トレプロスト注射液１００ｍｇ

警告

外国で本剤の急激な中止により死亡に至った症例が報告されているので、本剤を休薬又は投与中止する場合は、徐々に減量すること〔７．２参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　右心不全の急性増悪時の患者［本剤の血管拡張作用により症状を悪化させるおそれがあるので、カテコールアミンの投与等の処置を行い、状態が安定するまでは投与しないこと］。
２．３．　重篤な左心機能障害を有する患者［本剤の血管拡張作用により症状を悪化させるおそれがある］。
２．４．　重篤な低血圧患者［本剤の血管拡張作用により症状を悪化させるおそれがある］〔９．１．４参照〕。

効能・効果

肺動脈性肺高血圧症（ＷＨＯ機能分類クラス２、３及び４）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤の使用にあたっては、最新の治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。
５．２．　先天性短絡性心疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症については、Ｅｉｓｅｎｍｅｎｇｅｒ症候群あるいは術後に肺高血圧の残存している患者にのみ使用すること。
５．３．　本剤は経口肺血管拡張薬で十分な治療効果が得られない場合に適用を考慮すること。
５．４．　特発性ＰＡＨ・遺伝性ＰＡＨ及び結合組織病に伴うＰＡＨ以外のＰＡＨにおける有効性及び安全性は確立していない（ＰＡＨ：肺動脈性肺高血圧症）。

用法・用量

通常、成人にはトレプロスチニルとして１．２５ｎｇ／ｋｇ／分の投与速度で持続静脈内投与又は持続皮下投与を開始する。この初期投与速度が本剤の全身性の副作用により耐えられない場合は、投与速度を０．６２５ｎｇ／ｋｇ／分に減量する。
患者の状態を十分に観察しながら、原則、最初の４週間は、１週間あたり最大１．２５ｎｇ／ｋｇ／分で増量し、その後は臨床症状に応じて１週間あたり最大２．５ｎｇ／ｋｇ／分で増量し、最適投与速度を決定する。１週間あたり１．２５又は２．５ｎｇ／ｋｇ／分を超えて増量する場合、患者の忍容性を十分確認しながら慎重に投与する。最適投与速度の決定にあたっては、本剤の副作用と肺高血圧症状の改善を指標とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　投与開始時及び投与速度調節の際は患者の症状をよく観察し、心拍数、血圧等血行動態の変化による副作用の発現に留意し、異常が認められた場合には本剤の減量など適切な処置を行うこと。
７．２．　肺高血圧症状が急激に増悪するおそれがあるので、突然の投与中止又は急激な減量を避けること〔１．警告の項参照〕。
７．３．　本剤の減量中又は投与中止後に症状の悪化又は症状の再発が認められることがあるので、患者の状態に注意し、このような場合には、適宜増量又は再投与する等の適切な処置を行うこと。
７．４．　本剤の消失半減期は０．８～４．６時間であるため、長時間投与を中止した後再開する場合には投与速度を再設定すること。
７．５．　本剤の投与経路を変更する場合は、原則、同一用量で変更し、投与経路変更後は患者の症状をよく観察すること。
７．６．　肝障害のある患者において、０．６２５ｎｇ／ｋｇ／分から投与を開始し、慎重に増量すること〔９．３肝機能障害患者の項、１６．６．２参照〕。
７．７．　国内外において２９０ｎｇ／ｋｇ／分を超えた投与速度の経験は少ないため、２９０ｎｇ／ｋｇ／分を超えて投与する場合は患者の状態に十分注意すること。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の投与は、病状の変化への適切な対応が重要であるため、緊急時に十分な対応が可能な医療施設において肺高血圧症及び心不全の治療に十分な知識と経験をもつ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例にのみ行うこと。
８．２．　自己投与に移行する前に、自己投与方法（薬液調製方法、無菌的操作方法、精密持続点滴装置の操作方法等）について予め患者に十分教育を行い、患者自らが適切に使用可能と医師が判断した患者に対してのみ投与を開始すること。
８．３．　持続皮下投与にあたっては、次の点に注意すること〔１１．１．６参照〕。
・　持続皮下投与時神経走行部位・発赤・硬結・挫傷・線条・瘢痕・浮腫・結節・ベルトライン等の部位は避けること。
・　持続皮下投与時、注射針刺入直後に疼痛を訴えた場合は、直ちに注射針を抜き、部位を変えて刺入すること。
・　持続皮下投与時、注射部位は腹部、臀部、上腕、大腿等広範囲に求め、順序良く移動し、同一部位への短期間内の繰り返し注射を避けること。なお、国内臨床試験では腹部が主な投与部位とされた。
８．４．　持続静脈内投与にあたっては、敗血症などの重篤な感染症があらわれることがあるので、次の点に注意すること〔１１．１．５参照〕。
・　持続静脈内投与時、薬液の調製、薬液の交換及び輸液セットの交換は、無菌的に行うこと。
・　持続静脈内投与時、注射部位は常に清潔に保ち、注射部位を保護するドレッシング材等を交換する際は、注射部位の観察を行うこと。
・　持続静脈内投与時、注射部位の異常や原因不明の発熱が認められた場合は、医師又はその他医療従事者に連絡し、指示を受けるよう患者に指導すること。
・　持続静脈内投与時、中心静脈カテーテルを介した感染が起こった場合など、臨床的に必要と判断される場合は一時的に末梢静脈内投与を行うことを考慮し、血栓性静脈炎のリスクがあるため、なるべく太い静脈を選び、長期間の末梢静脈内投与は避けること。
８．５．　本剤は血管拡張作用を有するため、本剤の投与に際しては、血管拡張作用により患者が有害な影響を受ける状態（降圧剤投与中、安静時低血圧、血液量減少、重度の左室流出路閉塞、自律神経機能障害等）にあるのかを十分検討すること。
８．６．　血小板減少、好中球減少があらわれることがあるので、定期的に臨床検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．３参照〕。
８．７．　甲状腺機能亢進症があらわれることがあるので、必要に応じて甲状腺機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．４参照〕。
８．８．　臨床試験において、めまい等が認められているので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
９．１．１．　肺静脈閉塞性疾患を有する患者：投与しないことが望ましい（本剤の血管拡張作用により、心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある）。
９．１．２．　高度に肺血管抵抗が上昇している患者：肺血管抵抗が高度に上昇した病態を示す肺高血圧症の末期と考えられる患者では、心機能も著しく低下している。
９．１．３．　出血傾向のある患者：本剤の血小板凝集抑制作用により、出血を助長するおそれがある。
９．１．４．　低血圧の患者：本剤の血管拡張作用により、血圧をさらに低下させるおそれがある〔２．４参照〕。
肝機能障害患者：本剤の血中濃度が上昇する。また、重度肝障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者を対象として有効性及び安全性を評価した臨床試験は実施していない〔７．６、１６．６．２参照〕。

