アゼルニジピン錠８ｍｇ「ＢＭＤ」

禁忌

２．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．２．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．３．　アゾール系抗真菌剤＜経口剤・注射剤＞投与中（イトラコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、ボリコナゾール）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤投与中（リトナビル含有製剤、ネルフィナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビル含有製剤）、コビシスタット含有製剤投与中の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。

効能・効果

高血圧症。

用法・用量

通常、成人にはアゼルニジピンとして８～１６ｍｇを１日１回朝食後経口投与する。なお、１回８ｍｇあるいは更に低用量から投与を開始し、症状により適宜増減するが、１日最大１６ｍｇまでとする。

肝機能障害患者

８．１．　カルシウム拮抗剤の投与を急に中止したとき、症状が悪化した症例が報告されているので、本剤の休薬を要する場合は徐々に減量すること。また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないように注意すること。
８．２．　まれに過度の血圧低下を起こすおそれがあるので、そのような場合には減量又は休薬するなど適切な処置を行うこと。
８．３．　降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
９．２．１．　重篤な腎機能障害のある患者：降圧に伴い腎機能が低下する可能性がある。
９．３．１．　重篤な肝機能障害のある患者：重篤な肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

相互作用

本剤は、主としてチトクロームＰ４５０　３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）で代謝される〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：１）．　アゾール系抗真菌剤＜経口剤・注射剤＞（イトラコナゾール＜経口剤・注射剤＞＜イトリゾール＞、ミコナゾール＜経口剤・注射剤＞＜フロリード＞、フルコナゾール＜経口剤・注射剤＞＜ジフルカン＞、ホスフルコナゾール＜経口剤・注射剤＞＜プロジフ＞、ボリコナゾール＜経口剤・注射剤＞＜ブイフェンド＞）〔２．３、１６．７．１参照〕［イトラコナゾールとの併用により本剤のＡＵＣが２．８倍に上昇することが報告されている（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４を阻害し、本剤のクリアランスが低下すると考えられる）］。
２）．　ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル含有製剤＜ノービア、カレトラ＞、ネルフィナビル＜ビラセプト＞、アタザナビル＜レイアタッツ＞、ホスアンプレナビル＜レクシヴァ＞、ダルナビル含有製剤＜プリジスタ、プレジコビックス＞）、コビシスタット含有製剤＜スタリビルド、ゲンボイヤ、プレジコビックス＞〔２．３参照〕［本剤の作用が増強されるおそれがある（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４を阻害し、本剤のクリアランスが低下すると考えられる）］。
１０．２．　併用注意：１）．　他の降圧剤［過度の降圧が起こるおそれがあるので、必要があれば他の降圧剤あるいは本剤を減量すること（作用メカニズムの異なる降圧剤の併用により薬理作用が増強される）］。
２）．　ジゴキシン［ジゴキシンのＣｍａｘが１．５倍・ＡＵＣが１．３倍に上昇することが報告されているので、必要があればジゴキシンを減量すること（ジゴキシンの腎排泄（尿細管分泌）及び腎外からの排泄を阻害するためと考えられる）］。
３）．　シメチジン、イマチニブメシル酸塩、マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）［本剤の作用が増強されるおそれがあるので、必要があれば本剤を減量あるいはこれらの薬剤の投与を中止すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４を阻害し、本剤のクリアランスが低下すると考えられる）］。
４）．　シンバスタチン〔１６．７．３参照〕［シンバスタチンのＡＵＣが２．０倍に上昇することが報告されているので、必要があれば本剤又はシンバスタチンの投与を中止すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４を競合的に阻害することにより、相互のクリアランスが低下すると考えられるので、腎機能障害のある患者は特に注意すること）］。
５）．　シクロスポリン［本剤又はこれらの薬剤の作用が増強されるおそれがあるので、必要があれば本剤又はこれらの薬剤を減量すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４を競合的に阻害することにより、相互のクリアランスが低下すると考えられるので、腎機能障害のある患者は特に注意すること）］。
６）．　ベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム、ミダゾラム、トリアゾラム等）、経口黄体・卵胞ホルモン（経口避妊薬等）［本剤又はこれらの薬剤の作用が増強されるおそれがあるので、必要があれば本剤又はこれらの薬剤を減量すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４を競合的に阻害することにより、相互のクリアランスが低下すると考えられる）］。
７）．　タンドスピロンクエン酸塩［本剤の作用が増強されるおそれがあるので、必要があれば本剤を減量あるいはタンドスピロンクエン酸塩の投与を中止すること（セロトニン受容体を介した中枢性の血圧降下作用が降圧作用を増強する）］。
８）．　リファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール［本剤の作用が減弱されるおそれがある（これらの薬剤の代謝酵素誘導作用により、本剤のクリアランスが上昇すると考えられる）］。
９）．　グレープフルーツジュース〔１６．７．４参照〕［本剤の血中濃度が上昇することが報告されており、降圧作用が増強されるおそれがあることから、本剤の服用中はグレープフルーツジュースを飲用しないよう注意すること（グレープフルーツジュースに含まれる成分がＣＹＰ３Ａ４による本剤の代謝を阻害し、クリアランスを低下させるためと考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。
１１．１．２．　房室ブロック（頻度不明）、洞停止（頻度不明）、徐脈（頻度不明）：めまい、ふらつき等の症状があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）そう痒、発疹、（頻度不明）血管浮腫、光線過敏性反応。
２）．　精神神経系：（１～３％未満）頭痛・頭重感、（１％未満）立ちくらみ、ふらつき、めまい、（頻度不明）眠気。
３）．　消化器：（１％未満）便秘、（頻度不明）胃部不快感、悪心、腹痛、下痢、歯肉肥厚、口内炎。
４）．　循環器：（１％未満）動悸、顔面潮紅、ほてり。
５）．　血液：（１％未満）好酸球増多。
６）．　肝臓：（１～３％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ＬＤＨ上昇、（１％未満）ＡＬＰ上昇、総ビリルビン上昇、（頻度不明）γ－ＧＴＰ上昇、肝機能異常。
７）．　泌尿器：（１％未満）ＢＵＮ上昇、尿硝子円柱増加、（頻度不明）クレアチニン上昇、頻尿。
８）．　その他：（１～３％未満）尿酸上昇、（１％未満）総コレステロール上昇、ＣＫ上昇、カリウム上昇、カリウム低下、（頻度不明）倦怠感、異常感（浮遊感、気分不良等）、浮腫、しびれ、＊乳び腹水［＊：低アルブミン血症の患者で起こりやすい］。

