レパーサ皮下注４２０ｍｇオートミニドーザー

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症：ただし、次のいずれも満たす場合に限る（心血管イベントの発現リスクが高い、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤で効果不十分、又はＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤による治療が適さない）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈効能共通〉適用の前に十分な診察及び検査を実施し、家族性高コレステロール血症又は高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。
５．２．　〈効能共通〉家族性高コレステロール血症以外の患者では、冠動脈疾患、非心原性脳梗塞、末梢動脈疾患、糖尿病、慢性腎臓病等の罹患又は既往歴等から、心血管イベントの発現リスクが高いことを確認し、本剤投与の要否を判断すること〔１７．１．１－１７．１．５参照〕。
５．３．　〈ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤による治療が適さない場合〉本剤は次に示す患者に使用すること。
・　〈ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤による治療が適さない場合〉副作用の既往等によりＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の使用が困難な患者に使用すること。
・　〈ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤による治療が適さない場合〉ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の使用が禁忌とされる患者に使用すること。

用法・用量

〈家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体及び高コレステロール血症〉
通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組換え）として４２０ｍｇを４週間に１回皮下投与する。
〈家族性高コレステロール血症ホモ接合体〉
通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組換え）として４２０ｍｇを４週間に１回皮下投与する。効果不十分な場合には４２０ｍｇを２週間に１回皮下投与できる。なお、ＬＤＬアフェレーシスの補助として本剤を使用する場合は、開始用量として４２０ｍｇを２週間に１回皮下投与することができる。
（用法及び用量に関連する注意）
ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤による治療が適さない場合を除き、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用すること〔８．３参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤投与にあたっては、あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法、禁煙、他の虚血性心疾患のリスクファクター（糖尿病、高血圧症等）の軽減等も十分考慮すること。
８．２．　投与中は血中脂質値を定期的に検査し、本剤に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。
８．３．　ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤及び他の脂質異常症治療薬と併用する場合は、併用する薬剤の添付文書の２．禁忌、８．重要な基本的注意、９．特定の背景を有する患者に関する注意及び１１．１重大な副作用の記載を必ず確認すること〔７．用法及び用量に関連する注意の項参照〕。
８．４．　自己投与の実施について８．４．１．　自己投与を実施するにあたっては、医師がその妥当性を慎重に検討した上で、患者に対して医師又は医療従事者が十分な自己投与に向けての教育・訓練を実施し、その後、患者自ら確実に自己投与ができることを医師が確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。
８．４．２．　自己投与の実施後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な場合には、速やかに医療施設に連絡するよう指導し、直ちに自己投与を中止させるなど適切な処置を行うこと。
８．４．３．　本剤は１回使用の製剤であり、使用後、再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法に関する指導を徹底すること。
９．３．１．　重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）：これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．１参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液及びリンパ系障害：（０．５％未満）貧血。
２）．　心臓障害：（０．５％未満）心筋虚血、動悸。
３）．　胃腸障害：（０．５％未満）下痢、鼓腸、胃粘膜病変、食道静脈瘤、（頻度不明）悪心。
４）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（０．５％以上）注射部位反応（注射部位疼痛、注射部位紅斑、注射部位内出血、注射部位腫脹等）、（０．５％未満）無力症、倦怠感、末梢腫脹、（頻度不明）インフルエンザ様疾患。
５）．　肝胆道系障害：（０．５％以上）肝機能異常。
６）．　傷害、中毒及び処置合併症：（０．５％未満）肉離れ、腱断裂。
７）．　臨床検査：（０．５％以上）ＣＫ上昇、頚動脈内膜中膜肥厚度増加、（０．５％未満）低比重リポ蛋白減少、血小板凝集亢進、尿中蛋白陽性、尿中ビリルビン増加。
８）．　代謝及び栄養障害：（０．５％以上）糖尿病。
９）．　筋骨格系及び結合組織障害：（０．５％以上）筋肉痛、筋痙縮、（０．５％未満）関節痛、背部痛、四肢不快感、四肢痛、筋力低下。
１０）．　神経系障害：（０．５％未満）感覚鈍麻、頭痛。
１１）．　精神障害：（０．５％未満）不眠症。
１２）．　生殖系及び乳房障害：（０．５％未満）女性化乳房。
１３）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（０．５％未満）慢性気管支炎、咳嗽、（頻度不明）上咽頭炎、上気道感染。
１４）．　皮膚及び皮下組織障害：（０．５％未満）発疹、そう痒性皮疹、皮膚炎、皮膚しわ、蕁麻疹、（頻度不明）血管浮腫。
１５）．　血管障害：（０．５％未満）潮紅。
１６）．　感染症及び寄生虫症：（頻度不明）インフルエンザ。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用する場合は、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤において、動物実験で出生仔数の減少、生存・発育に対する影響、胎仔の生存率の低下と発育抑制及び胎仔の骨格奇形が報告され、ヒトでは胎児の先天性奇形があらわれたとの報告がある）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用する場合は、投与しないこと（ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤においてラットで乳汁中への移行が確認されている）。

