラセボ群３８．０％、ｏｃｃｕｌｔ　ＣＮＶの進展率はビスダイン群４６．４％、プラセボ群５６．５％、平均最高矯正視力はビスダイン群で１９．０文字の低下、プラセボ群で２５．５文字の低下であった。本試験の主要評価項目であるレスポンダーの比率（１５文字未満）は、ビスダイン群４５．２％、プラセボ群３１．５％で、統計学的有意差がみられた（ｐ＝０．０３２）。［１８．３参照］
副作用調査対象例数２２５例中９６例（４２．７％）に副作用が認められた。治療対象眼における主なものは視覚障害（視覚異常、視力低下、視野欠損）６７例（２９．８％）等であり、全身性の主なものは注射部位の副作用１５例（６．７％）等であった。
１７．１．４　海外第Ｉ／ＩＩ相試験
中心窩下ＣＮＶを有する患者を対象に用量設定試験（合計登録患者数：１４２例）を実施したところ、治療後のｃｌａｓｓｉｃ　ＣＮＶの完全閉塞率が４週間後に低下し、再治療の必要性が示唆された。約４週間の間隔で２～３回の再治療を受けた患者の視力の転帰（－１．０ライン、１６週目：７例、２０週目：２例）は１回のみの治療を受けた患者の視力の転帰（＋０．４ライン、１２週目：１１例）と大きな差異が認められなかったため、本剤の再治療については、３ヵ月毎の検査結果により実施することとした。［７．１参照］
副作用調査対象例数１４２例中４２例（３０％）に副作用が認められた。治療対象眼における主なものは網膜下出血（新生又は増加）１４例（１０％）等であり、全身性の主なものは頭痛４例（３％）等であった。
１７．２　製造販売後調査等
市販後臨床試験として、ｃｌａｓｓｉｃ　ＣＮＶのないｏｃｃｕｌｔ　ＣＮＶ患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験（ＶＩＯ試験）を実施した（合計登録患者数：３６４例、ビスダイン群２４４例、プラセボ群１２０例）。２４ヵ月の時点において、平均最高矯正視力はビスダイン群で１４．８文字の低下、プラセボ群で１７．８文字の低下となり、本試験の主要評価項目であるレスポンダーの比率は、ビスダイン群とプラセボ群との間に統計学的有意差はみられなかった（１５文字未満：ビスダイン群５３．３％、プラセボ群４７．５％、ｐ＝０．３００；３０文字未満：ビスダイン群７７．５％、プラセボ群７５．０％、ｐ＝０．６０２）。
１７．３　その他
海外のプラセボ対照比較試験の結果（前記１７．１．２、１７．１．３のサブグループ解析並びに１７．２の試験結果）、ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ　ｃｌａｓｓｉｃ　ＣＮＶでは、本剤の有効性（視力低下抑制）はプラセボ群と比較して統計学的有意差がみられたが、ｍｉｎｉｍａｌｌｙ　ｃｌａｓｓｉｃ　ＣＮＶでは統計学的有意差はみられなかった（ＴＡＰ試験）。Ｏｃｃｕｌｔ　ＣＮＶ患者については、ＶＩＰ試験では本剤の有効性はプラセボ群と比較して統計学的有意差がみられたが、市販後に本剤の有効性を確認する目的で実施されたＶＩＯ試験では統計学的有意差はみられなかった。［５．参照］
２４ヵ月後における視力変化量及びレスポンダーの比率
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１８．１　作用機序
本ＰＤＴは２段階のプロセスからなっており、ベルテポルフィンの静脈内注入と眼科用光線力学的療法用レーザー（非発熱性ダイオードレーザー）による光照射の両治療が必要である。ベルテポルフィンは血漿中では主として低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）によって輸送され、内皮細胞のＬＤＬ‐ｒｅｃｅｐｔｏｒと結合する。ベルテポルフィンは新生血管（ＣＮＶを含む）にある程度選択的に蓄積する。ベルテポルフィンがＣＮＶにおいて酸素の存在下で光によって活性化されると反応性が高く、短寿命の一重項酸素と反応性酸素ラジカルが発生する。ＣＮＶでのベルテポルフィンの光による活性化により新生血管内皮が局所的に損傷を受け、その結果、血管閉塞が起こる。損傷した内皮はリポキシゲナーゼ経路及びシクロオキシゲナーゼ経路を介して、凝固促進因子や血管活性因子を遊離して、血小板凝集、フィブリンクロット（線維素塊）形成並びに血管収縮を招くことが確認されている。
１８．２　標的組織への集積
ＣＮＶ等の組織ではＬＤＬ‐ｒｅｃｅｐｔｏｒが増加しているため、ベルテポルフィンはＣＮＶに比較的選択的に蓄積するが、サル脈絡膜新生血管モデルではベルテポルフィンが網膜にも存在することが示されている。従って、光活性化後に網膜色素上皮や網膜外顆粒層を含む網膜構造にも付帯的に損傷が起こる可能性がある。
１８．３　ＣＮＶ閉塞作用
中心窩下ＣＮＶを伴う加齢黄斑変性症患者を対象とした国内外の臨床試験において、ビスダイン療法後にＣＮＶの閉塞が起こることが蛍光眼底造影により確認されている。［１７．１．１－１７．１．３参照］

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