高齢者

８ｍｇあるいは更に低用量から投与を開始し、慎重に投与すること（一般に過度の降圧は好ましくないとされており、脳梗塞等が起こるおそれがある）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で妊娠前～初期の投与において着床前胚死亡率増加及び着床後胚死亡率増加、出生仔体重低下、妊娠期間延長及び分娩時間延長が認められている。妊娠末期の投与において妊娠期間延長及び分娩時間延長が認められている〔２．１参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
２０．１．　本剤は光により着色するので、アルミピロー開封後は遮光して保存すること。
２０．２．　アルミピロー開封後は湿気を避けて保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　因果関係は明らかではないが、本剤による治療中に心筋梗塞、心不全や不整脈（心房細動等）がみられたとの報告がある。
１５．１．２．　ＣＡＰＤ（持続的外来腹膜透析）施行中の患者の透析排液が白濁することが報告されているので、腹膜炎等との鑑別に留意すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与
健康な成人男性６例にアゼルニジピン８ｍｇを１日１回７日間連続経口投与したところ、最高血漿中濃度に到達する時間は２～３時間であり、半減期は１９～２３時間であった。投与後２４時間の血漿中濃度は、投与２日目からほぼ一定の値を示し、速やかに定常状態に達した。
アゼルニジピン８ｍｇを１日１回７日間連続経口投与（食後投与）した場合の血漿中未変化体濃度
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１６．１．２　単回投与
軽症・中等症本態性高血圧症患者６例にアゼルニジピン８ｍｇを朝食後単回経口投与したところ、最高血漿中濃度に到達する時間は３．７時間、Ｃｍａｘは９．４ｎｇ／ｍＬ、半減期（一相性）は６．１時間、ＡＵＣ０－２４は６６．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。血漿中濃度は健康な成人と同様のレベルと考えられた。
１６．１．３　生物学的同等性試験
（１）アゼルニジピン錠８ｍｇ「ＢＭＤ」
アゼルニジピン錠８ｍｇ「ＢＭＤ」とカルブロック錠８ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（アゼルニジピンとして８ｍｇ）を健康な成人男性に絶食単回経口投与して血漿中アゼルニジピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
（２）アゼルニジピン錠１６ｍｇ「ＢＭＤ」
アゼルニジピン錠１６ｍｇ「ＢＭＤ」とカルブロック錠１６ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（アゼルニジピンとして１６ｍｇ）を健康な成人男性に絶食単回経口投与して血漿中アゼルニジピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康な成人男性６例にアゼルニジピン１０ｍｇを空腹時投与したときＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は食後投与と比較してそれぞれ３８％及び６９％であった。
１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
アゼルニジピンのｉｎ　ｖｉｔｒｏの血漿蛋白結合率は９０～９１％で、主にリポ蛋白に非特異的に結合する。
１６．４　代謝
主な代謝部位は小腸及び肝臓であり、ＣＹＰ３Ａ４によりジヒドロピリジン環が酸化される。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康な成人男性４例に１４Ｃ‐アゼルニジピン４ｍｇ注）を単回経口投与したところ、投与後７日までの尿及び糞中への総投与放射能排泄率は、尿中が２６％、糞中が６３％であった（外国人データ）。