相互作用

本剤は主にＣＹＰ２Ｃ８により代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　降圧作用を有する薬剤（カルシウム拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、利尿剤、プロスタグランジンＥ１誘導体製剤、プロスタグランジンＥ２誘導体製剤、プロスタグランジンＩ２誘導体製剤等）［過度の血圧低下が起こることがあるので、併用薬もしくは本剤を増量する場合は血圧を十分観察すること（相互に降圧作用を増強することが考えられる）］。
２）．　抗凝固剤（ワルファリンカリウム等）、血栓溶解剤（ウロキナーゼ等）、血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン、チクロピジン塩酸塩、プロスタグランジンＥ１誘導体製剤、プロスタグランジンＥ２誘導体製剤、プロスタグランジンＩ２誘導体製剤等）〔１６．７．１（２）参照〕［出血の危険性を増大させるおそれがあるので、定期的にプロトロンビン時間等の血液検査を行い、必要に応じてこれらの併用薬を減量又は投与を中止すること（相互に抗凝固作用を増強することが考えられる）］。
３）．　ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤（リファンピシン等）〔１６．７．２（３）参照〕［本剤のＡＵＣ及びＣｍａｘが低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるので、肺高血圧症状の観察を十分に行うこと（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ２Ｃ８を誘導することにより、本剤の代謝が促進されると考えられる）］。
４）．　ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（デフェラシロクス）〔１６．７．２（４）参照〕［本剤のＡＵＣ及びＣｍａｘが上昇し本剤の副作用が発現するおそれがある（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ２Ｃ８を阻害することにより、本剤の代謝が抑制されると考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　血圧低下（頻度不明）、失神（頻度不明）：過度の血圧低下、失神があらわれることがある。
１１．１．２．　出血（頻度不明）：消化管出血、鼻出血、皮下注射部位出血又はカテーテル留置部位出血等があらわれることがある。
１１．１．３．　血小板減少（１０．５％）、好中球減少（２．６％）〔８．６参照〕。
１１．１．４．　甲状腺機能亢進症（頻度不明）〔８．７参照〕。
１１．１．５．　血流感染（２１．７％）：持続静脈内投与時に中心静脈カテーテル留置に伴う合併症として重篤な血流感染があらわれることがある〔８．４参照〕。
１１．１．６．　注射部位の局所反応（１００％＊）：持続皮下投与時に注射部位の局所反応（疼痛、紅斑、腫脹、熱感等）が高頻度にあらわれることがあり、特に持続皮下投与の継続が困難な疼痛があらわれることがあるため、これらの症状があらわれた場合には、適切な処置（ＮＳＡＩＤｓ内服、クーリング／ヒーティング等）を行うこと（持続皮下投与の継続が困難な場合、本剤の投与中止又は持続静脈内投与への変更を検討すること）〔８．３参照〕。
＊：重篤性にかかわらず、注射部位の局所反応すべての頻度を算出した。

１１．２．　その他の副作用
１）．　出血傾向：（１０％未満）不正子宮出血、結膜出血、鼻出血、紫斑、（頻度不明）喀血、肺出血。
２）．　循環器：（１０％以上）潮紅、ほてり、（１０％未満）動悸、低血圧。
３）．　消化器：（１０％以上）下痢、悪心、（１０％未満）嘔吐、上腹部痛、（頻度不明）軟便、腹痛。
４）．　筋骨格：（１０％以上）四肢痛、顎痛、（１０％未満）筋骨格痛、筋肉痛。
５）．　精神神経系：（１０％以上）頭痛、不眠症、（１０％未満）浮動性めまい、異常感、（頻度不明）頭部不快感。
６）．　皮膚：（１０％未満）発疹、皮膚そう痒症。
７）．　投与部位：（１０％以上）注射部位疼痛、注射部位紅斑、注射部位腫脹、注射部位熱感、注射部位硬結、注射部位そう痒感、（１０％未満）注射部位出血、注射部位変色、注射部位血管炎、（頻度不明）＊蜂巣炎［＊：注射部位膿瘍が発現することがある］。
８）．　その他：（１０％以上）浮腫、倦怠感、（１０％未満）血管障害（血管痛）、発熱。

