テルミサルタン錠２０ｍｇ「フェルゼン」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．３．　胆汁の分泌が極めて悪い患者又は重篤な肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。
２．４．　アリスキレンフマル酸塩投与中の糖尿病患者（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く）〔１０．１参照〕。

効能・効果

高血圧症。

用法・用量

通常、成人にはテルミサルタンとして４０ｍｇを１日１回経口投与する。ただし、１日２０ｍｇから投与を開始し漸次増量する。
なお、年齢・症状により適宜増減するが、１日最大投与量は８０ｍｇまでとする。
（用法及び用量に関連する注意）
肝障害のある患者に投与する場合、最大投与量は１日１回４０ｍｇとする〔９．３．２参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　降圧作用に基づく失神、めまい、ふらつきがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
８．２．　手術前２４時間は投与しないことが望ましい（アンジオテンシン２受容体拮抗剤投与中の患者は、麻酔及び手術中にレニン－アンジオテンシン系の抑制作用による高度な血圧低下を起こす可能性がある）。
８．３．　本剤を含むアンジオテンシン２受容体拮抗剤投与中に肝炎等の重篤な肝障害があらわれたとの報告があるので、肝機能検査を実施するなど、観察を十分に行うこと〔１１．１．５参照〕。
９．１．１．　両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること（腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能悪化させるおそれがある）。
９．１．２．　高カリウム血症の患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること（高カリウム血症を増悪させるおそれがある）。
また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。
９．１．３．　脳血管障害のある患者：過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。
９．１．４．　厳重な減塩療法中の患者：低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと（急激な血圧低下を起こすおそれがある）〔１１．１．４参照〕。
９．２．１．　重篤な腎障害（血清クレアチニン値３．０ｍｇ／ｄＬ以上の場合）のある患者：腎機能を悪化させるおそれがある。
９．２．２．　血液透析中の患者：低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと（急激な血圧低下を起こすおそれがある）〔１１．１．４、１３．２参照〕。
９．３．１．　胆汁の分泌が極めて悪い患者又は重篤な肝障害のある患者：投与しないこと〔２．３、９．３．２参照〕。
９．３．２．　肝機能障害患者：本剤は主に胆汁中に排泄されるため、テルミサルタンのクリアランスが低下することがあり、また、外国において肝障害患者で本剤の血中濃度が約３～４．５倍上昇することが報告されている〔７．用法及び用量に関連する注意の項、９．３．１、１６．６．２参照〕。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン２受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋形成不全・肺形成不全・腎形成不全、死亡等）が認められた例が報告されているので、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること〔９．５妊婦の項参照〕。
（１）．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性の場合、本剤投与開始前に妊娠していないことを確認し、本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
（２）．　妊娠する可能性のある女性：次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
・　妊娠する可能性のある女性：妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
・　妊娠する可能性のある女性：妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
・　妊娠する可能性のある女性：妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

