フォルテオ皮下注キット６００μｇ

禁忌

２．１．　高カルシウム血症の患者〔８．２、１０．２参照〕。
２．２．　次に掲げる骨肉腫発生のリスクが高いと考えられる患者〔１５．２参照〕。
・　骨ページェット病の患者。
・　原因不明のアルカリフォスファターゼ高値を示す患者。
・　小児等及び若年者で骨端線が閉じていない患者〔９．７小児等の項参照〕。
・　過去に骨への影響が考えられる放射線治療を受けた患者。
２．３．　原発性悪性骨腫瘍もしくは転移性骨腫瘍のある患者［症状を悪化させるおそれがある］。
２．４．　骨粗鬆症以外の代謝性骨疾患の患者（副甲状腺機能亢進症等）［症状を悪化させるおそれがある］。
２．５．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。
２．６．　本剤の成分又はテリパラチド酢酸塩に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

骨折の危険性の高い骨粗鬆症。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の適用にあたっては、低骨密度、既存骨折、加齢、大腿骨頸部骨折の家族歴等の骨折の危険因子を有する患者を対象とすること。

用法・用量

通常、成人には１日１回テリパラチド（遺伝子組換え）として２０μｇを皮下に注射する。
なお、本剤の投与は２４ヵ月間までとすること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤を投与期間の上限を超えて投与したときの安全性は確立していないので、本剤の適用にあたっては、投与期間の上限を守ること〔１５．２、１７．１．１、１７．１．２参照〕。
７．２．　本剤の投与をやむを得ず一時中断したのちに再投与する場合であっても、投与日数の合計が２４ヵ月を超えないこと。また、２４ヵ月の投与終了後、再度２４ヵ月の投与を繰り返さないこと。
７．３．　テリパラチド酢酸塩製剤から本剤に切り替えた臨床試験は実施しておらず、その安全性は確立していない。なお、テリパラチド酢酸塩製剤から本剤に切り替えたときにおける本剤の投与期間の上限は検討されていない〔１５．２参照〕。
７．４．　アバロパラチド製剤から本剤に切り替えた臨床試験は実施しておらず、その安全性は確立していない。

