ブレビブロック注　１００ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤及び他のβ遮断剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシスのある患者［アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある］。
２．３．　洞性徐脈、房室ブロック＜２・３度＞、洞房ブロック、洞不全症候群のある患者［これらの症状が悪化するおそれがある］。
２．４．　心原性ショックの患者［心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある］。
２．５．　肺高血圧による右心不全のある患者［心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある］。
２．６．　うっ血性心不全のある患者［心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある］。
２．７．　未治療の褐色細胞腫又は未治療のパラガングリオーマの患者〔７．２、９．１．１０参照〕。

効能・効果

手術時の上室性頻脈性不整脈に対する緊急処置。
（効能又は効果に関連する注意）
洞性頻脈においては、その原因検索及びその除去が重要であることに十分留意するとともに、本剤の効果が心拍数の減少であることを踏まえて、本剤は緊急処置として必要に応じて使用すること〔８．１参照〕。

用法・用量

通常、成人には１回０．１ｍＬ／ｋｇ（塩酸エスモロールとして１ｍｇ／ｋｇ）を３０秒間で心電図の連続監視下に静脈内に投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。引き続き持続投与を行う場合は、０．９ｍＬ／ｋｇ／時（１５０μｇ／ｋｇ／分）の投与速度で持続静脈内投与を開始し、適宜投与速度を調節し、目標とする心拍数を維持する。なお、持続投与は、年齢、症状により適宜低用量から開始する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の単回投与により効果を認めたものの、その後頻脈が再発し、再投与が必要な場合には、少なくとも５分間の投与間隔を置くこと〔１６．１．１、１７．１．２参照〕。
７．２．　褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者に投与する場合には、α遮断剤で初期治療を行った後に本剤を投与し、常にα遮断剤を投与すること〔２．７、９．１．１０参照〕。
７．３．　国内臨床試験において、本剤１５０μｇ／ｋｇ／分を超える速度に増量することによる有効性の増強は証明されておらず、国内臨床試験において、本剤３００μｇ／ｋｇ／分を超える速度での投与経験はないことを踏まえ、用量調節に当たっては、心拍数、血圧等の変化に十分注意すること。

