エボザックカプセル３０ｍｇ

禁忌

１．重篤な虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症等）のある患者［冠状動脈硬化に伴う狭窄所見を冠状動脈攣縮により増強し、虚血性心疾患の病態を悪化させる恐れがある］。
２．気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患の患者［気管支収縮作用及び気管支粘液分泌亢進のため、症状を悪化させる恐れがある］。
３．消化管閉塞及び膀胱頚部閉塞のある患者［消化管又は膀胱筋を収縮又は緊張させ、症状を悪化させる恐れがある］。
４．てんかんのある患者［てんかん発作を起こす恐れがある］。
５．パーキンソニズム又はパーキンソン病の患者［パーキンソニズム又はパーキンソン病の症状を悪化させる恐れがある］。
６．虹彩炎のある患者［縮瞳が症状を悪化させる恐れがある］。

効能・効果

シェーグレン症候群患者の口腔乾燥症状の改善。

用法・用量

セビメリン塩酸塩として１回３０ｍｇを１日３回、食後に経口投与する。

慎重投与

１．高度唾液腺腫脹及び高度唾液腺疼痛を有する患者［症状を悪化させる恐れがある］。
２．間質性肺炎の患者［間質性肺炎を増悪する可能性がある］。
３．膵炎の患者［膵液の分泌が亢進し、症状を悪化させる恐れがある］。
４．過敏性腸疾患の患者［腸管運動が亢進し、症状を悪化させる恐れがある］。
５．消化性潰瘍の患者［消化液の分泌が亢進し、症状を悪化させる恐れがある］。
６．胆嚢障害又は胆石のある患者［胆管を収縮させ、症状を悪化させる恐れがある］。
７．尿路結石又は腎結石のある患者［尿管及び尿道を収縮させ、症状を悪化させる恐れがある］。
８．前立腺肥大に伴う排尿障害のある患者［膀胱筋を収縮又は緊張させ、排尿障害を悪化させる恐れがある］。
９．甲状腺機能亢進症の患者［心血管系に作用し、不整脈又は心房細動を起こす恐れがある］。
１０．全身性進行性硬化症の患者［心血管系、消化器系に作用し、症状を悪化させる恐れがある］。
１１．肝障害又は腎障害を有する患者［高い血中濃度が持続し、副作用の発現率が高まる恐れがある］。
１２．高齢者。
１３．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。

重要な基本的注意

１．本剤投与により効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意する。
２．縮瞳を起こす恐れがあるので、投与中の患者には夜間の自動車の運転及び暗所での危険を伴う機械の操作に注意させる。

相互作用

併用注意：１．コリン作動薬（アセチルコリン塩化物、ベタネコール塩化物等）、コリンエステラーゼ阻害薬（ネオスチグミン、アンベノニウム塩化物等）、アセチルコリン放出促進作用を有する薬剤（シサプリド、モサプリド等）［本剤又はこれらの薬剤の作用が増強されることがある（併用によりムスカリン様作用が増強されると考えられている）］。
２．抗コリン作動薬（アトロピン硫酸塩水和物、スコポラミン臭化水素酸塩水和物等）［本剤又はこれらの薬剤の作用が減弱されることがある（本剤の作用と拮抗的に作用すると考えられている）］。
３．抗コリン作用を有する薬剤（フェノチアジン系抗精神病薬（クロルプロマジン等）、三環系抗うつ薬（アミトリプチリン塩酸塩、イミプラミン塩酸塩等））［本剤の作用が減弱されることがある（本剤の作用と拮抗的に作用すると考えられている）］。
４．チトクロームＰ４５０ＣＹＰ２Ｄ６の阻害薬（キニジン硫酸塩水和物等）、チトクロームＰ４５０ＣＹＰ３Ａ４の阻害薬（イトラコナゾール、エリスロマイシン等）、チトクロームＰ４５０の非特異的阻害薬（シメチジン等）［本剤の作用が増強される可能性がある（これらの薬剤により、本剤の代謝酵素が阻害されるため、本剤の血中濃度が上昇すると考えられている）］。
５．チトクロームＰ４５０の誘導薬（フェノバルビタール、リファンピシン等）［本剤の作用が減弱される可能性がある（これらの薬剤により、本剤の代謝酵素が誘導されるため、本剤の血中濃度が低下すると考えられている）］。

副作用

承認時：承認前の調査８１３例中２５１例（３０．９％）に副作用が認められ、主な副作用は嘔気１０．３％（８４／８１３）、腹痛７．７％（６３／８１３）、下痢４．４％（３６／８１３）、多汗３．９％（３２／８１３）、嘔吐３．１％（２５／８１３）等であった。また、臨床検査値の異常変動は８０３例中８９例（１１．１％）に認められ、主な臨床検査値の異常変動は血清アミラーゼ上昇３．５％（２３／６６６）、尿中ＮＡＧ上昇２．５％（８／３２０）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）上昇２．３％（１８／７９１）、ＡＳＴ（ＧＯＴ）上昇２．１％（１７／７９３）等であった。
再審査終了時：承認後における使用成績調査２，０２０例中報告された副作用は４８３例（２３．９％）で、主な副作用は、悪心６．４％（１３０件）、下痢１．７％（３５件）等の胃腸障害、多汗３．９％（７８件）等の皮膚及び皮下組織障害、眩暈０．９％（１９件）等の神経系障害、頻尿１．２％（２４件）等の腎及び尿路障害、倦怠感０．４％（７件）等の全身障害、ＡＬＴ（ＧＰＴ）上昇０．５％（９件）等の臨床検査値異常であった。また特別調査２５５例中報告された副作用は９７例（３８．０％）で、主な副作用は、悪心７．１％（１８件）等の胃腸障害、多汗７．１％（１８件）等の皮膚及び皮下組織障害、中性脂肪上昇１．２％（３件）等の臨床検査値異常であった。

