アノーロエリプタ３０吸入用

禁忌

２．１．　閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により、眼圧が上昇し症状を悪化させるおそれがある］。
２．２．　前立腺肥大による排尿障害等排尿障害がある患者［抗コリン作用により、尿閉を誘発するおそれがある］〔９．１．５参照〕。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解（長時間作用性吸入抗コリン剤及び長時間作用性吸入β２刺激剤の併用が必要な場合）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は慢性閉塞性肺疾患の症状の長期管理に用いること。
５．２．　本剤は慢性閉塞性肺疾患の増悪時の急性期治療を目的として使用する薬剤ではない〔８．１参照〕。
５．３．　本剤は気管支喘息治療を目的とした薬剤ではないため、気管支喘息治療の目的には使用しないこと。

用法・用量

通常、成人にはアノーロエリプタ１吸入（ウメクリジニウムとして６２．５μｇ及びビランテロールとして２５μｇ）を１日１回吸入投与する。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　用法及び用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当でないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること〔５．２参照〕。
８．２．　本剤の吸入後に気管支痙攣があらわれることがあり、そのような状態では、患者の生命が脅かされる可能性があるので、気管支痙攣が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。
８．３．　過度に本剤の使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、用法及び用量を超えて投与しないよう注意すること。患者に対し、本剤の過度の使用による危険性を理解させ、本剤を１日１回なるべく同じ時間帯に吸入するよう（１日１回を超えて投与しないよう）注意を与えること〔１３．１参照〕。
９．１．１．　甲状腺機能亢進症の患者：甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。
９．１．２．　心疾患を有する患者：抗コリン作用により心不全、心房細動、期外収縮が発現又は心不全悪化、心房細動悪化、期外収縮悪化するおそれがあり、β２刺激作用により上室性頻脈、期外収縮等の不整脈が発現又は上室性頻脈悪化、期外収縮悪化等の不整脈悪化するおそれがあり、また、ＱＴ延長が発現するおそれがある〔１１．１参照〕。
９．１．３．　高血圧の患者：血圧を上昇させるおそれがある。
９．１．４．　糖尿病の患者：血糖値をモニタリングするなど慎重に投与すること（高用
量のβ２刺激剤を投与すると、血糖値が上昇するおそれがある）。
９．１．５．　前立腺肥大＜排尿障害がある場合を除く＞のある患者：排尿障害が発現するおそれがある〔２．２参照〕。
９．１．６．　気管支喘息を合併した患者：気管支喘息を合併した患者の場合、気管支喘息の管理が十分行われるよう注意すること。

相互作用

ビランテロールは、主としてＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（リトナビル、ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）、エリスロマイシン等）〔１６．７．１参照〕［ケトコナゾール（経口剤）を併用した臨床薬理試験において、血中のビランテロールの曝露量の増加が認められたとの報告がある（ＣＹＰ３Ａ４による代謝が阻害されることにより、ビランテロールの血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　β遮断薬［ビランテロールの作用が減弱するおそれがある（β受容体においてビランテロールと競合する）］。
３）．　ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（抗不整脈剤、三環系抗うつ剤等）〔１７．３．１参照〕［ＱＴ間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある（いずれもＱＴ間隔を延長させる可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
心房細動（頻度不明）〔９．１．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（頻度不明）発疹、蕁麻疹、血管性浮腫。
２）．　感染症：（頻度不明）咽頭炎。
３）．　精神神経系：（頻度不明）振戦、味覚異常、頭痛。
４）．　循環器：（０．５％以上）頻脈、動悸。
５）．　呼吸器：（０．５％以上）咳嗽、（頻度不明）発声障害、口腔咽頭痛。
６）．　消化器：（０．５％以上）口内乾燥、（頻度不明）便秘。
７）．　筋骨格系：（頻度不明）筋痙縮。
８）．　腎臓・泌尿器：（０．５％以上）排尿困難、（頻度不明）尿閉。
９）．　眼：（頻度不明）眼圧上昇、霧視、眼痛。

