トルソプト点眼液１％

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重篤な腎障害のある患者〔９．２．１参照〕。

効能・効果

次の疾患で、他の緑内障治療薬で効果不十分な場合の併用療法：緑内障、高眼圧症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤投与前には他剤での治療を実施すること。
５．２．　他剤による治療において効果不十分の場合、あるいは、副作用等で他剤の使用が継続不可能な場合に本剤の使用を検討すること。

用法・用量

通常、０．５％製剤を１回１滴、１日３回点眼する。
なお、十分な効果が得られない場合は、１％製剤を用いて１回１滴、１日３回点眼する。

肝機能障害患者

８．１．　全身的に吸収される可能性があり、スルホンアミド系薬剤全身投与時と同様の副作用があらわれることがあるので注意すること（特に、重篤な副作用もしくは過敏症状があらわれた場合には投与を中止すること）。
９．１．１．　眼内手術の既往等のある患者：角膜内皮細胞数の減少により角膜浮腫の発現が増加する可能性がある。
９．１．２．　急性閉塞隅角緑内障の患者：本剤を用いる場合には、薬物療法以外に手術療法などを考慮すること。
９．２．１．　重篤な腎障害のある患者：投与しないこと（本剤は主に腎より排泄されるため、体内に蓄積するおそれがある）〔２．２参照〕。
肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

相互作用

本剤は、主としてＣＹＰ２Ｃ９、２Ｃ１９及び３Ａ４によって代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　炭酸脱水酵素阻害剤＜全身投与＞（アセタゾラミド＜全身投与＞）［炭酸脱水酵素阻害剤の全身的な作用が増強される可能性がある（作用が相加的にあらわれる可能性がある）］。
２）．　アスピリン＜大量＞［本剤を大量のアスピリンと併用すると、双方又は一方の薬剤の副作用が増強される可能性がある（アスピリンは炭酸脱水酵素阻害剤の血漿蛋白結合と腎からの排泄を抑制し、炭酸脱水酵素阻害剤は血液のｐＨを低下させ、サリチル酸の血漿から組織への移行を高める可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（いずれも頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　眼：（５％以上）眼がしみる・流涙・眼疼痛・眼異物感・眼そう痒感等の眼刺激症状（２４．４％）、（１～５％未満）結膜充血、点眼直後にみられる眼のかすみ、眼瞼炎、（１％未満）結膜炎、結膜浮腫、羞明、白色の結膜下沈着物、（頻度不明）角膜炎・角膜びらん等の角膜障害。
２）．　その他：（１％未満）頭痛、悪心、苦味、（頻度不明）四肢のしびれ、浮動性めまい。

高齢者

一般に生理機能が低下している。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ウサギ、経口）において、母動物に代謝性アシドーシスを生じる用量を投与したとき、胎仔中軸骨格奇形が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意患者に対し次の点に注意するよう指導すること。
・　ベンザルコニウム塩化物はソフトコンタクトレンズに吸着されることがあるので、ソフトコンタクトレンズを装用している場合には、点眼前にレンズを外し、点眼後少なくとも５～１０分間の間隔をあけて再装用すること。
・　薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
・　患眼を開瞼して結膜嚢内に点眼し、１～５分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後、開瞼すること。
・　他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも５分以上間隔をあけてから点眼すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報本剤投与により高度の流涙を伴う眼刺激症状が発現した場合には、薬剤が洗い流され、所期の効果が得られないことがある。