腎機能障害患者

８．１．　洞性頻脈に対して本剤を投与する場合は、心筋虚血の発生及びその悪化のリスクを有する患者における心筋酸素需給バランスの維持等、頻脈処置の必要性を十分考慮し、患者の基礎疾患や合併症の内容、手術内容及びＲａｔｅ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔ（ＲＰＰ）等より、心拍数の上昇を抑える必要がある場合にのみ適用を考慮すること〔５．効能又は効果に関連する注意の項参照〕。
８．２．　頻脈による心筋虚血の発生及びその悪化のリスクが通常の手術患者より高い冠動脈バイパス術施行患者等では、ＲＰＰが高くない場合（１２０００以下）でも本剤を必要とすることがある。
８．３．　本剤による心拍数の上昇の抑制は、心筋虚血の発生及びその悪化のリスクを軽減することが期待できると考えられるが、海外では本剤使用にもかかわらず重篤な心筋虚血例が報告されている（また国内でもＣＫ－ＭＢ上昇（ＣＰＫ－ＭＢ上昇）例が認められており、心電図や経食道心エコーなどにより患者状態を慎重に観察すること）。
８．４．　本剤の投与は心電図による監視、血圧の測定などの心機能検査を行いながら慎重に行うこと。
８．５．　心不全の徴候又は症状が見られた場合は本剤を直ちに中止し、適切な処置を行うこと〔１１．１．１、１３．２．３参照〕。
８．６．　本剤は緊急処置を要する場合に必要な期間のみの投与にとどめ、患者の状態を十分観察し、緊急治療の必要性がなくなった場合は、漫然と継続投与しないこと。
８．７．　持続投与を行う場合、単回投与に比べて低血圧及び徐脈の発現頻度が増加することから、患者状態を慎重に観察すること。
８．８．　気管挿管時頻脈に対して本剤を使用する場合、血圧低下を来しやすいため、患者の麻酔状態や循環動態を十分に観察すること。
９．１．１．　低血圧症の患者：心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある。
９．１．２．　左室収縮機能障害のある患者：心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある。
９．１．３．　気管支喘息、気管支痙攣のおそれのある患者：観察を十分に行い、慎重に投与すること（症状を引き起こすおそれがある）〔１１．１．３参照〕。
９．１．４．　異型狭心症の患者：症状が悪化するおそれがある。
９．１．５．　低血糖症、コントロール不十分な糖尿病、長期間絶食状態の患者：低血糖からの回復が遷延するおそれがある。
９．１．６．　重篤な血液疾患の患者：薬物の代謝・排泄が影響を受けるおそれがある。
９．１．７．　末梢循環障害のある患者（レイノー症候群、間欠性跛行症等）：末梢循環障害が増悪するおそれがある。
９．１．８．　房室ブロック＜１度＞のある患者：房室伝導時間が延長し、症状が悪化するおそれがある。
９．１．９．　出血量の多い患者、脱水症状のある患者、血液透析を行っている患者：本剤投与により血圧低下を来すおそれがある〔１１．１．５参照〕。
９．１．１０．　褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者：他のβ遮断剤投与により急激に血圧が上昇したとの報告がある〔２．７、７．２参照〕。
９．２．１．　重篤な腎機能障害のある患者：薬物の代謝・排泄が影響を受けるおそれがある。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　麻酔剤（セボフルラン、プロポフォール、フェンタニル等）［過剰の交感神経抑制を来すおそれがあるので、注意すること（相互に作用（交感神経抑制作用）を増強させる）］。
２）．　筋弛緩剤（スキサメトニウム等）［脱分極性筋弛緩剤の筋弛緩作用時間を延長することがあるので、注意すること（本剤はスキサメトニウムの筋弛緩作用時間を延長したとの報告がある）］。
３）．　交感神経系抑制剤［交感神経系の過剰の抑制＜徐脈・心不全等＞を来すことがあるので、減量するなど注意すること（相互に作用（交感神経抑制作用）を増強させる）］。
４）．　カルシウム拮抗剤（ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン等）［低血圧・徐脈・房室ブロック等の伝導障害、心不全が発現するおそれがあるので、減量するなど注意すること（相互に作用（心収縮力や刺激伝導系の抑制作用、降圧作用等）を増強させる）］。
５）．　降圧作用を有する他の薬剤（ニトロプルシドナトリウム等）［降圧作用を増強することがあるので、減量するなど適切な処置を行うこと（相互に降圧作用を増強させる）］。
６）．　モルヒネ［本剤の作用が増強する可能性があるので、注意すること（モルヒネは本剤の全血中濃度を上昇させたとの報告がある）］。
７）．　血糖降下剤（インスリン、アセトヘキサミド等）［血糖降下作用が増強されることがあるので、減量するなど注意すること（血糖値が低下するとカテコールアミンが副腎から分泌され、肝でのグリコーゲンの分解を促し、血糖値を上昇させる、この時、肝臓のβ受容体が遮断されていると、カテコールアミンによる血糖上昇作用が抑えられ、血糖降下作用を増強させる可能性がある）］。
８）．　クラス１抗不整脈剤（ジソピラミド、プロカインアミド等）、アナモレリン塩酸塩［過度の心機能抑制＜徐脈・心停止等＞があらわれることがあるので、減量するなど注意すること（相互に作用（心機能抑制作用）を増強させる）］。
９）．　ジギタリス製剤［房室伝導時間が延長し徐脈・房室ブロック等が発現することがあるので注意すること（相互に作用（心刺激伝導抑制作用）を増強させる）］。
１０）．　交感神経作動薬（アドレナリン等）［相互の薬剤の効果が減弱し、また血管収縮、血圧上昇、徐脈を来すことがあるので注意すること（β遮断剤により末梢血管のβ受容体が遮断された状態でアドレナリン等の交感神経作動薬が投与されるとα受容体を介する血管収縮作用だけがあらわれる（副交感神経の反射による徐脈を来す可能性がある））］。
１１）．　コリンエステラーゼ阻害剤（ネオスチグミン、ジスチグミン臭化物、エドロホニウム塩化物等）［本剤の代謝を阻害し作用が増強及び作用時間が延長するおそれがあるので、減量するなど慎重に投与すること（本剤はエステラーゼで代謝されるため、これらの薬剤との併用により本剤の作用が増強及び作用時間が延長するおそれがある）］。
１２）．　クロニジン塩酸塩、グアナベンズ酢酸塩［クロニジン塩酸塩又はグアナベンズ酢酸塩投与中止後のリバウンド現象＜血圧上昇＞を増強する可能性があるので、手術前数日以内にこれらの薬剤を投与中止した場合には、本剤の投与を慎重に行うこと（クロニジン塩酸塩を中止すると、血中カテコールアミンが上昇し、血圧上昇を来すが、β遮断剤を投与すると、カテコールアミンによるα刺激作用が優位になり、血管収縮がさらに増強されるおそれがあり、グアナベンズ酢酸塩も作用機序から同様な反応が予想される）］。
１３）．　パシレオチドパモ酸塩［併用すると重度の徐脈や心ブロックが認められるおそれがあるので、注意すること（いずれも徐脈や心ブロックを引き起こすおそれがある）］。
１４）．　フィンゴリモド塩酸塩［フィンゴリモド塩酸塩の投与開始時に併用すると重度の徐脈や心ブロックが認められることがあるので、注意すること（いずれも徐脈や心ブロックを引き起こすおそれがある）］。
１５）．　セリチニブ［徐脈を起こすおそれがあるので、可能な限り併用しないこと（いずれも徐脈を起こすおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には使用を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　心不全、末梢性虚血（いずれも頻度不明）〔８．５、１３．２．３参照〕。
１１．１．２．　心停止、高度徐脈、房室ブロック（いずれも頻度不明）。
１１．１．３．　気管支痙攣、呼吸困難、喘鳴（いずれも頻度不明）：必要に応じてβ２作動薬を用いるなど適切な処置を行うこと〔９．１．３参照〕。
１１．１．４．　痙攣発作、血栓性静脈炎、肺水腫（いずれも頻度不明）。
１１．１．５．　低血圧（２３．７％）〔９．１．９参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　循環器：（１～５％未満）徐脈、（１％未満）ＳＴ低下、心室性期外収縮、（頻度不明）蒼白、潮紅、胸痛、失神。
２）．　精神神経系：（頻度不明）味覚障害、めまい、傾眠、錯乱、頭痛、激越、感覚障害、抑うつ、思考異常、不安、ふらつき感、言語障害。
３）．　呼吸器：（頻度不明）鼻閉、ラ音。
４）．　消化器：（頻度不明）悪心、嘔吐、消化不良、食欲不振、便秘、口渇、腹痛。
５）．　適用部位：（頻度不明）血管外漏出による皮膚壊死、炎症・硬結等の注射部位反応、浮腫、紅斑、皮膚変色、灼熱感。
６）．　その他：（頻度不明）疲労、尿閉、視覚異常、骨痛、悪寒、発熱、無力症。