高齢者

患者の状態を観察しながら注意して投与すること（一般に、生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ビランテロールの高用量の吸入又は皮下投与により、ウサギの胎仔眼瞼開存、胎仔口蓋裂などの所見及び胎仔発育抑制が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットの授乳期にビランテロールを経口投与又はウメクリジニウムを皮下投与したとき、生後１０日の出生仔血漿中にビランテロール又はウメクリジニウムが検出された（それぞれ１／５４及び２／５４例））。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　吸入前（１）．　患者に使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。
（２）．　本剤は防湿のためアルミ包装されているので、使用開始直前にアルミ包装を開封するよう指導すること。
１４．１．２．　吸入時：本剤は口腔内への吸入投与にのみ使用する（内服しても効果はみられない）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人
健康成人７５例にウメクリジニウム・ビランテロール（以下、ＵＭＥＣ・ＶＩ）１２５・２５μｇ注）を１日１回１０日間吸入投与した時、投与１０日目の血漿中ＵＭＥＣ及びＶＩの濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった（外国人データ）。
図１　健康成人にＵＭＥＣ・ＶＩ　１２５・２５μｇを１日１回１０日間吸入投与した時の血漿中ＵＭＥＣ及びＶＩの濃度推移（平均値＋標準偏差、７４例）

表１　健康成人にＵＭＥＣ・ＶＩ　１２５・２５μｇを１日１回１０日間吸入投与した時の血漿中ＵＭＥＣ及びＶＩの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　慢性閉塞性肺疾患患者
慢性閉塞性肺疾患患者にＵＭＥＣ・ＶＩ　６２．５・２５μｇを吸入投与した時の定常状態における曝露量について、母集団薬物動態解析を用いて算出された曝露量は次のとおりであった。
表２　慢性閉塞性肺疾患患者での血漿中のＵＭＥＣ及びＶＩの定常状態における曝露量（母集団薬物動態解析による予測値）
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１６．２　吸収
健康成人９例にＵＭＥＣ１０００μｇを単回吸入投与した時のＵＭＥＣの絶対的バイオアベイラビリティは１２．８％であった（外国人データ）。
健康成人１６例にＶＩ１００μｇをフルチカゾンフランカルボン酸エステル（以下、ＦＦ）８００μｇと併用で吸入投与した時のＶＩの絶対的バイオアベイラビリティは２７．３％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　分布容積
健康成人６又は１６例にそれぞれＵＭＥＣ６５μｇ又はＶＩ５５μｇを静脈内投与した時の定常状態における分布容積の幾何平均値はそれぞれ８６及び１６５Ｌであった（外国人データ）。
１６．３．２　血漿蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのＵＭＥＣ及びＶＩのヒト血漿蛋白結合率は、それぞれ８８．９及び９３．９％であった。
１６．３．３　血球移行
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのＵＭＥＣ及びＶＩ（いずれも５０～５００ｎｇ／ｍＬ）のヒト血液／血漿比は、それぞれ０．５４１～０．５６０及び０．７３～０．８１であった。
１６．４　代謝
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ＵＭＥＣ及びＶＩはそれぞれ主にＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４で代謝された。ＵＭＥＣの主な代謝経路は酸化（他に、水酸化及びＯ‐脱アルキル化）であり、さらに抱合体（グルクロン酸抱合等）を生成し、ＶＩからは主にＯ‐脱アルキル化された代謝物が生成する。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人６例に１４Ｃ‐ＵＭＥＣ６５μｇを単回静脈内投与した時に放射能は主に代謝物として尿・糞中に排泄され、放射能の尿・糞中排泄率はそれぞれ約２２及び５８％であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能低下者
重度の腎機能低下者（ＣＬｃｒ：３０ｍＬ／分未満）及び健康成人各９例にＵＭＥＣ・ＶＩ　１２５・２５μｇ注）を単回吸入投与した時のＵＭＥＣのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２は健康成人と比べてそれぞれ２％低下及び１０％増加し、ＶＩのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－１はそれぞれ３及び２１％増加した（外国人データ）。
