リコモジュリン点滴静注用１２８００

禁忌

２．１．　頭蓋内出血、肺出血、消化管出血（継続的な吐血・継続的な下血、消化管潰瘍による出血）のある患者［出血を助長するおそれがある］。
２．２．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．３．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５．１参照〕。

効能・効果

汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は、患者が臨床的にＤＩＣの状態にあることを確認した場合に限り使用すること。
５．２．　基礎疾患の積極的治療が不可能でＤＩＣを回復しても予後の改善が期待できない患者には、原則として本剤は投与しないこと。
５．３．　「造血器悪性腫瘍・感染症あるいは固形癌」以外を基礎疾患とするＤＩＣ患者については、本剤の投与経験は少なく、有効性及び安全性は確立していない〔９．３．２、９．５．２、９．７．１参照〕。

用法・用量

通常、成人には、トロンボモデュリン　アルファとして１日１回３８０Ｕ／ｋｇを約３０分かけて点滴静注する。なお、症状に応じ適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の臨床試験及び使用成績調査において、７日間以上の投与経験は少ないので、本剤を７日間以上投与した場合の有効性及び安全性は確立していない。本剤の使用にあたっては、基礎疾患の病態、凝血学的検査値及び臨床症状等から血管内血液凝固亢進状態にあるか否かを総合的に判断した上で投与期間を決定し、漫然と投与を継続することがないよう注意すること。
７．２．　重篤な腎機能障害のある患者には、患者の症状に応じ、適宜１３０Ｕ／ｋｇに減量して投与すること（本剤は主として腎臓から排泄され、本剤１３０Ｕ／ｋｇは、ＤＩＣ患者を対象とした臨床試験（用量設定試験）において有効性が認められた用量である）〔８．２、９．２．１、１６．６．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の使用にあたっては、出血症状の観察・凝血学的検査を十分に行い、本剤によると考えられる出血症状の発現・出血症状増悪がみられた場合には投与を中止すること〔９．１．１－９．１．５、１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤投与中に重篤な腎機能障害が認められた際は、次のことに注意すること。
・　重篤な腎機能障害に伴い出血症状の発現・出血症状増悪がみられた場合には投与を中止すること。
・　本剤投与中に重篤な腎機能障害が認められた際、本剤投与により有効性が認められた場合には、血小板数、凝固・線溶系マーカー、出血症状に注意しながら、本剤を１３０Ｕ／ｋｇに減量することを考慮すること〔７．２参照〕。
・　本剤投与中に重篤な腎機能障害が認められた際、本剤投与による有効性が評価できていない場合には、他の薬剤に変更することも検討すること（本剤１３０Ｕ／ｋｇを重篤な腎機能障害患者に投与した経験は少ない）。
８．３．　他の血液凝固阻害剤で、脊椎・硬膜外麻酔の併用あるいは腰椎穿刺の併用等により、穿刺部位血腫が生じ、神経の圧迫により麻痺に至ったとの報告があるので、このような場合に本剤を使用するときには、患者の神経障害の徴候及び症状を十分観察し、異常がみられた場合は投与を中止し、適切な処置を行うこと。
８．４．　本剤は蛋白製剤であり、ショック、アナフィラキシー等があらわれる可能性があるので、観察を十分に行い、これらの症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
８．５．　ＤＩＣの再発時には他剤の使用なども考慮し、本剤の再投与は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ行うこと。また、本剤を再投与する場合には、出血傾向の増悪、凝血能の変動、アレルギー症状等について注意深く観察すること（本剤再投与の経験は少ないので、有効性及び安全性は確立されていない、また、本剤に対する抗体が出現することがある）。
９．１．１．　過去１年以内に脳血管障害（過去１年以内に頭蓋内出血、過去１年以内に脳梗塞等）の既往のある患者：再出血、出血性脳梗塞を起こした場合、重篤な転帰をたどるおそれがある〔８．１参照〕。
９．１．２．　急性前骨髄球性白血病が直接誘因となりＤＩＣを発症した患者：一般に重篤な出血有害事象の発現率が高いことが報告されている〔８．１参照〕。