相互作用

本剤は、主としてＵＧＴ酵素（ＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼ）によるグルクロン酸抱合によって代謝される〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：アリスキレンフマル酸塩＜ラジレス＞（糖尿病患者に使用する場合（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く））〔２．４参照〕［非致死性脳卒中・腎機能障害・高カリウム血症及び低血圧のリスク増加が報告されている（レニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ジゴキシン［血中ジゴキシン濃度が上昇したとの報告がある（機序不明）］。
２）．　カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン、トリアムテレン等）、カリウム補給剤［血清カリウム濃度が上昇するおそれがある（カリウム貯留作用が増強するおそれがある＜危険因子＞特に腎機能障害のある患者）］。
３）．　リチウム製剤（炭酸リチウム）［アンジオテンシン変換酵素阻害剤との併用により、リチウム中毒を起こすことが報告されている（明確な機序は不明であるが、ナトリウムイオン不足はリチウムイオンの貯留を促進するといわれているため、本剤がナトリウム排泄を促進することにより起こると考えられる）］。
４）．　利尿降圧剤（フロセミド、トリクロルメチアジド等）〔１１．１．４参照〕［急激な血圧低下を起こすおそれがあるので、低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと（利尿降圧剤で治療を受けている患者にはレニン活性が亢進している患者が多く、本剤が奏効しやすい）］。
５）．　非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）：①．　非ステロイド性抗炎症薬＜ＮＳＡＩＤｓ＞［糸球体ろ過量がより減少し、腎障害のある患者では急性腎障害を引き起こす可能性がある（プロスタグランジン合成阻害作用により、腎血流量が低下するためと考えられる）］。
②．　非ステロイド性抗炎症薬＜ＮＳＡＩＤｓ＞［降圧薬の効果を減弱させることが報告されている（血管拡張作用を有するプロスタグランジンの合成が阻害されるため、降圧薬の血圧低下作用を減弱させると考えられている）］。
６）．　アンジオテンシン変換酵素阻害剤［急性腎障害を含む腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある（レニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。
７）．　アリスキレンフマル酸塩［腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある（レニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）。なお、ｅＧＦＲが６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避けること（レニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　血管浮腫（０．１％未満）：顔面腫脹、口唇腫脹、咽頭腫脹・喉頭腫脹、舌腫脹等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれ、喉頭浮腫等により呼吸困難を来した症例も報告されている。
１１．１．２．　高カリウム血症（頻度不明）。
１１．１．３．　腎機能障害（頻度不明）：急性腎障害を呈した例が報告されている。
１１．１．４．　ショック（頻度不明）、失神、意識消失（０．１％）：冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと〔９．１．４、９．２．２、１０．２参照〕。
１１．１．５．　肝機能障害、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等の肝機能障害があらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．６．　低血糖（頻度不明）：脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと（糖尿病治療中の患者であらわれやすい）。
１１．１．７．　アナフィラキシー（頻度不明）：呼吸困難、血圧低下、喉頭浮腫等が症状としてあらわれることがある。
１１．１．８．　間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．９．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（０．５％未満）そう痒、発疹、（頻度不明）紅斑、じん麻疹。
２）．　精神神経系：（０．５～５％未満）めまい、頭痛、眠気、頭のぼんやり感、（０．５％未満）不安感、（頻度不明）不眠、抑うつ状態。
３）．　血液：（０．５～５％未満）白血球減少、（頻度不明）好酸球上昇、血小板減少、ヘモグロビン減少、貧血。
４）．　循環器：（０．５～５％未満）ほてり、心悸亢進、（０．５％未満）ふらつき、上室性期外収縮、心房細動、上室性頻脈、（頻度不明）低血圧、起立性低血圧、徐脈。
５）．　消化器：（０．５～５％未満）腹痛、下痢、嘔気、（０．５％未満）食欲不振、消化不良、胃炎、口渇、口内炎、（頻度不明）鼓腸、嘔吐。
６）．　肝臓：（０．５～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇等の肝機能異常。
７）．　呼吸器：（０．５～５％未満）咳、（０．５％未満）喀痰増加、咽頭炎。
８）．　腎臓：（０．５～５％未満）血清クレアチニン上昇、血中尿酸値上昇。
９）．　骨格筋：（頻度不明）関節痛、下肢痙攣、下肢痛、筋肉痛、背部痛、腱炎。
１０）．　電解質：（０．５～５％未満）血清カリウム上昇、（頻度不明）低ナトリウム血症。
１１）．　その他：（０．５～５％未満）耳鳴、倦怠感、ＣＲＰ陽性、ＣＫ上昇、（０．５％未満）浮腫、脱力感、発熱、頻尿、結膜炎、目のチカチカ感、羞明、（頻度不明）視覚異常、多汗、胸痛、上気道感染、インフルエンザ様症状、尿路感染、膀胱炎、敗血症、しびれ、味覚異常。