小児等

９．７．１．　〈家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体及び高コレステロール血症〉家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体の小児等及び高コレステロール血症の小児等を対象とした臨床試験は実施されていない。
９．７．２．　〈家族性高コレステロール血症ホモ接合体〉家族性高コレステロール血症ホモ接合体で１２歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施されていない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意１４．１．１．　投与前４５分程度、遮光した状態で室温に戻してから投与すること。
１４．１．２．　激しく振とうしないこと。
１４．１．３．　内容物を目視により確認し、変色、にごり、浮遊物が認められる場合は使用しないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　皮下にのみ投与すること。
１４．２．２．　注射部位は上腕部、腹部又は大腿部とし、同一部位への反復投与は行わないこと。皮膚が敏感なところ、挫傷・発赤又は硬結している部位への注射は避けること。
２０．１．　凍結を避けて保存すること。
２０．２．　本剤は外箱に入れた状態で保存すること。外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者に対する国内で実施した臨床試験において、抗エボロクマブ抗体の検査を実施し、５５５例中２例（０．４％）に本剤に対する抗エボロクマブ抗体が認められた。家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者に対する臨床試験９９例（日本人７例を含む）において、抗エボロクマブ抗体は認められなかった。中和抗体の産生はいずれの試験においても認められなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人にエボロクマブ７０ｍｇから４２０ｍｇを単回皮下投与注）したときの血清中エボロクマブの濃度推移を添付文書の図１に、薬物動態パラメータを表１にそれぞれ示す。健康成人に単回皮下投与したときのエボロクマブのＣｍａｘ及びＡＵＣは、２１０ｍｇから４２０ｍｇの間で用量にほぼ比例して増加した。
図１　健康成人にエボロクマブを単回皮下投与したときの血清中エボロクマブの濃度時間推移（平均値±標準偏差）