９．１．３．　白血病等で末梢血白血球数が１０００００／μＬを超える患者：ｌｅｕｋｏｓｔａｓｉｓを発現する頻度が高いため、脳出血等重要臓器での出血が発現するおそれがある〔８．１参照〕。
９．１．４．　中枢神経系の手術後日の浅い又は外傷後日の浅い患者：出血を助長する可能性がある〔８．１参照〕。
９．１．５．　血小板数５００００／μＬ以下の患者、凝血学的検査において線溶系の過度な活性化が疑われる患者：第３相臨床試験において、本剤投与前及び投与中に血小板数が５００００／μＬ以下となった患者では、５００００／μＬを超える患者に比べ出血有害事象の発現率が高かった。また、一般に凝血学的検査において線溶系が過度に活性化している状態では、出血のリスクは高くなる〔８．１参照〕。
９．１．６．　プロテインＣ濃度が高度に低下している可能性が高い患者：可能な限り本剤投与前、又は投与開始後早期にプロテインＣ濃度を測定し、プロテインＣ濃度が１０％以下の低値であり、かつＤＩＣの改善がみられない場合は速やかに他剤での治療に切り替えること（プロテインＣの濃度が検出限界以下（１０％以下）に低下した患者では薬効が減じるおそれがあり、第３相臨床試験において、プロテインＣ濃度が１０％以下に低下した患者４例はいずれも本剤投与後ＤＩＣから非離脱であった）。
９．２．１．　重篤な腎機能障害のある患者〔７．２、１６．６．１参照〕。
９．３．１．　重篤な肝機能障害のある患者：一般に肝機能障害が高度の患者では全身状態は悪化し易い〔１６．６．２参照〕。
９．３．２．　劇症肝炎を基礎疾患とするＤＩＣ患者：治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること〔５．３参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　抗凝固剤（未分画ヘパリン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、ガベキサートメシル酸塩、ナファモスタットメシル酸塩、乾燥濃縮人アンチトロンビン３等）［本剤の作用が増強するおそれがあり、他の抗凝固剤と本剤との併用の安全性は明らかになっていないので、併用に際しては慎重に投与の判断を行うこと（併用により、抗凝固作用が相加的に作用する）］。
２）．　血栓溶解剤（ウロキナーゼ、ｔ－ＰＡ製剤等）［他の抗凝固剤＜ヘパリン＞でその作用を増強することが報告されている（本剤の抗凝固作用とこれら薬剤のフィブリン溶解作用により出血傾向が増強するおそれがある）］。
３）．　血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン塩酸塩、非ステロイド系抗炎症剤等）［他の抗凝固剤＜ヘパリン＞でその作用を増強することが報告されている（本剤の抗凝固作用とこれら薬剤の血小板凝集抑制作用により出血傾向が増強するおそれがある）］。
４）．　デフィブロチドナトリウム［出血傾向が増強するおそれがある（出血傾向が増強するおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　出血：頭蓋内出血（頻度不明）、肺出血（０．９％）、消化管出血（頻度不明）等の重篤な出血があらわれることがあるので、徴候がみられた場合には画像診断等により確認し、投与を中止する等、適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　出血障害：（５％以上）穿刺部位出血、（５％未満）口内出血、紫斑（紫斑病）、血尿、鼻出血、下血、血腫、（頻度不明）消化管出血、便潜血陽性、皮下出血、腹腔内出血、気道出血、創傷出血、筋肉内出血、胸腔内出血。
２）．　皮膚・皮膚付属器障害：（５％未満）発疹、（頻度不明）多形滲出性紅斑様皮疹、丘疹。
３）．　消化管障害：（５％未満）胃潰瘍。
４）．　肝臓・胆管系障害：（５％以上）血清ＡＳＴ上昇、血清ＡＬＴ上昇、（５％未満）黄疸、ビリルビン血症。
５）．　代謝・栄養障害：（５％未満）アルカリフォスファターゼ上昇、高コレステロール血症、低カリウム血症、低クロール血症、低コレステロール血症、糖尿、コリンエステラーゼ低下、血中尿酸低下、高トリグリセライド血症、（頻度不明）ＬＤＨ上昇、高カリウム血症、高クロール血症、低血糖、高ナトリウム血症。
６）．　血管（心臓外）障害：（頻度不明）アレルギー紫斑病。
７）．　呼吸器系障害：（５％未満）呼吸困難。
８）．　赤血球障害：（５％未満）貧血。
９）．　泌尿器系障害：（５％未満）蛋白尿、尿円柱、尿沈渣白血球、尿潜血陽性、尿沈渣赤血球。
１０）．　一般的全身障害：（５％未満）胸痛、浮腫、（頻度不明）発熱。