１６．６．２　肝機能低下者
中等度の肝機能低下者（Ｃｈｉｌｄ‐ＰｕｇｈスコアＢ）及び健康成人各９例にＵＭＥＣ・ＶＩ　１２５・２５μｇ注）を単回吸入投与した時のＵＭＥＣのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔは健康成人と比べてそれぞれ１５及び６％低下し、ＶＩのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔはそれぞれ２２及び２６％低下した。重度の肝機能低下者にＵＭＥＣ・ＶＩを投与する試験は実施されていない（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ケトコナゾール
健康成人１８例にＶＩ２５μｇ（ＦＦ２００μｇと同時に吸入投与）とＣＹＰ３Ａ４阻害薬であるケトコナゾール４００ｍｇ（経口）を反復併用投与した時の薬物相互作用を検討した。その結果、併用投与時のＶＩのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔ’の平均値はそれぞれ２２及び６５％増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　その他の薬剤
健康成人１６例にＵＭＥＣ・ＶＩ　５００・２５μｇ注）とＣＹＰ３Ａ４阻害作用及びＰ‐ｇｐ阻害作用を有するベラパミル２４０ｍｇ（経口）を反復併用投与した時の血漿中薬物動態に及ぼす影響を検討した。その結果、ＵＭＥＣのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－τの平均値はそれぞれ１１％低下及び３７％増加し、ＶＩのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２の平均値はそれぞれ５及び１４％増加した（外国人データ）。
注）本剤の承認用量は、ＵＭＥＣ・ＶＩ　６２．５・２５μｇ１日１回吸入投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験
慢性閉塞性肺疾患患者１５３２例（日本人患者６８例を含む）を対象に実施したプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において、ＵＭＥＣ・ＶＩ　６２．５・２５μｇを１日１回２４週間投与した時のトラフＦＥＶ１値（Ｌ）は次表のとおりであった。
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副作用発現頻度は、ＵＭＥＣ・ＶＩ　６２．５・２５μｇ群で６％（２５／４１３例）であった。主な副作用は、頭痛１％未満（４／４１３例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
慢性閉塞性肺疾患患者１３０例を対象に実施した５２週間の国内長期投与試験において、ＵＭＥＣ・ＶＩ　１２５・２５μｇ注）を１日１回投与したところ、治療期間を通しＦＥＶ１の改善が維持された。
副作用発現頻度は、６％（８／１３０例）であった。主な副作用は、高血圧２％（２／１３０例）であった。
１７．３　その他
１７．３．１　心電図に対する影響
健康成人１０３例にＵＭＥＣ・ＶＩ　１２５・２５μｇ注）、５００・１００μｇ注）、ＵＭＥＣ５００μｇを１日１回１０日間反復吸入投与した時のＱＴｃＦ間隔の最小二乗平均値のプラセボとの差（及び９０％信頼区間上限値）の最大値は、それぞれＵＭＥＣ・ＶＩ　１２５・２５μｇ注）投与後１０分で４．３（６．４）ｍｓｅｃ、ＵＭＥＣ・ＶＩ　５００・１００μｇ注）投与後３０分で８．２（１０．２）ｍｓｅｃ、ＵＭＥＣ５００μｇ投与後３０分で－０．８（１．１）ｍｓｅｃであった（外国人データ）。［１０．２、１３．１参照］
注）本剤の承認用量は、ＵＭＥＣ・ＶＩ　６２．５・２５μｇ１日１回吸入投与である。

１８．１　作用機序
ＵＭＥＣは長時間作用性の選択的ムスカリン受容体拮抗薬であり、気管支平滑筋に存在するムスカリン受容体へのアセチルコリンの結合を競合的に阻害することにより気管支平滑筋収縮を抑制する。
ＶＩは長時間作用性β２刺激剤であり、アデニル酸シクラーゼを活性化し細胞内の環状アデノシン一リン酸を増加させることで、気管支平滑筋を弛緩させる。
１８．２　ＵＭＥＣのムスカリン受容体への作用
ＵＭＥＣはｉｎ　ｖｉｔｒｏですべてのムスカリン受容体サブタイプ（Ｍ１～Ｍ５受容体）に対して高い親和性を示し、ＵＭＥＣのＭ３受容体に対する拮抗作用は緩徐な回復性を示した。
１８．３　気管支収縮に対する作用
ＵＭＥＣはモルモットへの単回気管内投与によりアセチルコリン誘発気管支収縮に対して長時間持続性の抑制作用を示した。
ＶＩはモルモットへの単回噴霧投与によりヒスタミン誘発気管支収縮を持続的に抑制した。

製造販売会社

ＧＳＫ

販売会社