表１　健康成人にエボロクマブを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ
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健康成人にエボロクマブ４２０ｍｇを単回静脈内投与注）したとき、定常状態の分布容積［平均値（標準偏差）］は３．３（０．５）Ｌ、全身クリアランス［平均値（標準偏差）］は１１．６（２．２６）ｍＬ／ｈｒであった（外国人データ）。
１６．１．２　反復投与
高コレステロール血症患者にエボロクマブを２週間に１回１４０ｍｇ、あるいは４週間に１回４２０ｍｇを反復皮下投与注）したとき、エボロクマブの薬物動態パラメータは表２のとおりであった。また、定常状態におけるエボロクマブの血清中トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）は初回投与時の約２～３倍であった。
表２　高コレステロール血症患者にエボロクマブを反復皮下投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．１．３　生物学的同等性試験
健康被験者を対象にエボロクマブを４２０ｍｇオートミニドーザー製剤１個又は１４０ｍｇペン製剤３本で皮下投与したときのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔのいずれに関しても、ペン製剤に対するオートミニドーザー製剤の比の９０％信頼区間が事前に規定した範囲内であったことから、オートミニドーザー製剤及びペン製剤は薬物動態学的に同等であることが示された（外国人データ）。
１６．２　吸収
エボロクマブの母集団薬物動態解析で得られた絶対バイオアベイラビリティは、約７２％であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
軽度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）、中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）、健康成人各８例にエボロクマブを１４０ｍｇ単回皮下投与注）したとき、軽度あるいは中等度肝機能障害患者におけるエボロクマブのＣｍａｘは、健康成人と比べてそれぞれ２１％あるいは３４％低下し、ＡＵＣはそれぞれ３９％あるいは４７％低下したが、ＬＤＬ‐コレステロールの低下効果に大きな違いはなかった（外国人データ）。［９．３参照］
１６．６．２　腎機能障害患者
エボロクマブの臨床試験で得られた血清中濃度を用いた母集団薬物動態解析により、軽度（クレアチニンクリアランス５０～８０ｍＬ／ｍｉｎ）あるいは中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス３０～５０ｍＬ／ｍｉｎ）におけるエボロクマブの薬物動態は、健康成人と比較して大きな違いはなかった（外国人データ）。重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／ｍｉｎ）、透析患者、健康成人各６例にエボロクマブを１４０ｍｇ単回皮下投与注）したとき、重度腎機能障害患者あるいは透析患者におけるエボロクマブのＣｍａｘは、健康成人と比べてそれぞれ３５％あるいは６３％低下し、ＡＵＣはそれぞれ３７％あるいは６７％低下したが、ＬＤＬ‐コレステロールの低下効果に大きな違いはなかった（外国人データ）。
注）レパーサ皮下注４２０ｍｇオートミニドーザーの承認用法・用量は次のとおりである。
〈家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体及び高コレステロール血症〉
通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組換え）として４２０ｍｇを４週間に１回皮下投与する。
〈家族性高コレステロール血症ホモ接合体〉
通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組換え）として４２０ｍｇを４週間に１回皮下投与する。効果不十分な場合には４２０ｍｇを２週間に１回皮下投与できる。なお、ＬＤＬアフェレーシスの補助として本剤を使用する場合は、開始用量として４２０ｍｇを２週間に１回皮下投与することができる。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤で治療を受けている注１）心血管イベントの発現リスクが高い注２）高コレステロール血症患者４０４例（家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、アトルバスタチン５ｍｇ又は２０ｍｇとの併用にて、エボロクマブ１４０ｍｇを２週間に１回又はエボロクマブ４２０ｍｇを４週間に１回、プラセボを２週間に１回又は４週間に１回投与した結果、投与１０週後と１２週後のベースラインからの平均ＬＤＬ‐コレステロール変化率の差は表１のとおりであった。
非盲検長期継続投与試験において、エボロクマブ１４０ｍｇを２週間に１回又はエボロクマブ４２０ｍｇを４週間に１回投与した結果、１年後のベースラインからのＬＤＬ‐コレステロール変化率（平均値）は－６５～－７０％で推移した。
副作用の発現割合は、エボロクマブ群で１．０％（２／２０２例）、プラセボ群で４．５％（９／２０２例）であった。本剤群で発現割合０．５％以上の副作用は、尿中蛋白陽性０．５％（１／２０２例）、尿中ビリルビン増加０．５％（１／２０２例）、糖尿病０．５％（１／２０２例）であった。［５．２参照］
注１）同一の用法・用量で４週間以上のＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤による治療を受けており、かつＬＤＬ‐コレステロールが１００ｍｇ／ｄＬ以上の患者
