セトロタイド注射用０．２５ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分又はＧｎＲＨ誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳中の女性〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。
２．３．　卵巣腫瘍、乳房腫瘍、子宮腫瘍、下垂体腫瘍又は視床下部腫瘍のある患者［本剤投与に先立って実施される卵巣刺激薬の投与により腫瘍が悪化あるいは顕性化するおそれがある］。
２．４．　診断の確定していない不正出血のある患者［悪性腫瘍の疑いがあり、その場合、卵巣刺激薬の投与により腫瘍が悪化あるいは顕性化するおそれがある］。

効能・効果

調節卵巣刺激下における早発排卵の防止。

用法・用量

次のいずれかで投与する。
・　卵巣刺激開始６日目から最終的な卵胞成熟の誘発まで、セトロレリクスとして０．２５ｍｇを１日１回腹部皮下に連日投与する。
・　卵巣の反応に応じて本剤を投与開始し、最終的な卵胞成熟の誘発まで、セトロレリクスとして０．２５ｍｇを１日１回腹部皮下に連日投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤の投与開始は、経腟超音波検査の所見（発育卵胞の数・サイズ）等に基づき判断すること。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤は、不妊治療に十分な知識と経験のある医師のもとで使用すること。調節卵巣刺激により予想されるリスク及び注意すべき症状について、あらかじめ患者に説明を行うこと。
８．２．　アナフィラキシーが発現することがあるので、救急処置の可能な状態で、本剤投与後の患者の状態を十分に観察すること。
８．３．　本剤を用いた不妊治療において、卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあるので、患者に対しては、自覚症状（下腹部痛、下腹部緊迫感、悪心、腰痛等）や急激な体重増加が認められた場合には直ちに医師等に相談するよう、あらかじめ説明すること。
８．４．　卵巣刺激薬を用いた不妊治療では多胎妊娠の頻度が高くなる。多胎妊娠は単胎妊娠に比し、流・早産が多いこと、妊娠高血圧症候群等の合併症を起こしやすいこと、低出生体重児出生や奇形等のために周産期死亡率が高いこと等の異常が発生しやすいのでその旨をあらかじめ患者に説明すること。
日本産科婦人科学会の調査によると、平成２８年の新鮮胚を用いた体外受精・胚移植の治療成績では、妊娠数１３２２７例中、双胎が２９２例（２．２１％）、三胎が５例（０．０４％）、四胎が０例（０％）であった。
８．５．　体外受精・胚移植等の生殖補助医療を受ける不妊女性では卵管異常がしばしば認められ、子宮外妊娠の可能性が高くなるので、超音波診断法による子宮内妊娠の初期確認が重要である。
８．６．　生殖補助医療を受ける女性の流産率は一般女性より高いのでその旨を患者に十分説明すること。
８．７．　生殖補助医療後の先天異常の発生率は、自然受胎後に比べて高いとの報告がある。
８．８．　在宅自己注射を行う場合は、患者に投与法及び安全な廃棄方法の指導を行うこと。
８．８．１．　自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、在宅自己注射を行う場合は、溶解時や投与する際の操作方法を指導すること。自己投与適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な場合には、直ちに自己投与を中止させるなど適切な処置を行うこと〔１１．１．１参照〕。
８．８．２．　在宅自己注射を行う場合は、使用済みの注射針あるいは注射器を再使用しないように患者に注意を促すこと。
８．８．３．　在宅自己注射を行う場合は、すべての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底し、同時に、使用済みの針及び注射器を廃棄する容器を提供することが望ましい。
８．８．４．　在宅自己注射を行う前に、本剤の「在宅自己注射説明書」を必ず読むよう指導すること。
９．１．１．　アレルギー素因のある患者：アナフィラキシーが発現するおそれがある〔１１．１．１参照〕。
９．１．２．　連続した周期で卵巣刺激を受ける患者：投与経験が少ない。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシー（頻度不明）：血圧低下、一時的意識喪失・一時的見当識喪失、咳及び紅斑を伴うアナフィラキシーがあらわれることがある〔８．８．１、９．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　内分泌系：（０．１％～５％未満）頭痛、ほてり、性器出血。
２）．　消化器：（０．１％～５％未満）悪心、下痢。
３）．　肝臓：（０．１％～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。
４）．　注射部位：（５％以上）そう痒感・発赤・熱感・刺激感・腫脹等の注射部位反応。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（初期胚発生に関する試験では、ラットに０．１３９ｍｇ／ｋｇ／日（臨床用量＊の２７．８倍に相当）を皮下投与した群において、１００％の着床後死亡率が認められた。また、胚・胎仔発生に関する試験では、ラットに０．０１４７ｍｇ／ｋｇ／日（臨床用量＊の２．９倍に相当）以上を皮下投与した群において生存胎仔数減少、ウサギに０．００６８１ｍｇ／ｋｇ／日（臨床用量＊の１．４倍に相当）以上を皮下投与した群において早期吸収胚出現が認められた。なお、いずれの動物試験においても催奇形性は認められなかった（ラット：０．０４６４ｍｇ／ｋｇ／日、ウサギ：０．０２１５ｍｇ／ｋｇ／日））〔２．２参照〕。
＊）本剤の承認用量は１回０．２５ｍｇである（体重５０ｋｇとして０．００５ｍｇ／ｋｇ／日）。
投与しないこと（ヒト母乳中への移行性や授乳期にある新生児及び乳児に対する影響は不明である）〔２．２参照〕。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤は注射用水１ｍＬに溶解すること。
１４．１．２．　気泡発生を伴う激しい振りは避けること。
１４．１．３．　注射溶液が澄明でない場合は使用しないこと。
１４．１．４．　用時調製し、溶解後は直ちに使用すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　皮下注射にあたっては次の点に注意すること。
・　注射部位は腹部の皮下＜臍部の周辺＞とすること。
・　注射による局所刺激を最小限にするために、注射部位は毎回変更し、同一部位への反復注射は行わないこと。
・　注射針が血管内に入っていないことを確認すること。
・　注射部位をもまないように患者に指示すること。
外箱開封後は遮光して保存すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与
閉経前の健康成人女性６例に、セトロレリクス０．２５ｍｇを腹部皮下に１日１回７日間連日投与したときの、未変化体の血漿中濃度及び薬物動態パラメータを添付文書の図１・表１に示す。
図１　血漿中濃度（０．２５ｍｇ反復投与時）