重大な副作用

１．重大な副作用
間質性肺炎の増悪（０．１％未満）：間質性肺炎増悪させることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与など適切な処置を行う。

２．その他の副作用：次記の副作用が現れることがあるので、異常が認められた場合には必要に応じ投与を中止するなど適切な処置を行う。
１）．精神神経系：（１％未満）眩暈、振戦、不眠、うつ病、傾眠。
２）．感覚器：（１％未満）霧視。
３）．消化器：（５％以上）嘔気、腹痛、（１～５％未満）下痢、嘔吐、食欲不振、（１％未満）消化不良、鼓腸放屁、便秘、唾液腺痛、唾液腺腫大、胃部不快感。
４）．循環器：（１％未満）脈拍不整、高血圧、頻脈、心悸亢進、心電図異常。
５）．呼吸器：（１％未満）呼吸困難、肺浸潤。
６）．血液：（１％未満）赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット値低下、白血球減少。
７）．泌尿器：（１～５％未満）頻尿。
８）．皮膚：（１～５％未満）多汗、（１％未満）発疹、皮膚そう痒。
９）．肝臓：（１％未満）ＬＡＰ上昇、ＬＤＨ上昇、総ビリルビン上昇、肝機能異常、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇。
１０）．腎臓：（１～５％未満）尿中ＮＡＧ上昇、（１％未満）尿蛋白陽性、ＢＵＮ上昇。
１１）．その他：（１～５％未満）頭痛、（１％未満）血清カリウム低下、味覚異常、総コレステロール上昇、悪寒、筋肉痛、血清アミラーゼ上昇、胸痛、倦怠感、中性脂肪上昇、浮腫、熱感。

高齢者への投与

一般に高齢者では、肝・腎機能が低下していることが多く、高い血中濃度が持続する恐れがあるので、慎重に投与する。

妊婦・産婦・授乳婦等への投与

１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が、危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する［動物実験（ラット）で出生仔体重減少が認められている］。
２．授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせる［動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている］。

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

適用上の注意

薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導する（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。

１．血中濃度
（１）健康成人
健康成人（男性、平均体重６６．２ｋｇ）６例に本剤３０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、本剤は速やかに吸収され、投与後１．５時間で７０．９ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘに達した後、約４時間のｔ１／２で消失した。ＡＵＣ０～∞は４３５．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。
セビメリン塩酸塩単回経口投与時の血漿中濃度推移

（２）シェーグレン症候群患者
シェーグレン症候群患者（女性、平均体重４３．４ｋｇ）６例に本剤３０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、本剤は速やかに吸収され、投与後１．５時間で９１．６ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘに達した後、約５時間のｔ１／２で消失した。ＡＵＣ０～∞は７１１．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。シェーグレン症候群患者では健康成人と比較して、Ｔｍａｘは同じ値を示したが、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０～∞はそれぞれ１．３倍及び１．６倍高い値を示した。
単回経口投与におけるセビメリン塩酸塩の薬物動態パラメータ　（ｍｅａｎ±ＳＤ、ｎ＝６）
→図表を見る（PDF）

２．代謝
主な代謝物はトランススルホキシド体及びシススルホキシド体であった。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏの試験において、これらの代謝物は主として肝代謝酵素チトクロームＰ４５０の分子種ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４によって生成することが示された。
３．排泄
本剤の主排泄経路は尿であった。健康成人６例に本剤３０ｍｇを単回投与したとき、投与後２４時間までの未変化体の尿中排泄率は１８．２±８．６％であった。
４．食事の影響
健康成人６例に本剤３０ｍｇを食後又は空腹時に単回経口投与したとき、未変化体のＴｍａｘは食後及び空腹時でそれぞれ２．５及び１．２時間であり、食事により有意に遅延した。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０～∞は食後及び空腹時でほとんど変化しなかった。
５．蛋白結合率（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
本剤の血漿蛋白に対する結合率は、５０～１，０００ｎｇ／ｍＬの添加濃度で１７．４～１９．５％であり、結合率の濃度依存性は認められなかった。

シェーグレン症候群患者を対象とした、二重盲検法群間比較試験を含む臨床試験（総対象例数８１３例）において、本剤の改善率（中等度改善以上）は５２．０％（２９０例／５５８例）であった。
また、長期投与試験において、２８週以上投与しても副作用の頻度の増加又は新たな重度の副作用の発現等は認められず、有効性の減弱も認められなかった。
なお、長期投与試験において、中止例は安全性採用例４６２例中１４７例（３１．８％）あり、そのうち副作用による中止例は９３例（２０．１％）であった。また、副作用により中止した９３例中４７例（５０．５％）は投与開始後４週間以内に中止し、さらに９３例中６４例（６８．８％）は消化器障害による中止であった。

本剤は、健常動物（マウス、ラット及びイヌ）、自己免疫疾患モデル（ＭＲＬ／ｌｐｒ、ＩＱＩ）マウス及び唾液分泌障害モデル（Ｘ線照射）ラットにおいて、用量依存的な唾液分泌促進効果を示した。本剤は、ヒト型Ｍ３受容体発現細胞において、細胞内情報伝達系のイノシトールリン脂質代謝回転を濃度依存的に促進させた。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

アルフレッサ　ファーマ

販売会社