注２）心血管イベントの発現リスクに関する主な選択基準は次のとおりであった。
次のいずれかに該当する患者
○冠動脈性疾患の既往
○閉塞性動脈硬化症／末梢動脈疾患
○非心原性脳梗塞の既往
○家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体
○慢性腎疾患
○２型糖尿病
○次記の危険因子のうち３項目以上が認められる患者
・男性で年齢４５歳以上、女性で年齢５５歳以上
・過去に高血圧との診断、又はスクリーニング時に血圧高値（少なくとも３回の測定において収縮期血圧（ＳＢＰ）１４０ｍｍＨｇ超又は拡張期血圧（ＤＢＰ）９０ｍｍＨｇ超）
・空腹時血糖１１０ｍｇ／ｄＬ超
・喫煙歴
・第１度近親者に冠動脈疾患の早期発症の病歴のある患者がいる（早期発症とは男性で５５歳以下、女性で６５歳以下の発症）
・ＨＤＬ‐コレステロール４０ｍｇ／ｄＬ未満
表１　高コレステロール血症患者（家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者を含む）を対象とした二重盲検試験の結果
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表１　高コレステロール血症患者（家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者を含む）を対象とした二重盲検試験の結果
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１７．１．２　国際共同長期試験
家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者１００例（日本人７例を含む）にエボロクマブ４２０ｍｇを２週間に１回又は４週間に１回投与（登録時又は登録前８週間以内にアフェレーシスを受けていなかった患者は４週間に１回で投与を開始し、受けていた患者は２週間に１回で投与を開始）した非盲検試験の結果、２４週に到達した６７例（日本人５例を含む）のＬＤＬ‐コレステロールはベースラインと比較して２３．４±２８．８％（平均値±標準偏差、以下同様）低下した。
副作用の発現割合は、１８．０％（１８／１００例）であり、発現割合２％以上の副作用は、注射部位紅斑４．０％（４／１００例）、頚動脈内膜中膜肥厚度増加４．０％（４／１００例）、注射部位疼痛２．０％（２／１００例）、発疹２．０％（２／１００例）、蕁麻疹２．０％（２／１００例）であった。［５．２参照］
１７．１．３　海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
外国人家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者４９例にエボロクマブ４２０ｍｇを４週間に１回投与したプラセボ対照二重盲検比較試験の結果、１２週時点のベースラインからのＬＤＬ‐コレステロールの変化率はエボロクマブ群で－２６．１±２３．２％及びプラセボ群で６．１±１８．３％であった。
副作用の発現割合は、エボロクマブ群で０．０％（０／３３例）、プラセボ群で１２．５％（２／１６例）であり、本剤群で発現した副作用はなかった。［５．２参照］
１７．１．４　国際共同第ＩＩＩ相試験
ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤で治療を受けている注３）心血管系疾患患者２７５６４例（日本人４２９例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、最大耐用量のＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤注４）との併用にて、エボロクマブ１４０ｍｇを２週間に１回若しくはエボロクマブ４２０ｍｇを４週間に１回、又はプラセボを２週間に１回若しくは４週間に１回２６．１カ月間（日本人では２５．３カ月間、いずれも中央値）投与した主要評価項目注５）及び重要な副次評価項目注６）の結果は表２、添付文書の図１のとおりであった。エボロクマブ群では、プラセボ群と比較して主要評価項目である心血管イベント発現リスクが有意に低かった（ｐ＜０．０００１、層別ログランク検定）。
副作用の発現割合は、２７５２５例（日本人４２８例を含む）中、エボロクマブ群で９．７％（１３４１／１３７６９例）、プラセボ群で９．０％（１２４０／１３７５６例）であった。本剤群で発現割合０．４％以上の副作用は、筋肉痛０．９％（１２３／１３７６９例）、糖尿病０．５％（６６／１３７６９例）、下痢０．４％（５６／１３７６９例）、疲労０．４％（５３／１３７６９例）であった。［５．２参照］
注３）２週間以上の安定した脂質低下療法の後にＬＤＬ‐コレステロールが７０ｍｇ／ｄＬ以上又はｎｏｎ‐ＨＤＬ‐コレステロールが１００ｍｇ／ｄＬ以上の患者
注４）アトルバスタチン２０ｍｇ／日又は同等用量以上：アトルバスタチン２０～８０ｍｇ／日、シンバスタチン４０～８０ｍｇ／日、ロスバスタチン５～４０ｍｇ／日、ピタバスタチン４ｍｇ／日
注５）心血管系疾患に起因する死亡、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建又は不安定狭心症による入院のいずれかが最初に発生するまでの時間
注６）心血管系疾患に起因する死亡、心筋梗塞又は脳卒中のいずれかが最初に発生するまでの時間
表２　心血管系疾患患者を対象とした二重盲検試験の結果
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図１　主要評価項目注５）の累積発生率推定値（全体集団）
注５）心血管系疾患に起因する死亡、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建又は不安定狭心症による入院のいずれかが最初に発生するまでの時間