高齢者

一般に生理機能が低下していることが多い。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ウサギ）において骨格変異を有する胎仔（腰肋骨を有する胎仔）の出現率の増加がヒトでの推定最高全身曝露量（推定最高臨床用量５２５ｎｇ／ｋｇ／分投与時）の０．１倍で認められている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（類薬の動物試験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤の変色又はバイアル内に微粒子が認められるものは使用しないこと。
１４．１．２．　配合変化試験を実施していないので、他の薬剤＜日局注射用水又は日局生理食塩液を除く＞との混合は避けること。
１４．１．３．　持続静脈内投与の場合、日局注射用水又は日局生理食塩液で希釈して投与する。持続皮下投与の場合、希釈せずそのまま投与する。
１４．１．４．　本剤を希釈した場合、４０℃では４８時間以内に投与を終了すること。
また、本剤を希釈せずに薬液容器に入れた場合、４０℃では７２時間以内に投与を終了すること。
１４．１．５．　薬液交換時、使用後の薬液容器内の残液は再使用しないこと。
１４．１．６．　穿刺後のバイアルは３０日以内に使用すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤は持続静脈内投与又は持続皮下投与にのみ使用すること。
１４．２．２．　精密持続点滴装置は次の条件を満たすものを使用すること。
・　閉塞／投与不能、残量、電池の消耗、プログラムエラー及びモーターの機能故障のアラームがあること。
・　送達精度は±６％より優れること。
・　陽圧駆動であること。
・　薬液容器は塩化ビニル、ポリプロピレンあるいはガラス製であること。
・　約２μＬ／ｈｒ刻みの調節が可能であること（皮下投与のみ）。
１４．２．３．　精密持続点滴装置の誤操作により、本剤の投与量が過多もしくは不足となる可能性があるので、本剤の投与前に精密持続点滴装置の操作を十分習得し、流量の設定には十分注意すること。また、精密持続点滴装置の故障や誤作動等により、本剤の投与量が過多もしくは不足となる可能性があるので、精密持続点滴装置は常に予備を用意しておくこと（投与量の過多又は不足により、本剤の血管拡張作用に関連する副作用が発現したり、肺高血圧症状の悪化又は再発を来すおそれがある）。
１４．２．４．　持続静脈内投与方法：本剤は日局注射用水又は日局生理食塩液で希釈し、外科的に留置された中心静脈カテーテルを介し、フィルターを接続した精密持続点滴装置（シリンジポンプ又は輸液ポンプ）を用いて持続静脈内投与する。まず投与流量を決定し、決定した投与流量（ｍＬ／ｈｒ）、投与速度（ｎｇ／ｋｇ／分）及び患者の体重（ｋｇ）から、本剤の希釈濃度（ｍｇ／ｍＬ）を算出する。投与流量の決定にあたっては、精密持続点滴装置の薬液容器の交換まで最大４８時間であるため、投与期間が４８時間以内になるよう選択する。本剤の希釈濃度は０．００４ｍｇ／ｍＬ以上とすること。次に計算方法及び参考計算例を示す。
・　持続静脈内投与の計算方法ステップ１：本剤希釈濃度の計算本剤希釈濃度（ｍｇ／ｍＬ）＝投与速度（ｎｇ／ｋｇ／分）×体重（ｋｇ）×０．００００６＊÷投与流量（ｍＬ／ｈｒ）。
