フェロジピン錠５ｍｇ「ＮＩＧ」

禁忌

２．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．２．　心原性ショックの患者［血圧低下により症状が悪化するおそれがある］。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

高血圧症。

用法・用量

通常、成人にはフェロジピンとして１回２．５～５ｍｇを１日２回朝夕経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、効果不十分な場合には、１回１０ｍｇを１日２回まで増量することができる。

肝機能障害患者

８．１．　カルシウム拮抗剤の投与を急に中止したとき、症状が悪化した症例が報告されているので、本剤の休薬を要する場合は徐々に減量し、観察を十分に行うこと。また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないように注意すること。
８．２．　本剤の投与により、まれに過度の血圧低下（めまい、ふらつき、失神等）を起こすおそれがあるので、そのような場合には減量又は休薬するなど適切な処置を行うこと。
８．３．　降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
９．１．１．　大動脈弁狭窄、僧帽弁狭窄患者：血管拡張作用により過度の血圧降下が起こるおそれがある。
肝機能障害患者：血中濃度が上昇することがある〔１６．６参照〕。

相互作用

本剤は、主として肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝される。
１０．２．　併用注意：１）．　他の降圧剤（トリクロルメチアジド、カプトプリル等）［相互に作用を増強するおそれがある（薬理作用が異なる降圧剤の併用により降圧作用が増強される）］。
２）．　メトプロロール酒石酸塩〔１６．７．３参照〕［メトプロロールの血中濃度が上昇することがある（本剤の血管拡張作用により肝血流量を増加させ、メトプロロールの初回通過による消失を減少させると考えられている）］。
３）．　ジゴキシン〔１６．７．２参照〕［ジゴキシンの血中濃度が上昇することがある（本剤がジゴキシンの腎クリアランスを低下させることにより、ジゴキシンの血中濃度を上昇させる）］。
４）．　シメチジン〔１６．７．１参照〕、エリスロマイシン、イトラコナゾール［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強することがある（シメチジン、エリスロマイシン、イトラコナゾールが本剤の代謝酵素を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる）］。
５）．　フェニトイン、カルバマゼピン、バルビツール酸誘導体［本剤の血中濃度が低下し本剤の作用が減弱することがある（フェニトイン、カルバマゼピン、バルビツール酸誘導体が本剤の代謝酵素を誘導することにより、本剤の血中濃度を低下させる）］。
６）．　リファンピシン［他のカルシウム拮抗剤＜ニフェジピン等＞の作用が減弱することが報告されている（リファンピシンが代謝酵素を誘導することにより、ニフェジピン等の血中濃度を低下させる）］。
７）．　ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル等）［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は主としてＣＹＰ３Ａ４で代謝を受け、本剤も主として同酵素で代謝を受けるため、競合的阻害により、本剤の血中濃度を上昇させる）］。
８）．　タクロリムス［タクロリムスの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるので、患者の状態を注意深く観察し、必要に応じてタクロリムスの用量を調節すること（本剤とタクロリムスが同一の代謝酵素で代謝されるため、競合的阻害により、タクロリムスの血中濃度を上昇させる）］。
９）．　グレープフルーツジュース［本剤の血中濃度が上昇したとの報告があるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下等の症状が認められた場合には、本剤を減量するなど適切な処置を行い、またグレープフルーツジュースとの同時服用をしないよう指導すること（グレープフルーツジュースに含まれる成分が本剤の小腸での代謝（ＣＹＰ３Ａ４）を抑制し、クリアランスを低下させるためと考えられている）］。
１０）．　セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）［本剤の代謝が促進され血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること（セイヨウオトギリソウが本剤の代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４）を誘導すると考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　血管浮腫（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇。
２）．　腎臓：（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇。
３）．　血液：（頻度不明）貧血。
４）．　循環器：（５％以上）ほてり、（０．１～５％未満）動悸、胸部圧迫感、（頻度不明）息切れ、頻脈、血圧低下。
５）．　精神神経系：（５％以上）頭痛・頭重、（０．１～５％未満）めまい・ふらつき、倦怠感、眠気、（頻度不明）知覚異常、いらいら感。
６）．　消化器：（０．１～５％未満）嘔気・嘔吐、便秘、胃もたれ、胸やけ、胃部不快感、腹痛、食欲低下、下痢、口渇。
７）．　過敏症：（０．１～５％未満）発疹、そう痒、（頻度不明）蕁麻疹、光線過敏症、白血球破砕性血管炎。
８）．　口腔：（頻度不明）歯肉炎、歯肉肥厚。
９）．　その他：（０．１～５％未満）末梢性浮腫、こむらがえり、肩こり、脱力感、手指振戦、咳嗽、喉違和感、頻尿、発汗、流涙、眼球充血、ＣＫ上昇、総コレステロール上昇、トリグリセライド上昇、血清カリウム低下、（頻度不明）関節痛、筋肉痛、発熱、勃起不全・性機能障害。