高齢者

９．８．１．　患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（本剤は、主として腎臓から排泄されるが、一般に腎機能等の生理機能が低下している）〔１６．６．３参照〕。
９．８．２．　出血の危険性が高まるおそれがある（第３相臨床試験において非高齢者の出血の副作用発現率が８．５％（５９例中５例）であったのに対し、高齢者では１７．５％（５７例中１０例）であった）。

授乳婦

９．５．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性：投与しないこと（動物実験で大量投与により、膣出血（ラット、サル）、母動物死亡（ラット）、及び胎仔死亡（サル）が報告されている）〔２．３参照〕。
９．５．２．　産婦（産科領域のＤＩＣ患者）：治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（大出血を伴う産婦には、他剤で効果が不十分な場合のみ投与すること）〔５．３参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットに静脈内投与した実験で乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

９．７．１．　新生児には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること〔５．３参照〕。
９．７．２．　小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　注射液の調製法：１バイアル（１２８００Ｕ）当り２ｍＬの日局生理食塩液又は日局ブドウ糖注射液（５％）で溶解する。この溶液から患者の体重にあわせて必要量をとり同一の溶解液１００ｍＬに希釈し、点滴静注する。
１４．１．２．　ゴム栓又はその一部がバイアル内に脱落することがあるので、プラスチック針（両頭針）は使用しないこと。
１４．１．３．　溶解後は速やかに使用すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　投与経路：点滴静注にのみ使用すること。
１４．２．２．　投与速度：約３０分かけて点滴静注すること。
外箱開封後は遮光して保存すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人
健康成人男性に本剤１，９００Ｕ／人（０．３ｍｇ／人）を２時間かけて点滴静注注）したとき、血漿中のトロンボモデュリン　アルファは投与終了後にＣｍａｘに達し、その後２相性で消失した（Ｔ１／２α約４時間、Ｔ１／２β約２０時間）。薬物速度論的パラメータを次に示す。
表　健康成人男性にトロンボモデュリン　アルファを点滴静注したときの薬物速度論的パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　ＤＩＣ患者
後期第ＩＩ相臨床試験時の投与前、１日目投与終了時、６日目投与終了時、及び６日目投与後２４時間（７日目）の血漿中濃度を測定したところ、各血漿中濃度は用量依存的な増加がみられ６日目投与終了時に最高濃度に達した後、６日目投与後２４時間で低下した。各時点の血漿中濃度を次に示す。なお、トロンボモデュリン　アルファの動態に性差は認められなかった。
図　ＤＩＣ患者での各時点の血漿中濃度（平均値±標準偏差、ｎ＝２７－４０　１日１回３０分静脈内投与）