高齢者

次の点に注意し、少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
・　一般に過度の血圧降下、高度徐脈が起きた場合には脳梗塞等が起こるおそれがある。
・　エスモロール塩酸塩の消失半減期の延長がみられることがある。
・　生理機能が低下していることが多く、本剤の作用が強く発現するおそれがある。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠末期又は陣痛時ないし分娩時に本剤を使用すると、胎児の徐脈を引き起こしたとの報告がある。また、動物実験（ヒツジ）において胎仔移行率は低かったが、胎仔の心拍数を低下させたとの報告がある（高用量持続投与時の血中代謝物濃度において子宮平滑筋のオキシトシン収縮を抑制する可能性も示唆されている（ラット））。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤投与時の注意１４．１．１．　点滴静注において皮膚湿潤や点滴静注において血管外漏出による皮膚落屑や皮膚壊死が起きることが報告されているので、点滴の側管を利用するなど、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。
１４．１．２．　本剤を持続投与するにあたっては、投与速度の調節可能な注入器具（シリンジポンプ等）を使用すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　β遮断剤服用中の患者では、他の薬剤によるアナフィラキシーがより重篤になることがあり、また、通常用量のアドレナリンによる治療に抵抗性を示したとの報告がある。
１５．１．２．　他のβ遮断剤の投与により血清クレアチンホスホキナーゼ値上昇がみられたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
〈健康成人〉