＊：換算係数０．００００６＝６０分／ｈｒ×０．０００００１ｍｇ／ｎｇ。
ステップ２：本剤注射液量の計算算出された本剤の希釈濃度の薬液を、使用する薬液容器サイズに合わせて調製するために必要な本剤注射液の量は、次の式より算出する。
本剤注射液量（ｍＬ）＝本剤希釈濃度（ｍｇ／ｍＬ）÷本剤注射液濃度（ｍｇ／ｍＬ）×薬液容器サイズ（本剤の希釈溶液量：ｍＬ）。
算出された量の本剤注射液を、希釈液（日局注射用水又は日局生理食塩液）とともに薬液容器に加え、必要量に調製する。
・　参考計算例１ステップ１体重６０ｋｇの患者に対し、投与速度５ｎｇ／ｋｇ／分、投与流量１ｍＬ／ｈｒで、薬液容器５０ｍＬを使用して投与する場合、本剤の希釈濃度は次のように計算される。
本剤希釈濃度（ｍｇ／ｍＬ）＝５ｎｇ／ｋｇ／分×６０ｋｇ×０．００００６÷１ｍＬ／ｈｒ＝０．０１８ｍｇ／ｍＬ。
ステップ２本剤の希釈濃度０．０１８ｍｇ／ｍＬで、薬液を５０ｍＬに調製するために必要な本剤の注射液量は、２０ｍｇバイアル（本剤注射液濃度１ｍｇ／ｍＬ）を使用した場合、次のように計算される。
本剤注射液量（ｍＬ）＝０．０１８ｍｇ／ｍＬ÷１ｍｇ／ｍＬ×５０ｍＬ＝０．９ｍＬ。
・　参考計算例２ステップ１体重７５ｋｇの患者に対し、投与速度３０ｎｇ／ｋｇ／分、投与流量２ｍＬ／ｈｒで、薬液容器１００ｍＬを使用して投与する場合、本剤の希釈濃度は次のように計算される。
本剤希釈濃度（ｍｇ／ｍＬ）＝３０ｎｇ／ｋｇ／分×７５ｋｇ×０．００００６÷２ｍＬ／ｈｒ＝０．０６７５ｍｇ／ｍＬ。
ステップ２本剤の希釈濃度０．０６７５ｍｇ／ｍＬで、薬液を１００ｍＬに調製するために必要な本剤の注射液量は、５０ｍｇバイアル（本剤注射液濃度２．５ｍｇ／ｍＬ）を使用した場合、次のように計算される。
本剤注射液量（ｍＬ）＝０．０６７５ｍｇ／ｍＬ÷２．５ｍｇ／ｍＬ×１００ｍＬ＝２．７ｍＬ。
１４．２．５．　持続皮下投与方法：本剤は、精密持続点滴装置（注射筒輸液ポンプ）を使用し、自己挿入型皮下カテーテルを経由して持続皮下投与する。本剤は希釈せずに、投与速度（ｎｇ／ｋｇ／分）、体重（ｋｇ）、本剤注射液の濃度（ｍｇ／ｍＬ）に基づき計算された投与流量（μＬ／ｈｒ）で投与する。次に計算方法及び参考計算例を示す。
・　持続皮下投与の計算方法投与流量（μＬ／ｈｒ）＝投与速度（ｎｇ／ｋｇ／分）×体重（ｋｇ）×０．０６＊÷本剤注射液濃度（ｍｇ／ｍＬ）。
＊：換算係数０．０６＝６０分／ｈｒ×０．０００００１ｍｇ／ｎｇ×１０００μＬ／ｍＬ。
・　参考計算例１体重５０ｋｇの患者に対し、２０ｍｇバイアル（本剤注射液濃度１ｍｇ／ｍＬ）を使用し、投与速度１．２５ｎｇ／ｋｇ／分で投与を行う場合、次のように計算される。
投与流量（μＬ／ｈｒ）＝１．２５ｎｇ／ｋｇ／分×５０ｋｇ×０．０６÷１ｍｇ／ｍＬ＝４μＬ／ｈｒ。
・　参考計算例２体重６０ｋｇの患者に対し、１００ｍｇバイアル（本剤注射液濃度５ｍｇ／ｍＬ）を使用
し、投与速度１５ｎｇ／ｋｇ／分で投与を行う場合、次のように計算される。
投与流量（μＬ／ｈｒ）＝１５ｎｇ／ｋｇ／分×６０ｋｇ×０．０６÷５ｍｇ／ｍＬ＝１１μＬ／ｈｒ。
１４．２．６．　カテーテルの閉塞により、本剤の投与量が不足し、肺高血圧症状の悪化又は再発を来すおそれがあるので、カテーテルの閉塞が疑われた場合（精密持続点滴装置のアラームが作動、薬液容器内の残量が通常より多い等）には、至急適切な処置を行うこと。