表１　薬物動態パラメータ（０．２５ｍｇ反復投与時）
→図表を見る（PDF）

１６．３　分布
セトロレリクスをヒト血漿に添加して超遠心法により測定した血漿蛋白結合率は、４０～５００ｎｇ／ｍＬの濃度範囲において８５．１～８７．０％であった（外国人によるデータ）。
１６．４　代謝
臨床試験において、セトロレリクスを単回皮下投与した健康成人女性の尿から代謝物は検出されなかったが、胆管ドレナージを受けている被験者の胆汁からは、未変化体、ヘプタペプチド（１‐７）、ヘキサペプチド（１‐６）、テトラペプチド（１‐４）及びノナペプチド（１‐９）が検出された（測定法：ＨＰＬＣ、外国人によるデータ）。
また、ヒト肝臓の膜分画、可溶性分画及びヒト血漿を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で代謝物を認めなかった。これらのことから、セトロレリクスの代謝は酸化反応ではなくぺプチターゼによる加水分解反応によるものと考えられている。また、本薬は、ヒト肝ミクロソームによるｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で、ＣＹＰ分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ８／９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１及び３Ａ４）の代謝活性にほとんど影響を及ぼさなかった。
１６．５　排泄
閉経前の健康成人女性に、セトロレリクス３ｍｇ注）を腹部皮下に単回投与したときの、投与後７２時間までの尿中排泄率は３．４２±１．０９％（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．）であった。
また、胆管ドレナージ患者にセトロレリクス１０ｍｇ注）を単回皮下投与したときの、２４時間以内の未変化体及び代謝物の胆汁中排泄率は７．２％であった（外国人によるデータ）。
注）本剤の承認用量は１回０．２５ｍｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
ヒト下垂体性性腺刺激ホルモン（ｈＭＧ）投与開始６日目からｈＣＧ投与日まで本剤をセトロレリクスとして０．２５ｍｇを１日１回下腹部に連日皮下投与した。有効性評価対象例３１例の全例において早発排卵が防止され、排卵誘発を目的とするｈＣＧの投与が１００％（３１例／３１例）の症例で可能であった。また、採卵実施率、胚移植率及び胚移植例あたりの妊娠率はそれぞれ１００％（３１例／３１例）、８３．９％（２６例／３１例）、１９．２％（５例／２６例）であった。
副作用発現頻度は、３２．３％（１０／３１例）であった。主な副作用は、注射部位反応（そう痒感・発赤・腫脹）２５．８％（８／３１例）であった。
１７．１．２　欧州第ＩＩＩ相試験
ｈＭＧ投与開始５又は６日目からｈＣＧ投与日まで本剤をセトロレリクスとして０．２５ｍｇを１日１回下腹部に連日皮下投与した。有効性評価症例４９１例において、排卵誘発を目的とするｈＣＧの投与が９６．１％（４７２例／４９１例）の症例で可能であった。また、採卵実施率、胚移植率及び胚移植例あたりの妊娠率はそれぞれ９３．７％（４６０例／４９１例）、８４．５％（４１５例／４９１例）、２７．０％（１１２例／４１５例）であった。
副作用発現頻度は、３．０％（１６／５３４例）であった。主な副作用は、注射部位反応１．７％（９／５３４例）、頭痛０．６％（３／５３４例）であった。

１８．１　作用機序
セトロレリクスは、内因性ＧｎＲＨと競合してヒト下垂体ＧｎＲＨ受容体に結合し、内因性ＧｎＲＨの作用を遮断することにより下垂体からのゴナドトロピン分泌を抑制する。このため、下垂体ゴナドトロピン分泌は投与直後から速やかに抑制され、ＧｎＲＨアゴニスト投与でみられる投与初期の下垂体ゴナドトロピンの一過性分泌亢進は起こらない。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　閉経前の健康成人女性４例の月経周期１～５日目にセトロレリクス３ｍｇ注）を腹部皮下に投与すると、血清ＬＨ（黄体形成ホルモン）濃度は投与直後から速やかに低下し、７日間にわたって１０ｍＩＵ／ｍＬ未満の低濃度を維持した。
注）本剤の承認用量は１回０．２５ｍｇである。
図２　血清ＬＨ濃度の推移（３ｍｇ投与時）

１８．２．２　セトロレリクスは単回投与において、去勢雄ラットのＬＨ分泌を、また、卵巣摘出雌ラットのＬＨ及びＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）分泌を抑制した。また、成熟雌ラットにおいては、発情前期ＬＨサージを阻止し、性周期を延長させた。反復投与においても、雌雄ラット共に下垂体ＬＨと性ステロイドホルモンの分泌を抑制した。雄サルを用いた反復投与においては、ＬＨ及びテストステロンの分泌を抑制した。

製造販売会社

日本化薬

販売会社

メルクバイオファーマ