健康成人６例にエスモロール塩酸塩を１０００μｇ／ｋｇの用量で３０秒間かけて単回静脈内投与したとき、全血中未変化体は３．６分の半減期で消失し、ＡＵＣは３．８μｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、クリアランスは２４３ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ、分布容積は１３２０ｍＬ／ｋｇであった（表１）。
代謝物であるＡＳＬ‐８１２３は投与後１００分で最高全血中濃度を示し、約３．５時間の半減期で消失した。
表１
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〈手術患者〉
手術患者にエスモロール塩酸塩を１０００μｇ／ｋｇの用量で３０秒間かけて単回静脈内投与したとき、投与後初期の全血中未変化体濃度は健康成人と比較して高かった（表２）。
表２
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〈繰り返し投与のシミュレーション〉
健康成人にエスモロール塩酸塩を１０００μｇ／ｋｇの用量で３０秒間かけて単回静脈内投与したときの２コンパートメントモデル解析による全血中未変化体薬物動態パラメータを用いた５分間隔の繰り返し投与のシミュレーションでは、繰り返し投与による未変化体濃度の上昇は認められなかった。［７．１参照］
１６．１．２　持続投与
〈健康成人〉
健康成人にエスモロール塩酸塩を２５、５０、１００及び２００μｇ／ｋｇ／分で１時間持続静脈内投与したとき（各用量６例）、全血中未変化体濃度（平均±標準偏差）は、それぞれ０．１４±０．０６、０．１７±０．１４、０．５６±０．２３及び１．０７±０．４７μｇ／ｍＬであった。

〈手術患者〉
手術患者にエスモロール塩酸塩を１５０μｇ／ｋｇ／分（１３例）及び３００μｇ／ｋｇ／分（９例）で１時間持続投与したときの投与終了時における全血中未変化体濃度（平均±標準偏差）はそれぞれ２．０９±０．８７μｇ／ｍＬ及び３．０３±１．５６μｇ／ｍＬであった。
１６．４　代謝
エスモロール塩酸塩は血球中エステラーゼにより代謝（加水分解）される。
１６．５　排泄
健康成人６例にエスモロール塩酸塩を１０００μｇ／ｋｇの用量で３０秒間かけて単回静脈内投与した場合、投与後２４時間までに未変化体としては１％以下、代謝物であるＡＳＬ‐８１２３は約８０％が尿中に排泄された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
血液透析又は腹膜透析患者１２例にエスモロール塩酸塩を１５０μｇ／ｋｇ／分の投与量で４時間静脈内持続投与したとき、全血中のＡＳＬ‐８１２３の半減期が約１０倍に延長し、尿中への排泄が遅延した（外国人データ）。
１６．６．２　肝機能障害患者
肝障害患者９例にエスモロール塩酸塩を２００μｇ／ｋｇ／分の投与量で４時間静脈内持続投与したとき、未変化体及び代謝物の全血中薬物動態には影響はなかった（外国人データ）。
１６．６．３　高齢者
高齢者（７０～７６歳、６例）にエスモロール塩酸塩を１０００μｇ／ｋｇの用量で３０秒間かけて単回静脈内投与したとき、健康成人と比較して未変化体のクリアランスが低下した（表３）。
表３
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１６．７　薬物相互作用
健康成人にエスモロール塩酸塩（３００μｇ／ｋｇ／分）とモルヒネ（３ｍｇ）を併用（１０例）したとき、未変化体の定常状態での全血中濃度は単独投与時と比較して４６％上昇した。ジゴキシンとの併用（１２例）では、ジゴキシンの血清中濃度は単独投与時と比較して９．６～１９．２％上昇したが、未変化体の定常状態での全血中濃度の有意な上昇は認められず、また、ワルファリンとの併用では、ワルファリンの血漿中及び未変化体の定常状態での全血中濃度の有意な上昇は認められなかった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相比較試験
麻酔時に頻脈を発現した患者１３例に、エスモロール塩酸塩１０００μｇ／ｋｇを二重盲検下で急速静脈内投与したときの有効率（１５％以上の徐拍化）は１００％であった。副作用は、低血圧が１５．４％（２／１３例）にみられた。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験①
麻酔時に頻脈を発現した患者９２例に、エスモロール塩酸塩１０００μｇ／ｋｇを非盲検下で急速静脈内投与したときの有効率（１５％以上の徐拍化）は９５．６％であり、うち、心房細動１例の徐拍率は２２．０％であった。また、９例においては２０分～３４分の投与間隔で再発した頻脈に対して再投与され、有効率は２回目投与で８８．９％（８／９例）、３回目投与で１００％（３／３例）、４回目投与で１００％（１／１例）であった。副作用は、低血圧が１７．４％（１６／９２例）にみられた。［７．１参照］
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験②
冠動脈バイパス術時に頻脈を発現した患者２０例に、エスモロール塩酸塩１０００μｇ／ｋｇを非盲検下で急速静脈内投与したときの有効率（１５％以上の徐拍化）は６０．０％であった。副作用は、低血圧が１５．０％（３／２０例）にみられた。
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験（持続投与）
手術時に上室性頻脈性不整脈を発現した患者４０例に、エスモロール塩酸塩１０００μｇ／ｋｇの急速静脈内投与後に引き続き持続投与を行う非盲検試験を実施し、有効性評価が行われた３０例（洞性頻脈２１例、心房細動８例、心房粗動１例）の有効率（１５％以上の徐拍化）は８３．３％であった。副作用は５７．５％（２３／４０例）にみられ、主な副作用は低血圧が５０．０％（２０／４０例）であった。
１７．１．５　海外臨床試験
手術時の頻脈処置を目的とした臨床試験（二重盲検又は非盲検）において、７５及び１００ｍｇ投与時の有効率（１５％以上の徐拍化を認めた症例の割合）は８４．９％（７３／８６例）であった。