１６．１　血中濃度
健康成人２４例に本剤を持続皮下投与又は持続静脈内投与（２．５、５、１０又は１５ｎｇ／ｋｇ／分、１５０分間）したときの薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ及びｔ１／２）は、次のとおりであった。皮下投与及び静脈内投与ともにＣｍａｘ及びＡＵＣは投与量（投与速度）にほぼ比例して増加した。
健康成人に１５０分間持続皮下投与したときの血漿中濃度推移

健康成人に１５０分間持続静脈内投与したときの血漿中濃度推移

健康成人に１５０分間持続皮下投与又は持続静脈内投与したときの薬物動態パラメータ注１）
→図表を見る（PDF）

ＷＨＯ機能分類クラスＩＩ～ＩＶの肺動脈性肺高血圧症患者３８例に本剤を持続皮下投与又は持続静脈内投与したときの定常状態における血漿中濃度は、皮下投与が定量下限未満（＜０．０２５）～１０．９４４ｎｇ／ｍＬ（投与速度の範囲：１．２５０～８１．９４２ｎｇ／ｋｇ／分）、静脈内投与が０．４８０～２４．８６１ｎｇ／ｍＬ（投与速度の範囲：３．１２５～１６１．０００ｎｇ／ｋｇ／分）であった。各被験者の血漿中濃度は概ね投与速度に比例して増加した。
肺動脈性肺高血圧症患者に持続皮下投与又は持続静脈内投与したときの定常状態における血漿中濃度