高齢者

一般に過度の降圧は好ましくないとされている（脳梗塞等が起こるおそれがある）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること（妊娠中期及び末期に本剤を含むアンジオテンシン２受容体拮抗剤又はアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢拘縮、頭蓋顔面奇形、肺発育不全等があらわれたとの報告がある）〔２．２、９．４．１参照〕。
授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されており、また、動物実験（ラット出生前、出生後の発生及び母動物の機能に関する試験）の１５ｍｇ／ｋｇ／日以上の投与群で出生仔４日生存率低下、５０ｍｇ／ｋｇ／日投与群で出生仔低体重及び出生仔身体発達遅延が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　本剤を食後に服用している患者には、毎日食後に服用するよう注意を与える（本剤の薬物動態は食事の影響を受け、空腹時投与した場合は食後投与よりも血中濃度が高くなることが報告されており、副作用が発現する恐れがある）〔１６．２参照〕。
分包後は吸湿して軟化、黄変することがあるので、高温・多湿を避けて保存すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
本態性高血圧症患者にテルミサルタン２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ（カプセル剤）を食後に単回経口投与（２０ｍｇ群：３１例（男性２２、女性９）、４０ｍｇ群：２９例（男性２２、女性７）、８０ｍｇ群：３０例（男性１８、女性１２））したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
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また、日本人および外国人の健康成人及び患者において、４０ｍｇ以上（カプセル剤もしくは溶液）の投与量で用量比以上の曝露の上昇がみられ、Ｃｍａｘでその傾向は顕著であることが確認されている。その機序として、小腸壁での抱合能の飽和及び肝臓への分布の飽和の関与が考えられる。
１６．１．２　反復投与
本態性高血圧症患者にテルミサルタン４０ｍｇ、８０ｍｇ（カプセル剤）を１日１回１４日間食後に反復経口投与（４０ｍｇ群：１０例（男性６、女性４）、８０ｍｇ群：１０例（男性７、女性３））したとき、定常状態である１４日目における血漿中未変化体濃度は、投与後２～４時間で最大値を示し、以後徐々に低下した。また、ＡＵＣ（０－２４ｈ）の比から算出した蓄積率は、４０ｍｇ及び８０ｍｇ投与でそれぞれ１．９１±０．５３及び１．６１±０．６２（平均値±Ｓ．Ｄ．）であった。
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１４日目のＣｍａｘ及びＡＵＣ（０－２４ｈ）を男女別に分けた場合、各平均値の男性に対する女性の比は４０ｍｇ投与時で１．１８及び０．９７、８０ｍｇ投与時で１．７７及び１．６９であり、男性よりも女性で高い傾向が認められた。
１６．１．３　ポピュレーションファーマコキネティクス解析
日本人および外国人の併合データであるポピュレーションファーマコキネティクス解析の結果から、クリアランスは女性より男性で３９％高く、女性の曝露が男性よりも高いことが示唆された。
１６．１．４　個体差
日本人及び外国人の臨床試験における薬物動態を検討した結果、Ｃｍａｘ及びＡＵＣに個体差が認められ、８０ｍｇ以上の投与量においてその傾向が顕著であった。
１６．１．５　生物学的同等性試験
〈テルミサルタン錠４０ｍｇ「フェルゼン」〉
健康成人男子にテルミサルタン錠４０ｍｇ「フェルゼン」とミカルディス錠４０ｍｇのそれぞれ１錠（テルミサルタンとして４０ｍｇ）を、絶食時単回経口投与して血漿中テルミサルタン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された（クロスオーバー法）。
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘなどのパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
〈テルミサルタン錠８０ｍｇ「フェルゼン」〉
健康成人男子にテルミサルタン錠８０ｍｇ「フェルゼン」とミカルディス錠８０ｍｇのそれぞれ１錠（テルミサルタンとして８０ｍｇ）を、絶食時単回経口投与して血漿中テルミサルタン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された（クロスオーバー法）。
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘなどのパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
健康成人男子２０例に、テルミサルタン４０ｍｇ（カプセル剤）を単回経口投与したとき、空腹時投与に比べ食後投与でＴｍａｘが遅延（空腹時：１．８±０．９時間、食後：５．３±１．４時間）し、Ｃｍａｘが５７％、ＡＵＣが３２％低下した。［１４．１．２参照］