１６．３　分布
１６．３．１　血漿蛋白結合
ラットに１２５Ｉ‐トロンボモデュリン　アルファを静脈内投与した際の放射能の溶出パターンをゲルろ過クロマトグラフィにより調べたところ、いずれの時点も血漿中には、未変化体と同じ溶出位置にのみ放射能ピークが検出されたことから、トロンボモデュリン　アルファは血漿蛋白質との結合はほとんどないものと考えられた。
１６．３．２　組織内分布
ラットに１２５Ｉ‐トロンボモデュリン　アルファを静脈内急速投与した際の組織内放射能濃度は血漿で最も高く、肝臓、腎臓、脾臓等の組織はいずれも血漿中濃度の２１％以下で、組織移行性は低かった。血球移行性も低く、測定したいずれの時点も血球移行率は５．３％以下であった。消失はいずれの組織も血漿とほぼ同様の減衰を示したことから、残留性は認められなかった。
１６．４　代謝
健康成人男性にトロンボモデュリン　アルファを静脈内投与した試験において、投与終了後４８時間までの尿中に、投与した量の５４～７４％のトロンボモデュリン　アルファ（ＥＬＩＳＡにて検出）が回収されたことから、静脈内投与されたトロンボモデュリン　アルファはその多くが代謝を受けず、未変化体のまま尿中に排泄されるものと考えられた。
１６．５　排泄
健康成人男性にトロンボモデュリン　アルファ１，３００Ｕ／人（０．２ｍｇ／人）を２時間かけて１日１回３日間反復点滴静注注）したところ、最終投与後４８時間までに総投与量の７３．６％が尿中に排泄された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
製造販売後臨床試験において、腎機能障害を伴うＤＩＣ患者に本剤３８０Ｕ／ｋｇ（０．０６ｍｇ／ｋｇ）あるいは１３０Ｕ／ｋｇ（０．０２ｍｇ／ｋｇ）を１日１回３０分かけて６日間点滴静注したときの初回投与後のデータ（表、添付文書の図）を次に示す。［７．２、９．２．１参照］
表　腎機能障害を伴うＤＩＣ患者にトロンボモデュリン　アルファを点滴静注したときの薬物速度論的パラメータ（初回投与後）
→図表を見る（PDF）

図　腎機能障害を伴うＤＩＣ患者での血漿中濃度の経時推移（平均値＋標準偏差）

１６．６．２　肝機能障害患者
肝機能障害患者においては、トロンボモデュリン　アルファの動態に変化は認められなかった。［９．３．１参照］
１６．６．３　高齢者
６５歳以上の高齢者では、非高齢者と比較してトロンボモデュリン　アルファのクリアランスに統計学的に有意な低下（１６％程度）がみられたが、投与量補正を必要とする程度のものではないと考えられた。［９．８．１参照］
１６．７　薬物相互作用
後期第ＩＩ相臨床試験において併用率の高かった（１５％以上）薬剤（ファモチジン、フロセミド、フルコナゾール、アロプリノール等）についてそれらの併用によるトロンボモデュリン　アルファの動態への影響を検討した結果、いずれもトロンボモデュリン　アルファの動態には影響がないことが確認された。
注）本剤の承認された用法・用量は、「通常、成人には、トロンボモデュリン　アルファとして１日１回３８０Ｕ／ｋｇを約３０分かけて点滴静注する。なお、症状に応じ適宜減量する。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
造血器悪性腫瘍・感染症を基礎疾患とするＤＩＣ患者を対象に、本剤（１日１回３８０Ｕ／ｋｇ）又は対照薬としてヘパリンナトリウムを６日間投与した二重盲検比較試験における２３２例の成績の概要は次のとおりである。
（１）投与開始後７日目（又は中止時）のＤＩＣ離脱率は、造血器悪性腫瘍では本剤群６５．６％（４２／６４例）、ヘパリン群４５．９％（２８／６１例）、感染症では本剤群６６．７％（３２／４８例）、ヘパリン群５４．９％（２８／５１例）であった。造血器悪性腫瘍、感染症を層として調整した併合解析の結果、本剤群とヘパリン群におけるＤＩＣ離脱率の差の点推定値（９５％信頼区間）は１６．２％（３．３％～２９．１％）であった。下側９５％信頼限界値は非劣性限界－５％を上回っており、本剤のＤＩＣ離脱効果がヘパリンに対し非劣性であることが検証された。
（２）出血症状の経過において、本剤群はヘパリン群に対し優れていた（ｐ＝０．０２７１）。同時に本剤群の出血症状消失率はヘパリン群と比較して高かった。
（３）各凝血学的検査値別にみた場合においても、ＴＡＴ、Ｄ‐ダイマー、ＰＡＩ‐１の各項目で、凝固線溶異常を是正する方向への変化率で本剤群ではヘパリン群と比較して差があることが示唆された。
（４）本剤群の出血に関連する有害事象の発現率（７日目）は４３．１％（５０／１１６例）であり、ヘパリン群での５６．５％（６５／１１５例）と比較して低かった（ｐ＝０．０４８７）。また、出血に関連する重篤な有害事象の発現率（７日目）は、本剤群で６．０％（７／１１６例）、ヘパリン群で１１．３％（１３／１１５例）であった。本剤群の出血に関連する重篤な有害事象は、胃腸出血、喀血、気道出血、脳出血、肺出血、メレナ、血胸、生検後出血であった。
（５）本剤群の副作用発現率（１４日目）は２３．３％（２７／１１６例）であった。主な副作用はカテーテル留置部位出血６．０％（７／１１６例）、血清ＡＳＴ上昇６．０％（７／１１６例）、血清ＡＬＴ上昇５．２％（６／１１６例）であった。
１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　製造販売後臨床試験
固形癌を基礎疾患とするＤＩＣ患者を対象に、本剤（１日１回３８０Ｕ／ｋｇ）を投与した非盲検非対照製造販売後臨床試験における１０１例の成績の概要は、次のとおりである。なお、本剤の投与期間は６日間を基本とし、最長１４日間の投与を可能とした。投与期間の内訳は、１～６日間が３８例、７～１４日間が６３例であった。
（１）ＤＩＣ離脱・非離脱が評価可能であった９７例において、投与開始後７日目（又は中止時）のＤＩＣ離脱率は２８．９％（２８／９７例、９５％信頼区間２０．１～３９．０％）、投与終了日翌日（又は中止時）のＤＩＣ離脱率は３４．０％（３３／９７例、９５％信頼区間２４．７～４４．３％）であった。
（２）出血に関連する有害事象の発現率は、投与開始後７日目までは４８．５％（４９／１０１例）、投与開始後１５日目までは７０．３％（７１／１０１例）であった。
（３）副作用発現率は、投与開始後７日目までで１３．９％（１４／１０１例）、投与開始後１５日目までで２０．８％（２１／１０１例）であった。主な副作用は、血尿５．９％（６／１０１例）、貧血３．０％（３／１０１例）、ＡＬＰ増加３．０％（３／１０１例）であった。