注）本剤の承認用量は１日に８～１６ｍｇである。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能低下を伴う高血圧症患者６例（血清クレアチニン１．５～５．３ｍｇ／ｄＬ）にアゼルニジピン８ｍｇを１日１回朝食後７日間連続経口投与したところ、投与１日目及び投与７日目の最高血漿中濃度は８．６ｎｇ／ｍＬ及び１７．１ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－２４は６７．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ及び１５４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬと、７日目で有意に大きな値を示したが、投与２４時間後の血漿中濃度は６日目以降ほぼ一定の値を示し定常状態に達した。
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１６．６．２　肝機能障害患者
軽度・中等度の肝機能障害患者及び健康人各８例にアゼルニジピン８ｍｇを単回経口投与したところ、ほぼ同様の血漿中濃度推移を示した（外国人データ）。
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１６．６．３　高齢者
高齢高血圧症患者（６５～８４歳）５例にアゼルニジピン８ｍｇを１日１回朝食後７日間連続経口投与したところ、投与１日目及び投与７日目の最高血漿中濃度到達時間はそれぞれ４．４時間及び３．２時間、半減期はそれぞれ６．４時間及び８．６時間、ＡＵＣ０－２４はそれぞれ１０７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ及び２４２．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり、最高血漿中濃度、半減期及びＡＵＣ０－２４は７日目に有意に大きな値を示したが、投与２４時間後の血漿中濃度は７日目までにほぼ一定の値を示し定常状態に達した。
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１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　イトラコナゾールとの相互作用
健康な成人男性８例にアゼルニジピン８ｍｇ及びイトラコナゾール５０ｍｇを併用投与したところ、血漿中アゼルニジピンのＣｍａｘ及びＡＵＣは単独投与に比較してそれぞれ１．６倍、２．８倍に増加した。［２．３、１０．１参照］
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１６．７．２　ジゴキシンとの相互作用
健康な成人男性１６例にアゼルニジピン８ｍｇ及びジゴキシン０．２５ｍｇを併用投与したところ、血漿中ジゴキシンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は単独投与に比較してそれぞれ１．５倍、１．４倍に増加した。
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１６．７．３　ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤との相互作用
健康な成人男性８例にアゼルニジピン８ｍｇ及びシンバスタチン１０ｍｇを併用投与したところ、単独投与に比較して血漿中アゼルニジピン濃度はほとんど変化しなかったが、血漿中シンバスタチン濃度はＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ１．９倍、２．０倍に増加した。
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なお、アゼルニジピン８ｍｇとアトルバスタチン１０ｍｇ又はプラバスタチン１０ｍｇの併用投与では、血漿中アゼルニジピン濃度にほとんど変化はなく、血漿中アトルバスタチン濃度はＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞がそれぞれ１．０倍、０．８倍、血漿中プラバスタチン濃度は同じく０．９倍、１．０倍であった。［１０．２参照］
１６．７．４　グレープフルーツジュースとの相互作用
健康な成人男性８例（２３～４０歳）にアゼルニジピン８ｍｇをグレープフルーツジュースとともに単回経口投与したところ、水で服用した場合に比較してＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ２．５倍、３．３倍に増加した。［１０．２参照］
健康な成人男性にアゼルニジピン８ｍｇを水又はグレープフルーツジュースで単回経口投与した場合の血漿中未変化体濃度
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