１６．１　血中濃度
・健康成人男性（８例）に２．５％ドルゾラミド点眼液を１回１滴、１日３回、７日間点眼したときの全血中濃度は、試験第８日目に最高血中ドルゾラミド濃度１，０２８ｎｇ／ｍＬに達し、それ以降の消失は非常に緩やかで消失半減期は約５ヵ月であった。ドルゾラミドは血漿中には認められず、全投与量の１８％が全血中に存在したことから、赤血球中炭酸脱水酵素と結合していることが示されたが、赤血球機能には影響を及ぼさなかった。代謝物であるＮ‐脱エチル体は試験第２１日目から全血中に検出されたが、定量下限（１０ｎｇ／ｍＬ）付近であった。
・開放隅角緑内障及び高眼圧症患者（２６例）に２％ドルゾラミド点眼液を８時間毎に両眼に１滴ずつ４週間反復点眼したとき、全血中ドルゾラミド濃度は１５日目の朝の投与後３時間で２，１４２ｎｇ／ｍＬ、２８日目の朝の投与前で２，３９５ｎｇ／ｍＬ及び２８日目の朝の投与後３時間で２，４９１ｎｇ／ｍＬであり、Ｎ‐脱エチル体はドルゾラミドより低い濃度であった（外国人データ）。
１６．３　分布
・有色ウサギにドルゾラミド塩酸塩を点眼したとき、角膜から吸収され、角膜、虹彩・毛様体、硝子体、網膜・脈絡膜及び水晶体に高い分布が示された。また、投与後赤血球中の炭酸脱水酵素との結合が認められた。
・有色及び白色ウサギに２％ドルゾラミドを点眼し、眼組織中濃度を比較した。有色ウサギの虹彩・毛様体中濃度は白色ウサギに比べて顕著に高く、点眼後４時間では４．４倍に達したが、点眼後４時間以降は減少し点眼後２４時間の虹彩・毛様体中濃度は４時間の約１／７であった。
・有色ウサギに０．５％ドルゾラミド塩酸塩を両眼に単回あるいは１日２回、１１日間反復点眼した。反復投与後１時間の虹彩・毛様体、硝子体及び網膜・脈絡膜中濃度は単回投与の２～４倍に、水晶体中濃度は１５倍に増加した。
・ドルゾラミド濃度０．１μｇ／ｍＬ及び１．０μｇ／ｍＬでのヒト血漿タンパク結合率はそれぞれ３０．１％及び２７．８％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
・ヒト赤血球においてドルゾラミドの結合部位は高親和性及び低親和性の２種類の存在が示唆された。ドルゾラミドのヒト炭酸脱水酵素ＩＩ及び炭酸脱水酵素Ｉに対する解離定数（Ｋｄ値）は、それぞれ０．０００６μｍｏｌ／Ｌ及び２．４３μｍｏｌ／Ｌであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
・ドルゾラミドは主としてＣＹＰ２Ｃ９、２Ｃ１９及び３Ａ４によって代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［１０．参照］
・ドルゾラミド（４４．８μｇ／ｍＬ）をヒト肝スライスと３７℃で４時間インキュベートしたところ、大部分が未変化体のままであり、代謝物としてはＮ‐脱エチル体のみ検出された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
・健康成人男性（８例）に、２．５％ドルゾラミド点眼液を１回１滴、１日３回、７日間点眼したとき、ドルゾラミドの尿中排泄量は試験第８日目までに全投与量の０．６％であった。また、Ｎ‐脱エチル体は尿中にほとんど検出されなかった。
・開放隅角緑内障及び高眼圧症患者（２６例）に２％ドルゾラミド点眼液を８時間毎に両眼に１滴ずつ４週間反復点眼したとき、投与２８日目の朝の投与から投与後８時間までのドルゾラミドの尿中排泄量は１４０μｇであった。また、Ｎ‐脱エチル体は尿中に排泄されたが未変化体の方が主であった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者２４５例（有効性解析対象２２５例）を対象に、本剤（１日３回）又は０．２５％チモロール点眼液（１日２回）を１２週間点眼した結果、中等度改善以上を示したものは、本剤群では７５．２％（８５／１１３例）、チモロール群では８０．４％（９０／１１２例）であり、両群間に有意差は認められなかった。
副作用は、本剤群１２１例中８例（６．６％）に認められ、主な副作用は点眼時しみる５．８％（７／１２１例）であった。

１８．１　作用機序
炭酸脱水酵素は眼を含む多くの組織に存在し、生体内での二酸化炭素の水和、炭酸の脱水の可逆的反応（ＣＯ２＋Ｈ２Ｏ⇔Ｈ２ＣＯ３）をあずかる酵素である。ドルゾラミドは毛様体に存在するこの酵素を特異的に阻害し、炭酸水素イオンの形成を遅延させ、ナトリウムの液輸送を低下させることにより、房水産生を抑制し、眼圧下降作用を示すと考えられる。
１８．２　眼圧下降作用
カニクイザルにおけるアルゴンレーザー処置高眼圧及び白色ウサギにおけるα‐キモトリプシン惹起高眼圧並びに遺伝的高眼圧有色ウサギに対し、ドルゾラミド塩酸塩の点眼は有意に眼圧上昇を抑制することが認められている。
１８．３　炭酸脱水酵素阻害作用
・ドルゾラミドはヒト赤血球中の炭酸脱水酵素ＩＩに対し、アセタゾラミドの約５倍、メタゾラミドの約１０倍の阻害活性を示した。
・白色及び有色ウサギを用いた試験において、虹彩・毛様体に対しては、０．１％溶液の１回１滴（５０μＬ）の点眼により、投与後１時間において炭酸脱水酵素の活性を完全に阻害した。
１８．４　血管拡張作用
ブタを用いた実験において、ドルゾラミド塩酸塩５００ｍｇの静脈投与による網膜血管拡張作用が認められている。
１８．５　眼血流への作用
正常眼圧緑内障患者に、１％ドルゾラミド塩酸塩点眼液を１日３回、２週間点眼した結果、網膜中心動脈の最低血流速度の上昇が認められた。

製造販売会社

参天製薬

販売会社