高齢者

高齢者では本剤の血中濃度が上昇することが知られているので、低用量（例えば、１回２．５ｍｇを１日２回）から投与を開始し、患者の状態、血圧を観察しながら用量を調節すること。高齢者では一般に脳梗塞等が起こるおそれがあるため過度の降圧は好ましくないとされている〔１３．１、１３．２参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験で催奇形作用が報告されている）〔２．１参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回・連続投与
健康成人に２．５ｍｇ、５ｍｇ及び１０ｍｇを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは次表のとおりである。血漿中未変化体濃度は投与後１～１．４時間に最高濃度に達し、消失半減期は１．９～２．７時間であった。
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健康成人に５ｍｇを１日２回１５日間連続経口投与したとき、１回目及び最終投与時の未変化体の薬物動態パラメータに差は認められなかった。各回投与直前の血漿中未変化体濃度は投与回数と共に上昇したが、投与８日目以降定常状態に達した。
１６．１．２　生物学的同等性試験
〈フェロジピン錠２．５ｍｇ「ＮＩＧ」〉
（１）フェロジピン錠２．５ｍｇ「ＮＩＧ」とムノバール２．５ｍｇ錠を、クロスオーバー法によりそれぞれ２錠（フェロジピンとして５ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
〈フェロジピン錠５ｍｇ「ＮＩＧ」〉
（２）フェロジピン錠５ｍｇ「ＮＩＧ」とムノバール５ｍｇ錠を、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（フェロジピンとして５ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
フェロジピンは速やかに、ほぼ完全に吸収され、単回経口投与及び静脈内投与後の未変化体のＡＵＣの比較から求めた生物学的利用率は約１６％と、初回通過効果を大きく受けることが示された（外国人データ）。
１６．３　分布
血漿蛋白質とのｉｎ　ｖｉｔｒｏ結合率は９９％以上であった。
１６．４　代謝
血漿中には未変化体のほか４種の代謝物が検出された。これら代謝物は、ピリジン体、ピリジン体のメチル及びエチルモノアシド体、フェロジピンのメチルモノアシド体であった。尿中には投与量の６．５～８．８％がピリジン体のメチル及びエチルモノアシド体として排泄され、未変化体は検出されなかった。
１６．５　排泄
単回経口投与及び静脈内投与したとき、尿中総放射能回収率にほとんど差はなく、経口投与時では投与後７２時間までに投与量の約６２％が尿中から、約１０％が糞中から回収された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害の影響
肝硬変を伴う高血圧症患者にフェロジピン１０ｍｇを単回経口投与したとき、Ｃｍａｘは健康成人の約２倍であった（外国人データ）。［９．３参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　シメチジン
シメチジンとの併用により、フェロジピンのＣｍａｘ及びＡＵＣが有意に増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　ジゴキシン
ジゴキシンの併用によりフェロジピンの体内動態は有意に変化しなかったが、フェロジピンはジゴキシンのＣｍａｘを有意に増加させた（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　メトプロロール
メトプロロールの併用によりフェロジピンの体内動態は有意に変化しなかったが、フェロジピンはメトプロロールのＣｍａｘ及びＡＵＣを有意に増加させた（外国人データ）。［１０．２参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
本態性高血圧症患者注１）を対象とし、フェロジピンの単独投与をニフェジピン持効錠（対照薬）と比較した二重盲検群間比較試験が実施され（実施期間１９９０年９月～１９９２年３月）、フェロジピン群１０６例、ニフェジピン１００例が解析に用いられた。試験期間は、プラセボ投与の観察期が４週以上、フェロジピン５ｍｇ／日あるいはニフェジピン２０ｍｇ／日が投与される治療Ｉ期が４週間、効果不十分の場合にのみ用量をそれぞれ倍に増量した治療ＩＩ期が８週間からなっていた。降圧効果は「降圧薬の臨床評価方法に関するガイドライン（１９８９）」に基づき、観察期間と治療期間最終のそれぞれの２回の血圧値の平均値を比較し、収縮期血圧が－２０以上、拡張期血圧が－１０以上の変化が見られた場合、あるいはこれら２つの判定が一致しない場合は平均血圧において－１３以上の変化が見られた場合に、「下降」と判定された。下降率は表１に示す通りで、判定不能例注２）を含めた場合と除いた場合のいずれにおいても両群間に差は見られなかった。
表１．　降圧効果
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血圧正常化率についても、表２に示す通り、両群の間に有意な差は見られなかった。
表２．　血圧正常化率
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注１）観察期（４週間以上）の終わりの２回の座位の血圧が安定し、その平均値が収縮期血圧１６０ｍｍＨｇ以上かつ拡張期血圧９５ｍｍＨｇ以上を示す患者で、ＷＨＯ高血圧病期分類（１９７８）のＩ期またはＩＩ期、及び東大３内科高血圧重症度分類（１９８４）による臓器重症度がそれぞれ２以下の患者
注２）６週未満での中止・脱落や著しい服薬違反の場合等、何らかの理由で判定が困難な場合には判定不能とした。
副作用はフェロジピン群において２０例（１８．９％）で認められ、主な副作用（５％以上）は、紅潮・のぼせ感６例（５．７％）であった。

