インダシン静注用１ｍｇ

禁忌

２．１．　動脈管依存性の先天性心疾患のある患児（肺動脈閉鎖のある患児、ファロー四徴症のある患児、大動脈縮窄症のある患児等）［これらの患児では、十分な肺又は全身血流確保のために、動脈管の開存が必要であり、本剤による動脈管の閉鎖はこれらの症状を悪化させるおそれがある］。
２．２．　重篤な腎機能障害のある患児［血管拡張性のプロスタグランジンによって腎血流が維持されている患児では、本剤のプロスタグランジン合成阻害作用により、腎機能障害が悪化するおそれがある］。
２．３．　高度黄疸のある患児［ビリルビンの血中濃度が上昇し、黄疸が悪化するおそれがある］。
２．４．　消化管出血のある患児［プロスタグランジン合成阻害作用に基づくとされる胃粘膜防御能の低下、又は消化管への直接刺激作用により、消化管出血が悪化するおそれがある］。
２．５．　頭蓋内出血のある患児［頭蓋内出血が悪化するおそれがある］。
２．６．　血小板減少症の患児［血小板減少症が悪化するおそれがある］。
２．７．　血液凝固障害のある患児［血小板凝集能を抑制するため、血液凝固障害が悪化するおそれがある］。
２．８．　壊死性腸炎のある患児又はその疑いのある患児［壊死性腸炎が悪化するおそれがある］。

効能・効果

次記疾患で保存療法（水分制限、利尿剤投与等）が無効の場合：未熟児の動脈管開存症。
（効能又は効果に関連する注意）
臨床症状（呼吸困難、連続性心雑音、ｐｒｅｃｏｒｄｉａｌ　ｐｕｌｓａｔｉｏｎ、心肥大、肺うっ血等）又は超音波検査法で動脈管開存症と確定診断された患児にのみ、本剤の適用を考慮すること。なお、可能な限り超音波ドップラー法で動脈管開存を介した左－右シャントの存在やその程度を評価した上で、本剤の適用を考慮することが望ましい。