生殖能を有する者

８．１．　本剤投与直後から数時間後にかけて、ショック、一過性の急激な血圧低下に伴う意識消失、痙攣、転倒があらわれることがあり、投与開始後数ヵ月以上を経て初めて発現することもあるので、本剤投与時には次の点に留意するよう患者に指導すること。
・　投与後３０分程度はできる限り安静にすること。
・　投与後に血圧低下、めまい、立ちくらみ、動悸、気分不良、悪心、顔面蒼白、冷汗等が生じた場合には、症状がおさまるまで座るか横になること。
〔１１．１．２参照〕。
８．２．　本剤の薬理作用により、投与後約４から６時間を最大として一過性の血清カルシウム値上昇がみられ、また、血清カルシウム値は投与後１６時間でほぼ基準値まで下降することが知られているため、本剤投与患者における血清カルシウム値を測定評価する場合は、本剤投与後１６時間以降の測定値を評価基準とすること。本剤の投与にあたっては、患者に十分な説明を行い、特に、嘔気・嘔吐、便秘、嗜眠及び筋力低下等の持続性の血清カルシウム値上昇が疑われる症状が認められた場合は、速やかに診察を受けるように指導すること。持続性高カルシウム血症の診断は、血清カルシウム値と測定時点を考慮し、持続性高カルシウム血症と判断された場合は、本剤の投与を中止すること。
〔２．１、１０．２参照〕。
８．３．　起立性低血圧、めまいがあらわれることがあるので、高所での作業、自動車の運転等危険を伴う作業に従事する場合には注意させること。
８．４．　本剤の自己注射にあたっては、患者に十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、本剤の自己注射にあたっては、器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。本剤の自己注射にあたっては、添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。
９．１．１．　尿路結石のある患者及びその既往歴のある患者：症状を悪化させるおそれがある。
９．１．２．　心疾患のある患者：患者の状態を観察し、病態の悪化がないか注意しながら本剤を投与すること（副甲状腺ホルモンは血管平滑筋の拡張作用や心筋への陽性変時・陽性変力作用を示すことが報告されている）。
９．１．３．　閉経前の骨粗鬆症患者：ステロイド性骨粗鬆症以外の閉経前骨粗鬆症患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
腎機能障害患者：定期的に腎機能検査を行うこと。
９．２．１．　重度腎機能障害患者：外国の臨床薬理試験において、重度の腎機能障害患者では血中からのテリパラチドの消失に遅延が認められている〔１６．６．２参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害患者：臨床試験では重度の肝機能障害患者は除外されている。
妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（また、妊娠する可能性のある女性には、本剤投与期間中は有効な避妊を行うよう指導すること）〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　活性型ビタミンＤ製剤＜アルファカルシドール以外＞（カルシトリオール、マキサカルシトール、ファレカルシトリオール、エルデカルシトール等）〔８．２参照〕［血清カルシウム値が上昇するおそれがあるため、併用は避けることが望ましい（相加作用による）］。
２）．　アルファカルシドール〔８．２参照〕［血清カルシウム値が上昇することがある（相加作用による）］。
３）．　ジギタリス製剤（ジゴキシン等）〔２．１、８．２参照〕［高カルシウム血症に伴う不整脈があらわれることがある（血清カルシウム値が上昇すると、ジギタリスの作用
が増強される）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシー（頻度不明）：アナフィラキシー（呼吸困難、血圧低下、発疹等）があらわれることがある。
１１．１．２．　ショック（頻度不明）、意識消失（頻度不明）：ショック、一過性の急激な血圧低下に伴う意識消失があらわれることがあり、心停止、呼吸停止を来した症例も報告されているので、異常が認められた場合には、適切な処置を行い、次回以降の投与中止を考慮すること〔８．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（１～５％未満）悪心、上腹部痛、（１％未満）腹部不快感、嘔吐、口渇、（頻度不明）食欲不振、胃炎。
２）．　精神神経系：（１～５％未満）頭痛、（１％未満）浮動性めまい、体位性めまい、傾眠、（頻度不明）痙攣、神経過敏。
３）．　筋・骨格系：（１％未満）筋痙縮、（頻度不明）関節痛、関節炎、筋肉痛、四肢痛。
４）．　内分泌・代謝系：（１～５％未満）血中尿酸上昇、高尿酸血症、ＡＬＰ上昇、（１％未満）血中カリウム上昇、（頻度不明）高カルシウム血症。
５）．　循環器：（１％未満）血圧低下、動悸、（頻度不明）心電図ＳＴ部分下降、心電図Ｔ波振幅減少。
６）．　皮膚：（１％未満）発疹、（頻度不明）皮膚そう痒症、紅斑。
７）．　腎臓：（１～５％未満）血中クレアチニン上昇、血中尿素上昇、（１％未満）腎結石症、（頻度不明）頻尿。
８）．　呼吸器：（頻度不明）呼吸困難。
９）．　眼：（１％未満）結膜出血。
１０）．　肝臓：（１％未満）肝機能異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇）。
１１）．　血液：（１％未満）白血球数増加。
１２）．　注射部位：（頻度不明）注射部位反応（紅斑、血腫、疼痛、硬結、そう痒感、変色、腫脹等）。
１３）．　過敏症：（頻度不明）口腔粘膜浮腫、顔面浮腫、全身性蕁麻疹。
１４）．　その他：（１％未満）脱力感、（頻度不明）胸痛、背部痛、胸部不快感、ほてり、倦怠感、熱感。

高齢者

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ウサギでは妊娠によって毒性が強く発現するとともに胎仔毒性（胚死亡）がみられ、マウスでは胎仔骨格変異又は胎仔骨格異常のわずかな増加、ラットでは出生仔体重増加抑制及び出生仔自発運動量低下が認められている）〔２．５、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
投与しないこと（本剤がヒト乳汁中へ移行するかどうかは不明である）〔２．５参照〕。