１８．１　作用機序
本剤は、トロンビンによるプロテインＣの活性化を促進する。生成した活性化プロテインＣは、活性化第Ｖ因子及び活性化第ＶＩＩＩ因子を不活化することによってトロンビンの生成を抑制し、血液凝固系の活性化を阻害する。本剤は、トロンビンの生成阻害作用に基づいた抗凝固作用により、ＤＩＣの発症を抑制する。
１８．２　プロテインＣ活性化促進作用
トロンビンによるプロテインＣ活性化を促進した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　トロンビン生成阻害作用
１８．３．１　ヒト正常血漿において、組織因子で誘発される活性化第Ｖ因子及びプロトロンビナーゼ活性を阻害し、トロンビンの生成を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３．２　プロテインＣ、プロテインＳ又はアンチトロンビン活性が低下したヒト血漿において、組織因子で誘発されるプロトロンビナーゼ活性を阻害した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４　トロンビンの凝固活性に対する阻害作用
ヒト正常血漿におけるトロンビン凝固時間を延長した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．５　血栓成長阻害作用
１８．５．１　ヒト血小板においてトロンビンによる凝集反応を阻害した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．５．２　各種の凝固時間を延長した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．６　実験的ＤＩＣモデルに対する作用
１８．６．１　組織因子誘発ＤＩＣモデル（ラット、サル）において、凝血学的検査値を改善した。
１８．６．２　エンドトキシン誘発ＤＩＣモデル（ラット）において、凝血学的検査値を改善した。
１８．６．３　アンチトロンビン活性を低下させた組織因子誘発ＤＩＣモデル（ラット）において、凝血学的検査値を改善した。
１８．６．４　組織因子誘発ＤＩＣモデル（ラット）において、出血時間の延長を抑制した。
１８．６．５　エンドトキシン誘発ＤＩＣモデル（ラット）において、炎症性サイトカインの生成及び臓器障害の発生を抑制し、生存率を改善した。

製造販売会社

旭化成ファーマ

販売会社