１８．１　作用機序
血管平滑筋のカルシウムチャンネルを阻害することにより、末梢血管を拡張して降圧作用をもたらす。
１８．２　降圧作用
単回経口投与したとき、用量依存的に高血圧自然発症ラットの血圧を下降させた。また連続経口投与においても、投薬期間を通じて安定した降圧効果が持続し、休薬後に急激な血圧上昇は認められなかった。
ＤＯＣＡ／Ｓａｌｔ型高血圧ラット、腎性高血圧ラット及び腎性高血圧イヌにおいても降圧効果が認められた。
本態性高血圧症患者に、２．５～１０ｍｇを１日２回経口投与したとき、血圧の日内変動指標（変動幅及び日内較差）に影響を及ぼさず、２４時間にわたり安定した降圧効果を示した。
１８．３　血行動態に及ぼす作用
麻酔ブタに静脈内投与したとき、用量依存的な左心室収縮期圧及び全身血管抵抗の減少がみられた。このとき、心拍数、心拍出量、心筋収縮性、左心室拡張終期圧にはほとんど変化は認められなかった。
高血圧症患者に５ｍｇを単回経口投与したとき、血圧の下降及び心拍数の増加に伴い、末梢血管抵抗の減少、心係数の増加及び肺動脈楔入圧の低下が認められた。
１８．４　冠循環に及ぼす作用
麻酔ブタに静脈内投与したとき、冠血管抵抗は用量依存的に減少した。このとき、冠動脈左前下行枝の血流量は増加し、また冠静脈の酸素含有量の増大は、特に２．６μｇ／ｋｇ以上で顕著であった。
１８．５　血管及び臓器に及ぼす作用
Ｋ＋により脱分極したラットの大動脈標本及び大腿動脈標本でのＣａ２＋誘発血管収縮を用量依存的に抑制した。腸間膜動脈標本においてＫ＋及びノルアドレナリンによる血管収縮を用量依存的に抑制した。
ラット門脈の自発収縮活動及びラット左心室の電気的な刺激による律動乳頭筋の最大収縮力に対して、用量依存的な抑制を示した。このとき、心筋での負の変力作用を示さない濃度で血管平滑筋を弛緩させた。
１５ヵ月齢の高血圧自然発症ラットの血圧上昇及び左心室重量体重比を減少させた。
１８．６　その他の作用
１８．６．１　脳循環に及ぼす作用
パンクロニウム臭化物で不動化した無麻酔イヌに静脈内投与したとき、平均血圧は用量依存的に低下し、脳血流量は増加した。
１８．６．２　腎臓に対する作用
無麻酔高血圧自然発症ラットに静脈内投与したとき、腎血流量、糸球体濾過量、尿量、尿中Ｎａ排泄量は増加した。
１８．６．３　脂質に対する作用
ウサギに１％コレステロール添加飼料を給餌し、同時にフェロジピンを１０週間皮下投与したとき、胸部大動脈壁のコレステロール沈着は軽減した。

一包可：不可

無包装状態試験：判定不明

分割：不可

粉砕：不明

粉砕後試験：光条件→含量規格外変化

製造販売会社

日医工岐阜工場

販売会社

武田薬品　日医工