１６．２　吸収
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
健康成人２４例に本剤を持続皮下投与（２．５、５、１０又は１５ｎｇ／ｋｇ／分、１５０分間）したときの生物学的利用率は、９９～１２４％であった。
健康成人５１例に本剤を持続皮下投与又は持続静脈内投与（１０ｎｇ／ｋｇ／分、７２時間）したときの定常状態（投与開始から４８～７２時間）におけるＣｍａｘ及びＡＵＣは、生物学的に同等であることが確認された（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　分布容積
健康成人２４例に本剤を持続皮下投与又は持続静脈内投与（１５ｎｇ／ｋｇ／分、１５０分間）したときの消失相の分布容積（ＶＺ及びＶＺ／Ｆ）は、皮下投与では９２６ｍＬ／ｋｇ、静脈内投与では８１５ｍＬ／ｋｇであった。
１６．３．２　血漿蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、トレプロスチニルのヒト血漿蛋白結合率は、９６．１～９６．３％（平衡透析法）、９１．０％（限外ろ過法）であり、結合率に濃度依存性は認められなかった。
１６．４　代謝
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、トレプロスチニルは主にＣＹＰ２Ｃ８（一部ＣＹＰ２Ｃ９）により代謝されることが示唆された。トレプロスチニルは各種ＣＹＰ分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ａ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ及び３Ａ４）に対して顕著な阻害は示さなかった。また、ヒト肝細胞を用いた試験において、ＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９及び３Ａ４の顕著な誘導は認められなかった。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人２４例に本剤を持続皮下投与又は持続静脈内投与（２．５、５、１０又は１５ｎｇ／ｋｇ／分、１５０分間）したとき、投与開始後４８時間までに、未変化体及び未変化体のグルクロナイドとして、皮下投与ではそれぞれ投与量の５．４～６．８％及び１１．２～１５．０％、静脈内投与ではそれぞれ投与量の４．５～６．１％及び１１．０～１３．５％が尿中に排泄された。
健康成人６例に１４Ｃで標識した本剤を持続皮下投与（１５ｎｇ／ｋｇ／分、８時間）したとき、投与開始後２２４時間までに、投与放射能の７８．６％が尿中に、１３．４％が糞中に排泄された。尿中には、未変化体として投与放射能の３．７％が排泄され、５種の代謝物（３種のトレプロスチニル３－ヒドロキシオクチル側鎖の酸化体、未変化体のグルクロナイド、１種の構造未同定代謝物）が、それぞれ投与放射能の１０．２～１５．５％排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
透析を必要とする重度の腎機能障害患者８例にトレプロスチニルの経口剤１ｍｇを透析前及び透析後に単回投与した結果、健康成人と比べてトレプロスチニルの薬物動態に影響は認められなかった（透析前投与時のＡＵＣ：３９．１％低下、Ｃｍａｘ：２８．３％低下、透析後投与時のＡＵＣ：２２．９％低下、Ｃｍａｘ：６．７％上昇）（外国人データ）。［１３．２参照］
１６．６．２　肝機能障害患者
軽度又は中等度（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ又はＢ）の肝機能障害を有する門脈肺高血圧症患者９例に本剤を持続皮下投与（１０ｎｇ／ｋｇ／分、１５０分間）したとき、軽度（５例）及び中等度（４例）の肝機能障害患者におけるＣｍａｘ及びＡＵＣは、健康成人に比べて、軽度肝機能障害患者がそれぞれ１２７％及び１６１％、中等度肝機能障害患者がそれぞれ３４０％及び４１２％上昇した（外国人データ）。［７．６、９．３参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　本剤を用いた試験の成績
（１）アセトアミノフェン
健康成人２６例にアセトアミノフェン１０００ｍｇを６時間ごとに７回反復経口投与し、５回目の投与の後、本剤を１５ｎｇ／ｋｇ／分で６時間併用持続皮下投与したとき、本剤の薬物動態に影響は認められなかった（外国人データ）。