軽症・中等症本態性高血圧症患者２０８例にアゼルニジピン８～１６ｍｇを二重盲検比較法により１日１回１２週間連続経口投与した時の降圧率（下降例数＃１）／評価例数）は７２．６％（判定不能を除く場合８３．４％）であった。
アゼルニジピン投与群での副作用発現頻度は、自他覚症状が１０．６％（２２／２０８例）、臨床検査値異常が６．７％（１４／２０８例）であった。主な副作用は、ＡＬＴ上昇３．４％（７／２０８例）、ＡＳＴ上昇２．９％（６／２０８例）、頭痛・頭重感２．９％（６／２０８例）であった。
＃１）下降：収縮期血圧（－２０ｍｍＨｇ以上）及び拡張期血圧（－１０ｍｍＨｇ以上）を満たす場合、平均血圧（－１３ｍｍＨｇ以上）を満たす場合、あるいは下降傾向＃２）であっても１５０／９０ｍｍＨｇ未満に降圧した場合
＃２）下降傾向：収縮期血圧（－１０ｍｍＨｇ以上）及び拡張期血圧（－５ｍｍＨｇ以上）を満たす場合、あるいは平均血圧（－７ｍｍＨｇ以上）を満たす場合
１７．１．２　国内臨床試験
二重盲検比較試験を含め軽症・中等症本態性高血圧症患者を対象とした試験において、アゼルニジピン８～１６ｍｇを投与された７５６例の降圧率は７３．７％であった（判定不能を含む）。
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験
重症高血圧症患者を対象とした臨床試験成績での判定不能を含む降圧率は８６．７％（２６／３０例）であり、判定不能を除く場合は９２．９％（２６／２８例）であった。
副作用発現頻度は、自他覚症状が６．７％（２／３０例）、臨床検査値異常が１６．７％（５／３０例）であった。認められた副作用は、便秘、眠気、全身倦怠感、ふらつき感等が各３．３％（１／３０例）であった。
１７．１．４　国内第ＩＩ相試験
腎機能障害を伴う高血圧症患者を対象とした臨床試験成績での判定不能を含む降圧率は６９．０％（２０／２９例）であり、判定不能を除く場合は７４．１％（２０／２７例）であった。
副作用発現頻度は、自他覚症状が１０．３％（３／２９例）、臨床検査値異常が３．４％（１／２９例）であった。認められた副作用は、下痢、心窩部重圧感等が各３．４％（１／２９例）であった。
１７．１．５　国内第ＩＩ相試験（長期投与）
軽症・中等症本態性高血圧症患者を対象に、１日１回５２週間アゼルニジピンを単独投与した結果、安定した降圧効果が得られた。判定不能を含む降圧率は８７．４％（８３／９５例）、判定不能を除く場合は９１．２％（８３／９１例）であった。
副作用発現頻度は、自他覚症状が９．５％（９／９５例）、臨床検査値異常が６．３％（６／９５例）であった。主な副作用は総コレステロール上昇３．２％（３／９５例）であった。
１７．１．６　国内第ＩＩ相試験（長期投与）
軽症・中等症本態性高血圧症患者を対象に、１日１回５２週間アゼルニジピンとカルシウム拮抗剤以外の降圧剤を併用投与した結果、安定した降圧効果が得られた。判定不能を含む降圧率は７６．７％（１３２／１７２例）、判定不能を除く場合は８５．２％（１３２／１５５例）であった。
副作用発現頻度は、自他覚症状が３．５％（８／２２８例）、臨床検査値異常が１４．５％（３３／２２８例）であった。主な副作用はＬＤＨ上昇３．５％（８／２２８例）、尿酸上昇３．５％（８／２２８例）、ＡＬＴ上昇２．６％（６／２２８例）であった。

１８．１　作用機序
アゼルニジピンは、Ｌ型Ｃａチャネル拮抗作用に基づき、血管を拡張させることにより降圧作用を発現する。ブタ心臓ミクロソームを用いた受容体結合実験において、３Ｈ‐ニトレンジピンの特異的結合に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）及び阻害定数（Ｋｉ値）はそれぞれ３．１ｎＭ、２．１ｎＭであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、アゼルニジピンは肝初回通過効果を受けにくい（イヌ）。
１８．２　降圧作用
高血圧モデル動物（高血圧自然発症ラット、ＤＯＣＡ食塩高血圧ラット、腎性高血圧ラット、腎周囲炎性腎性高血圧犬）への０．１ないし１～３ｍｇ／ｋｇの単回経口投与により血圧は用量依存的に下降し、その作用は緩徐に発現しかつ持続的であり、類薬に比べて心拍数にほとんど影響を及ぼさなかった。
また、高血圧自然発症ラット又は腎性高血圧犬への反復経口投与においても安定した降圧作用を示した。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

ビオメディクス

販売会社