１８．１　作用機序
主に心臓に存在するβ１受容体に作用し、交感神経終末及び副腎髄質より遊離されるノルアドレナリン及びアドレナリンによる心拍数増加作用に拮抗することで抗不整脈作用を発現する。
１８．２　β受容体遮断作用
１８．２．１　モルモット摘出右心房（β１受容体標本）及び摘出気管（β２受容体標本）並びにラット心臓膜画分標本（β１受容体標本）及び肺膜画分標本（β２受容体標本）を用いて、エスモロール塩酸塩のβ遮断作用の選択性を検討した結果、モルモット標本及びラット標本のそれぞれのβ１／β２比は４４．６７（ｐＡ２値としてβ１、β２それぞれ６．８２、５．１８）及び２．２３（Ｋｉ値としてβ１、β２それぞれ５．１７、１１．５０μｍｏｌ／Ｌ）であり、β１受容体選択性を示した。また、プロプラノロール塩酸塩ではそれぞれのβ１／β２比は０．２９（ｐＡ２値としてβ１、β２それぞれ８．８５、９．３８）及び０．３７（Ｋｉ値としてβ１、β２それぞれ４．０３、１．４７ｎｍｏｌ／Ｌ）、メトプロロール酒石酸塩では１２．６４（ｐＡ２値としてβ１、β２それぞれ８．０４、６．９３）及び１．０７（Ｋｉ値としてβ１、β２それぞれ１．０４、１．１１μｍｏｌ／Ｌ）であった。
１８．２．２　ペントバルビタール麻酔下のイヌを用いたイソプロテレノールによる心拍数増加作用及び右心室収縮力増加に対して、エスモロール塩酸塩は抑制作用を示し（β受容体遮断作用）、３０～３００μｇ／ｋｇ／分を持続静脈内投与したときのそれぞれのｐＡ２値は７．１９±０．０３及び７．４６±０．１０であった。また、１０～１００μｇ／ｋｇ／分の持続静脈内投与中止後にイソプロテレノールによる心拍数増加作用の抑制から５０％回復するのに要した時間は、エスモロール塩酸塩では１１．３～１１．８分であり、プロプラノロール塩酸塩では６０分以上であった。
１８．３　抗不整脈作用
エスモロール塩酸塩はイヌにおけるイソプロテレノール投与又は右星状交感神経節後神経の電気刺激による心拍数増加を抑制し、５０％抑制用量はそれぞれ３５．６±４．５μｇ／ｋｇ／分及び２４９μｇ／ｋｇであった。またハロタン‐アドレナリン投与による心拍数増加及び不整脈に対し、１０及び１００μｇ／ｋｇの急速静脈内投与、１及び１０μｇ／ｋｇ／分の持続静脈内投与により有意な抑制作用を示した。
１８．４　内因性交感神経刺激作用（ＩＳＡ）
エスモロール塩酸塩は３×１０の－８乗～１×１０の－５乗ｍｏｌ／Ｌでモルモット摘出右心房の拍動数を増加（３×１０の－６乗ｍｏｌ／Ｌで最大１０２．４％）させたことから、ＩＳＡを有すると考えられた。
１８．５　膜安定化作用（ＭＳＡ）
エスモロール塩酸塩はモルモット角膜反射を５％以上の濃度で消失させたことから、ＭＳＡを有すると考えられた。

製造販売会社

丸石製薬

販売会社