（２）ワルファリン
健康成人１５例に本剤を５ｎｇ／ｋｇ／分（１日目）及び１０ｎｇ／ｋｇ／分（２～９日目）で持続皮下投与し、３日目にワルファリン２５ｍｇを併用経口投与したとき、血清中Ｒ－ワルファリン及びＳ－ワルファリンの薬物動態に影響は認められなかった。また、ワルファリンの抗凝固作用（プロトロンビン時間の国際標準比（ＩＮＲ）値）に影響は認められなかった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　本剤の有効成分であるトレプロスチニルの経口剤を用いた海外臨床試験の成績
（１）ボセンタン
健康成人２３例にトレプロスチニルの経口剤１ｍｇを１日２回とボセンタン１２５ｍｇを１日２回、４．５日間反復併用経口投与したとき、トレプロスチニル及びボセンタンの薬物動態に影響は認められなかった（外国人データ）。
（２）シルデナフィル
健康成人１８例にトレプロスチニルの経口剤１ｍｇを１日２回とシルデナフィル２０ｍｇを１日３回、４．５日間反復併用経口投与したとき、トレプロスチニル及びシルデナフィルの薬物動態に影響は認められなかった（外国人データ）。
（３）リファンピシン
健康成人２０例にトレプロスチニルの経口剤１ｍｇを１日目（単独投与）及び１１日目（併用投与）に経口投与し、リファンピシン６００ｍｇを３日目から１２日目に反復経口投与したとき、１１日目のトレプロスチニルのＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ１６．６％及び２１．７％低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
（４）ゲムフィブロジル
健康成人２０例にゲムフィブロジル（国内未承認）６００ｍｇを１日２回、４日間反復経口投与し、３日目にトレプロスチニルの経口剤１ｍｇを併用経口投与したとき、トレプロスチニルのＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ９６．４％及び９１．６％上昇した（外国人データ）。［１０．２参照］
（５）フルコナゾール
健康成人２０例にフルコナゾールを７日間反復経口投与（１日目４００ｍｇ、引き続き２００ｍｇを６日間）し、６日目にトレプロスチニルの経口剤１ｍｇを併用経口投与したとき、ＡＵＣがやや低下したものの（１４．６％低下）、トレプロスチニルの薬物動態に顕著な影響は認められなかった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（持続静脈内投与試験）
特発性又は遺伝性肺動脈性肺高血圧症及び結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症患者５例を対象とした非盲検非対照臨床試験において本剤を持続静脈内投与した。投与１、６、１２週時の投与速度（中央値、範囲）はそれぞれ１６．０（４．６－２０．０、ｎ＝５）、８０．０（５．０－９９．０、ｎ＝５）、１２０．０（１１０．０－１６１．０、ｎ＝４）ｎｇ／ｋｇ／分であった。肺血管抵抗係数及び平均肺動脈圧の低下など心肺血行動態の改善が認められ、運動耐容能の評価である６分間歩行距離の改善が認められた。また、５例中４例で、肺血管抵抗係数及び６分間歩行距離が共に改善した。
副作用発現頻度は、１００％（５／５例）であった。主な副作用は、頭痛、ほてり、下痢、四肢痛、顎痛及び倦怠感各８０．０％（４／５例）であった。
持続静脈内投与試験における主要評価項目の変化
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１７．１．２　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（持続皮下投与又は持続静脈内投与試験）
特発性又は遺伝性肺動脈性肺高血圧症及び結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした非盲検非対照臨床試験において本剤を持続皮下又は持続静脈内投与した。エポプロステノール未使用の集団１５例において、投与１、６、１２週時の投与速度（中央値、範囲）はそれぞれ１．２５（１．２５－１．２５、ｎ＝１５）、５．０（１．２５－１０．０、ｎ＝１３）、１０．３（１．２５－２０．０、ｎ＝１０）ｎｇ／ｋｇ／分であった。運動耐容能の評価である６分間歩行距離の延長が認められたが、心係数、肺血管抵抗係数、平均肺動脈圧など心肺血行動態の改善は認められなかった。