小児等

小児等及び若年者で骨端線が閉じていない患者には投与しないこと（小児等を対象とした臨床試験は実施していないが、これらの患者では、一般に骨肉腫発生のリスクが高いと考えられている）〔２．２参照〕。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与時の注意１４．１．１．　本剤は皮下注射のみに使用し、注射部位を腹部及び大腿部とし、広範に順序よく移動して注射すること。
１４．１．２．　本剤はＪＩＳ　Ｔ　３２２６－２に準拠したＡ型専用注射針を用いて使用すること。本剤はＡ型専用注射針との適合性の確認をＢＤマイクロファインプラス及びナノパスニードルで行っている。
１４．１．３．　本剤とＡ型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替えるなどの処置方法を患者に十分指導すること。
１４．１．４．　１本を複数の患者に使用しないこと。
２０．１．　保存時本剤は使用開始後も冷蔵庫に入れ、凍結を避け、２～８℃で遮光保存すること。
２０．２．　使用日数本剤は２８日用である。使用開始日より２８日を超えて使用しないこと。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報雌雄のラットに皮下投与したがん原性試験において、テリパラチド（遺伝子組換え）の投与量及び投与期間に依存して骨肉腫を含む骨腫瘍性病変の発生頻度が増加した。この作用
は、ヒトに本剤２０μｇを投与した場合の２．４～４８倍にあたる全身曝露量（ＡＵＣ）において認められた〔２．２、７．１、７．３参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人閉経後健康女性１８例にテリパラチド１０、２０、４０、６０μｇを単回皮下投与注１）したときの血清中テリパラチド濃度は、投与０．２５時間（ｔｍａｘの中央値）にピークに達した後、速やかに消失した。消失半減期は１時間未満であった。
表１）日本人閉経後健康女性にテリパラチド２０μｇを単回皮下投与したときのテリパラチドの薬物動態パラメータ
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外国人健康成人２２例（男性１１例、女性１１例）にテリパラチド２０μｇを単回皮下投与したときのＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは、男性被験者でそれぞれ２２９ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ及び１１２．７ｐｇ／ｍＬであり、女性被験者ではそれぞれ２８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ及び１２５．７ｐｇ／ｍＬであった。
１６．１．２　反復投与
外国人閉経後健康女性２４例にテリパラチド４０μｇを１４日間１日１回反復皮下投与注１）したとき、投与１日目（１８例）及び１４日目（１６例）のＣｍａｘはそれぞれ４７９ｐｇ／ｍＬ、４３８ｐｇ／ｍＬ、投与後２．５時間までのＡＵＣはそれぞれ８０２ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ、７６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬであり、蓄積性は認められなかった。
第ＩＩ相臨床試験でテリパラチド１０、２０又は４０μｇを投与注１）された日本人閉経後骨粗鬆症患者９４例から得た血清中テリパラチド濃度データを用いて、母集団薬物動態解析により薬物動態パラメータを推定した。テリパラチド２０μｇを皮下投与したときのＡＵＣ及びＣｍａｘはそれぞれ３７３．７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ及び２２９．５ｐｇ／ｍＬと推定された。体重はテリパラチドの薬物動態に有意な影響を及ぼすと推定され、体重が増加するに従いＣｍａｘは低下すると予測された。
表２）日本人閉経後骨粗鬆症患者におけるテリパラチドの母集団薬物動態パラメータ
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図１）日本人閉経後骨粗鬆症患者にテリパラチド２０μｇを皮下投与したときの血清中テリパラチド濃度推移の予測

１６．２　吸収
外国人健康成人２２例（男性１１例、女性１１例）にテリパラチド２０、４０及び８０μｇを単回皮下投与注１）、並びに１７．５４μｇを単回静脈内投与注１）したときの血清中テリパラチド濃度を用い、母集団薬物動態解析により推定したテリパラチドを皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは、約９５％であった。また、外国人骨粗鬆症患者３６０例（女性）及び２５１例（男性）を対象とした母集団薬物動態解析により投与部位による違いを検討した結果、腹部に皮下注射するときに比べ、大腿部に皮下注射したときにＣｍａｘが約１５～２０％低下すると推定されたが、ＣＬ／Ｆに投与部位による有意な差は認められず、ＡＵＣに差はないと推測された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　心不全の患者
軽度及び中等度の心不全注２）を有する外国人患者１３例（男性５例、女性８例）にテリパラチド２０μｇを皮下投与したときのＣｍａｘは１１８．９ｐｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔは１３５．９ｐｇ・ｈｒ／ｍＬであった。
１６．６．２　腎機能障害患者
外国人の軽度及び中等度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：３１～７５ｍＬ／ｍｉｎ）１２例（男性７例、女性５例）にテリパラチド４０μｇを単回皮下投与注１）したときのＣｍａｘは２２８．６ｐｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔは３２６．６ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ及びｔ１／２は１．１８ｈｒであり、腎機能が正常な被験者（クレアチニンクリアランス：９０ｍＬ／ｍｉｎ以上）９例（男性５例、女性４例）のＣｍａｘ（２２２．８ｐｇ／ｍＬ）、ＡＵＣ０－ｔ（３２１．７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ）及びｔ１／２（１．１４ｈｒ）と同様であった。一方、重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：３０ｍＬ／ｍｉｎ以下）５例（男性３例、女性２例）にテリパラチド４０μｇを単回皮下投与注１）したときのＣｍａｘは２２７．７ｐｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔは５５５．８ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ及びｔ１／２は２．０２ｈｒであり、腎機能が正常な被験者と比べてＡＵＣ０－ｔ及びｔ１／２はそれぞれ７３％、７７％増加した。［９．２．１参照］
注１）本剤の承認された用法及び用量は「テリパラチド（遺伝子組換え）として１日１回２０μｇ皮下投与」である。
注２）ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ；Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ｈｅａｒｔ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）心機能分類のクラス１～３