１７．１．５　国内第ＩＩＩ相試験
筋肉関連の副作用のため有効用量のＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤が投与できず注７）、ＬＤＬ‐コレステロールをコントロールできない日本人高コレステロール血症患者６１例（家族性高コレステロール血症へテロ接合体患者６例を含む）を対象としたエゼチミブ対照二重盲検比較試験の二重盲検期において、単独又は有効量以下のＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用下で、エボロクマブ１４０ｍｇを２週間に１回若しくはエボロクマブ４２０ｍｇを４週間に１回、又はエゼチミブ１０ｍｇを１日１回投与した結果、投与１０週後と１２週後のベースラインからの平均ＬＤＬ‐コレステロール変化率の差は表３のとおりであった。
また、同試験の非盲検期において、エボロクマブ１４０ｍｇを２週間に１回又はエボロクマブ４２０ｍｇを４週間に１回投与した結果、同試験開始１年後のベースラインからのＬＤＬ‐コレステロール変化率（平均値）は約－６０％で推移した。
副作用の発現割合は、二重盲検期においては６１例中、エボロクマブ群で１７．５％（７／４０例）、エゼチミブ群で１４．３％（３／２１例）であった。そのうち２例以上の症例において認められた副作用は、本剤群で注射部位疼痛５．０％（２／４０例）であった。また、非盲検期における副作用の発現割合は５８例中、１２．１％（７／５８例）であった。そのうち２例以上の症例において認められた副作用は、肝機能異常３．４％（２／５８例）であった。［５．２参照］
注７）２種類以上のＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与を試み、そのうち１種類以上のＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤で次に記載した平均１日量又はそれ以下の用量で、耐え難いミオパチー、すなわち筋肉痛（ＣＫ値上昇を伴わない筋肉の疼痛、うずき又は筋力低下）、筋炎（ＣＫ値上昇を伴う筋肉症状）又は横紋筋融解症（ＣＫ値の顕著な上昇を伴う筋肉症状）のため、ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤投与継続が困難であった患者
○アトルバスタチン　１０ｍｇ
○フルバスタチン　２０ｍｇ
○プラバスタチン　１０ｍｇ
○ロスバスタチン　２．５ｍｇ
○シンバスタチン　５ｍｇ
○ピタバスタチン　１ｍｇ
表３　ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤による治療が適さない高コレステロール血症患者を対象とした二重盲検試験の結果
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１８．１　作用機序
エボロクマブはＬＤＬ受容体分解促進タンパク質であるＰＣＳＫ９に高い親和性を示し、ＰＣＳＫ９のＬＤＬ受容体への結合を阻害した。また、培養ヒト肝細胞系において、ＰＣＳＫ９刺激によって低下したＬＤＬ取り込みを増加させた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２　血中コレステロールに対する作用
ハムスターにおいて、エボロクマブは肝臓のＬＤＬ受容体タンパク量を上昇させ、非ＨＤＬ‐コレステロールを低下させた。サルにおいて、ＬＤＬ‐コレステロールを低下させた。

製造販売会社

アムジェン

販売会社

　アステラス製薬