１６．３　分布
ラット及びヒトの血漿蛋白結合率は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏともに９９％以上であった。
１６．４　代謝
健康成人男子５例に１４Ｃ‐テルミサルタン４０ｍｇを静脈内投与したとき、血漿中総放射能の８４％以上が未変化体であり、残りはグルクロン酸抱合体であった（外国人データ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人男子にテルミサルタン２０、４０、８０ｍｇを空腹時に単回経口投与（各群６例）したとき、未変化体はほとんど尿中に排出されず、投与後２４時間までの平均累積尿中排泄率は、いずれの投与量においても０．０２％以下であった。健康成人男子５例に１４Ｃ‐テルミサルタン４０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、投与後１４４時間までの放射能の尿中及び糞中総排泄率はそれぞれ約０．５％及び１０２％であり、吸収されたテルミサルタンの大部分が胆汁を介して糞中に排泄された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能障害を伴う高血圧症患者１２例に、テルミサルタン４０ｍｇ（カプセル剤）を１日１回７日間反復経口投与したとき、腎機能中等度低下群（６例（男性４、女性２）、血清クレアチニン値１．５～２．９ｍｇ／ｄＬ）と高度低下群（６例（男性４、女性２）、血清クレアチニン値３．０～４．０ｍｇ／ｄＬ）との間に薬物動態学的パラメータの差は認められなかった。また、正常腎機能の高血圧症患者と比較してＣｍａｘ及びＡＵＣに差は認められなかった。
１６．６．２　肝機能障害患者
肝障害男性患者１２例（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ（軽症）：８例、Ｂ（中等症）：４例）にテルミサルタン２０ｍｇ及び１２０ｍｇ注）を経口投与したとき、健康成人に比較しＣｍａｘは４．５倍及び３倍高く、ＡＵＣは２．５倍及び２．７倍高かった。（外国人データ）［９．３．２参照］
注）肝障害のある患者に投与する場合の最大投与量は１日４０ｍｇである。
１６．８　その他
〈テルミサルタン錠２０ｍｇ「フェルゼン」〉
テルミサルタン錠２０ｍｇ「フェルゼン」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、テルミサルタン錠４０ｍｇ「フェルゼン」を標準製剤としたとき、溶出挙動に基づき生物学的に同等とみなされた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内臨床試験
テルミサルタンカプセルについて、高血圧症患者を対象として実施した多施設二重盲検比較試験の結果、テルミサルタンの有用性が認められた。
また、テルミサルタンカプセルについて、二重盲検比較試験を含む国内で実施した臨床試験において、効果判定の対象となった４４９例中、承認された用法・用量の範囲内における臨床試験成績（４１９例）は次のとおりであった。
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１８．１　作用機序
テルミサルタンは主に血管平滑筋のアンジオテンシンＩＩ（Ａ‐ＩＩ）タイプ１（ＡＴ１）受容体において、生理的昇圧物質であるＡ‐ＩＩと特異的に拮抗し、その血管収縮作用を抑制することにより降圧作用を発現する。テルミサルタンのＡＴ１受容体親和性は高く（Ｋｉ＝３．７ｎＭ）、ＡＴ１受容体から容易に解離しない。テルミサルタンは１０～１０００ｎＭの濃度範囲で、Ａ‐ＩＩによる摘出ウサギ大動脈標本の血管収縮反応曲線を、濃度依存的に右方に移動させると共に最大収縮を４０～５０％抑制する。また標本洗浄１２０分後においても有意な血管収縮抑制を示し、作用は持続的である。また、ブラジキニン分解酵素であるＡＣＥ（キニナーゼＩＩ）に対しては直接影響を及ぼさない。
１８．２　降圧作用
テルミサルタンは腎血管性高血圧ラットへの１ｍｇ／ｋｇの４日間連続経口投与により、最大で５５ｍｍＨｇの降圧作用を示し、高血圧自然発症ラットへの０．３、１、３ｍｇ／ｋｇの４日間連続経口投与により、それぞれ最大で２３、２２、３８ｍｍＨｇの降圧作用を示す。またトランスジェニックラットへの０．５、１、２ｍｇ／ｋｇの２１日間漸増経口投与により、それぞれ最大で３３、５７、７２ｍｍＨｇの降圧作用を示す。各モデルにおいて、投与終了後のリバウンド現象は認められない。腎血管性高血圧ラットへの１ｍｇ／ｋｇの単回経口投与は、２１時間以上にわたり有意な降圧作用を示す。レニン・アンジオテンシン系を亢進させたナトリウム欠乏カニクイザルに対しても０．３ｍｇ／ｋｇの経口投与から有意な降圧作用を示し、１ｍｇ／ｋｇの経口投与により降圧作用は７時間持続する。なお、正常血圧動物に対する降圧作用は弱い。利尿剤及びカルシウム拮抗剤との併用によりテルミサルタンの降圧作用は増強される。

一包可：条件付可

分包後は吸湿して軟化、黄変することがあるので、高温・多湿を避けて保存する。

分割：条件付可

粉砕：条件付可

【添】分包後は吸湿して軟化、黄変することがあるので、高温・多湿を避けて保存する。＠【ＩＦ】粉砕後試験：規格内変化のみ

製造販売会社

フェルゼンファーマ

販売会社