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（ＧＨＤＢ試験）
骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者２０３例（うち男性９例）を対象とした、プラセボ対照二重盲検比較試験において、プラセボ又はテリパラチド２０μｇ／日を１２ヵ月間（５２週間）投与した結果、最終観察時におけるプラセボ群及びテリパラチド２０μｇ群の腰椎（Ｌ２－Ｌ４）骨密度平均変化率はそれぞれ０．０４％及び９．８２％であり、プラセボ群と比較して統計学的に有意であった（ｐ＜０．００１、２標本ｔ検定）。テリパラチド２０μｇ群においては２４ヵ月まで投与を継続し、腰椎（Ｌ２－Ｌ４）骨密度平均変化率は１２ヵ月（５２週）時点の１０．０４％から、１８ヵ月（７６週）時点では１１．９３％、２４ヵ月（１０４週）時点では１３．４２％となった。
安全性評価対象であるテリパラチド２０μｇ群１３６例中２３例（１６．９％）に副作用が認められた。主な副作用は血中ＡＬＰ増加５例（３．７％）、血中尿酸増加３例（２．２％）、高尿酸血症３例（２．２％）であった。［７．１参照］
１７．１．２　外国第ＩＩＩ相試験（ＧＨＡＣ試験）
骨折の危険性の高い閉経後骨粗鬆症女性１，６３７例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、プラセボ、テリパラチド２０μｇ／日又はテリパラチド４０μｇ／日を１９ヵ月間（中央値）投与した。その結果、主要評価項目である新規椎体骨折の最終観察時における骨折発生割合はプラセボ群１４．３％及びテリパラチド２０μｇ群５．０％で、テリパラチド２０μｇ群はプラセボ群と比較して統計学的に有意であった。更に、他の骨折に関して、２個以上の新規椎体骨折、新規非椎体骨折及び新規非外傷性非椎体骨折の最終観察時における骨折の発生状況を次表に示す。
最終観察時におけるプラセボ群及びテリパラチド２０μｇ群の腰椎（Ｌ１－Ｌ４）骨密度平均変化率はそれぞれ１．１３％及び９．７０％であり、プラセボ群と比較して統計学的に有意であった（ｐ＜０．００１、分散分析モデルにおける２群比較）。１２ヵ月時点のテリパラチド２０μｇ群の腰椎（Ｌ１－Ｌ４）骨密度平均変化率は８．２６％、１８ヵ月時点では１０．３１％であった。
→図表を見る（PDF）

安全性評価対象であるテリパラチド２０μｇ群５４１例中、主な副作用は悪心２６例（４．８％）、浮動性めまい１８例（３．３％）、関節痛１７例（３．１％）、四肢痛１５例（２．８％）、頭痛１２例（２．２％）であった。［７．１参照］

１８．１　作用機序
テリパラチドは内因性のヒト副甲状腺ホルモンのＮ末端フラグメントであり、３４個のアミノ酸で構成されている。１日１回の投与頻度で間欠的に投与すると、主として次の作用により、骨梁並びに皮質骨の内膜及び外膜面において骨芽細胞機能が活性化され、破骨細胞機能を上回るため、骨新生が誘発される。
・前駆細胞から骨芽細胞への分化を促進する。
・骨芽細胞のアポトーシスを抑制する。
一方、テリパラチドを持続的に皮下投与すると、骨吸収が骨形成を上回るため、結果として骨量減少が生じる。
１８．２　骨密度及び骨強度に対する作用
卵巣切除雌ラットに本剤８又は４０μｇ／ｋｇ／日を６ヵ月間あるいは１年間反復皮下投与した結果、海綿骨が豊富な部位（腰椎骨等）で骨量及び骨強度が顕著に増加した。また、皮質骨でも骨量及び骨強度が増加した。卵巣切除雌サルに本剤を１８ヵ月間反復皮下投与した結果、１又は５μｇ／ｋｇ／日で海綿骨の骨形成が亢進し、海綿骨が豊富な椎骨及び大腿骨頸部で骨量の増加、骨構造の改善又は骨強度の増強が認められた。また、皮質骨では５μｇ／ｋｇ／日で骨形成が亢進し、皮質骨面積が増加していた。
１８．３　骨質に対する作用
卵巣切除雌ラットに本剤８又は４０μｇ／ｋｇ／日を６ヵ月間反復皮下投与した結果、海綿骨の結合性あるいは骨質に関連するパラメータに改善が認められた。

製造販売会社

日本イーライリリー

販売会社