用法・用量

患児の生後時間に応じ次記の用量を１２～２４時間間隔で、通常３回静脈内投与する。
１）．　生後４８時間未満：１回目０．２ｍｇ／ｋｇ、２回目０．１ｍｇ／ｋｇ、３回目０．１ｍｇ／ｋｇ。
２）．　生後２～７日未満：１回目０．２ｍｇ／ｋｇ、２回目０．２ｍｇ／ｋｇ、３回目０．２ｍｇ／ｋｇ。
３）．　生後７日以上：１回目０．２ｍｇ／ｋｇ、２回目０．２５ｍｇ／ｋｇ、３回目０．２５ｍｇ／ｋｇ。
投与後に無尿又は著明な乏尿（尿量：０．６ｍＬ／ｋｇ／ｈｒ未満）があらわれたら、腎機能が正常化するまで次の投与は行わないこと。１あるいは２回目の投与後動脈管の閉鎖が得られた場合は、以後の投与は行わずに経過を観察しても差し支えない。
投与終了後４８時間以上経過して、動脈管が閉鎖している場合は、追加投与の必要はない。
・　追加投与
動脈管が再開した場合、前記の用量を１２～２４時間間隔で１～３回追加投与できる。追加投与後も本剤による動脈管閉鎖が得られなかった場合は、閉鎖手術を考慮する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　静脈内投与に際し、緩徐に投与すること。
７．２．　静脈内投与の最適投与時間は確立されていないが、２０～３０分かけて投与することが望ましいとの報告がある（脳、上腸間膜動脈等の血流が低下し、ショック、壊死性腸炎等を起こすことがある）。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤の使用に際しては、親又はそれに代わり得る適切な者に本剤の副作用等についてよく説明し、理解させた後、書面による同意を得てから使用すること。
８．２．　新生児医療及び動脈管開存症の患児（未熟児）の管理に習熟した医師が使用するか、又はそれら医師の監督下で使用すること。
８．３．　消化器症状の副作用（消化管出血等）があらわれることがあるので、投与に際しては、残乳、腹部膨満、血便等に十分注意すること。なお、投与中は経口的な栄養（授乳）は避けることが望ましい〔１１．１．２参照〕。
８．４．　消化管穿孔があらわれることがあるので、患児の状態を十分に観察し、腹部膨満等の症状があらわれた場合には、速やかに腹部のＸ線検査を実施する等、早期発見に留意すること〔１１．１．２参照〕。
８．５．　尿量減少の発現頻度が高く、重篤な無尿を起こすことがあるので、定期的に検査を行い、腎機能に十分注意すること〔１１．１．３参照〕。
８．６．　血糖値低下を起こしやすいので、定期的に検査を行い、患児の状態を十分に観察しながら投与すること〔１１．１．６参照〕。
８．７．　他のプロスタグランジン合成阻害剤と同時に投与しないこと。
８．８．　本剤は感染症を不顕性化するおそれがあるので、患児の感染症に十分注意すること。
８．９．　重篤な肝機能障害が報告されているので、検査を実施するなど肝機能に十分注意すること。
８．１０．　血小板凝集を阻害するおそれがあるので、血液検査を行うなど患児の出血症状の観察を十分に行うこと〔１１．１．４参照〕。
８．１１．　本剤の投与により、インドメタシン全身投与時と同様の副作用があらわれる可能性があるので、注意すること。
９．１．１．　両親、兄姉等にインドメタシンによる過敏症又はサリチル酸系化合物＜アスピリン等＞による過敏症のある患児。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　ループ利尿剤（フロセミド）、チアジド系利尿剤（ヒドロクロロチアジド）［これらの医薬品の利尿降圧作用を減弱させるおそれがある（本剤がプロスタグランジン合成を阻害して、水、塩類の体内貯留が生じ、利尿剤の水、塩類排泄作用に拮抗するためと考えられている）］。
２）．　ジギタリス［ジギタリスの作用を増強することがある（本剤のプロスタグランジン合成阻害作用により腎血流量が減少し、ジギタリスの腎排泄が減少するためと考えられている）］。
３）．　アミノグリコシド系抗生物質［アミノグリコシド系抗生物質の作用を増強することがある（本剤のプロスタグランジン合成阻害作用により腎血流量が減少し、アミノグリコシド系抗生物質の腎排泄が減少するためと考えられている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック（０．１％）：血圧低下、チアノーゼ等があらわれることがある。
１１．１．２．　胃腸出血（３．２％）、下血（０．６％）、小腸における消化管穿孔及び大腸における消化管穿孔等（１．０％）、イレウス（０．６％）、壊死性腸炎（０．８％）〔８．３、８．４参照〕。
１１．１．３．　急性腎不全（０．４％）、無尿（０．４％）、尿毒症（頻度不明）、血尿（０．７％）：重篤な腎障害があらわれることがある〔８．５参照〕。
１１．１．４．　播種性血管内凝固症候群等の凝固障害（０．６％）、頭蓋内出血（１．９％）、肺出血（１．０％）：致命的頭蓋内出血が報告されている〔８．１０参照〕。
１１．１．５．　肺高血圧（０．０３％）。
１１．１．６．　低血糖（８．２％）〔８．６参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（０．１～５％未満）腹部膨満、嘔吐。
２）．　肝臓：（０．１～５％未満）肝機能異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇）。
３）．　腎臓：（５％以上）尿量減少、腎機能異常（ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン上昇等）、（０．１～５％未満）血清カリウム上昇、低ナトリウム血症、蛋白尿、（０．１％未満）尿浸透圧低下、（頻度不明）尿中ナトリウム減少、尿中カリウム減少、尿中塩素減少、自由水クリアランス減少又は糸球体ろ過率減少。
４）．　血液：（０．１～５％未満）血小板減少、貧血、白血球減少、（０．１％未満）血小板凝集能低下。
５）．　感染症：（０．１～５％未満）感染症増悪。
６）．　その他：（０．１～５％未満）黄疸、ビリルビン上昇、体重増加（体液貯留）、（頻度不明）針穿刺後の皮膚出血。
発現頻度には使用成績調査の結果を含む。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　１ｍｇバイアルにつき日局生理食塩液又は日局注射用水１～２ｍＬを加え、よく振盪して溶解する。
１４．１．２．　本剤は保存剤含有の溶液に溶解してはならない。
１４．１．３．　本剤は必ず用時調製すること（また、使用されなかった薬液は廃棄すること）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤は静脈内投与にのみ使用すること。
１４．２．２．　薬液が血管外に漏れないよう慎重に投与すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与及び反復投与
動脈管開存症の未熟児にインドメタシンナトリウム水和物（０．２ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した場合の血漿中濃度半減期は、次記のとおりである（外国人データ）。
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１６．３　分布
１６．３．１　血漿蛋白結合率
インドメタシンの血漿蛋白結合率は９０％であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
本剤を静注した動脈管開存症の未熟児において、未変化体、脱メチル体及び脱メチル体の抱合体、ならびに脱アシル化された４‐クロロ安息香酸が認められた（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内臨床試験
インドメタシンナトリウム水和物を動脈管開存症患児に静脈内投与した臨床試験において、有効率１００％（２１／２１例）を示した。副作用発現頻度は４３．５％（１０／２３例）であった。主な副作用は尿量減少１３．０％（３／２３例）、血清クレアチニン上昇１３．０％（３／２３例）及び低血糖１３．０％（３／２３例）であった。
１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　使用成績調査
安全性評価対象症例３，４９１例中、副作用が報告されたのは１，６８９例（４８．４％）であった。主な副作用は、尿量減少９４４件（２７．０％）、血清クレアチニン上昇３３４件（９．６％）、低血糖２８６件（８．２％）、ＢＵＮ上昇２１４件（６．１％）、腎機能異常１８４件（５．３％）であった。

１８．１　作用機序
本剤の動脈管閉鎖作用に関する詳細な作用機序は明らかにされていないが、その効果はプロスタグランジンの合成酵素阻害の結果によるものであると考えられている。
１８．２　プロスタグランジン合成酵素阻害作用
インドメタシンのプロスタグランジン合成酵素に対する阻害活性は、ヒツジ精嚢ミクロソーム分画を用いた試験において、アスピリンの１６６倍、フェニルブタゾンの２５．２倍、メフェナム酸の４．２倍であることが認められている（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

製造販売会社

ノーベルファーマ

販売会社