副作用発現頻度は、１００％（１５／１５例）であった。主な副作用は、注射部位の局所反応（紅斑、疼痛、腫脹、熱感、硬結、そう痒症等）８６．７％（１３／１５例）、ほてり４０．０％（６／１５例）、頭痛及び下痢各３３．３％（５／１５例）、悪心２６．７％（４／１５例）であった。投与経路別では、皮下投与時で１００％（１３／１３例）、静脈内投与時で１００％（４／４例）に副作用が認められた。主な副作用は、皮下投与時で注射部位の局所反応（紅斑、疼痛、腫脹、熱感、硬結、そう痒症等）１００％（１３／１３例）、静脈内投与時で頭痛及びほてり各７５．０％（３／４例）であった（集計は副作用発現時の投与経路別とした）。
なお、皮下投与で開始した症例１２例中、注射部位の局所反応により、６例が投与を中止し１例が静脈内投与に切り替えた。また、２例が死亡（不整脈及び気胸）、１例が効果不十分により投与を中止した。静脈内投与で開始した症例３例中１例が気胸及び皮下血腫により皮下投与に切り替えたのち注射部位の局所反応により静脈内投与に切り替えた。
持続皮下投与又は持続静脈内投与試験における主要評価項目の変化
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１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験
肺動脈性肺高血圧症患者（４６９例）を対象とした無作為割付二重盲検プラセボ対照多国間多施設共同並行群間比較試験（２試験）において、本剤を１２週間持続皮下投与した。投与１、６、１２週時の投与速度（中央値、範囲）はそれぞれ２．３（０．０－２．５、ｎ＝２３３）、５．５（０．０－１２．５、ｎ＝２１５）、８．２（０．０－２２．５、ｎ＝２０２）ｎｇ／ｋｇ／分であった。
本剤投与群はプラセボ群に比較して、心係数及び混合静脈血酸素飽和度は有意に増加し、平均右心房圧、平均肺動脈圧、肺血管抵抗係数及び体血管抵抗係数は有意に低下した。また、プラセボ群に比較して、本剤投与群において、運動耐容能、修正ボルグスケール、呼吸困難－疲労度評定及び身体的側面ＱＯＬに有意な改善が認められた。
副作用発現頻度は、本剤投与群で９６．６％（２２８／２３６例）、プラセボ投与群で６６．１％（１５４／２３３例）であった。本剤投与群の主な副作用は、注入部位疼痛８４．７％（２００／２３６例）、注入部位反応８３．１％（１９６／２３６例）、頭痛２３．３％（５５／２３６例）、下痢２１．６％（５１／２３６例）、注入部位出血／挫傷２１．２％（５０／２３６例）、悪心１８．６％（４４／２３６例）、顎痛１２．７％（３０／２３６例）、発疹１１．４％（２７／２３６例）であった。
海外第ＩＩＩ相試験における評価項目の変化
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１８．１　作用機序
プロスタサイクリンと同様に、トレプロスチニルは、血管拡張作用及び血小板凝集抑制作用により、肺動脈の収縮及び血栓形成を抑制し、肺動脈圧及び肺血管抵抗を低下させることで、肺動脈性肺高血圧症に対する有効性を示すと考えられる。
１８．２　肺高血圧症モデルにおける有効性
１８．２．１　麻酔ネコに対してトレプロスチニルを持続静脈内投与した結果、低酸素負荷による肺動脈圧及び肺血管抵抗の上昇を抑制した。
１８．２．２　麻酔ブタ新生児に対してトレプロスチニルを急速静脈内投与した結果、低酸素負荷による肺動脈圧及び肺血管抵抗の上昇を抑制した。
１８．３　血管拡張作用
１８．３．１　トロンボキサンＡ２誘導体であるＵ－４６６１９により収縮させたウサギ腸間膜動脈血管平滑筋を弛緩させた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３．２　イヌ及びネコへの持続静脈内投与により、肺動脈圧、肺血管抵抗、血圧及び全末梢血管抵抗が低下した。
１８．４　血小板凝集抑制作用
１８．４．１　コラーゲンによるヒト血小板凝集及びＡＤＰによるラット血小板凝集を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４．２　持続静脈内投与により、ＡＤＰによるウサギ血小板凝集を抑制した。また、皮下投与及び経口投与により、ＡＤＰによるラット血小板凝集を抑制した。
１８．４．３　持続静脈内投与により、イヌの冠動脈狭窄による血小板凝集に伴う冠血流量減少を抑制した。

製造販売会社

持田製薬

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