ロレアス配合錠「ＳＡＮＩＫ」

禁忌

１．出血している患者（血友病、頭蓋内出血、消化管出血、尿路出血、喀血、硝子体出血等）［出血を助長する恐れがある］。
２．出血傾向のある患者［血小板機能異常が起こることがあるため、出血傾向を助長する恐れがある］。
３．本剤の成分又はサリチル酸系製剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
４．消化性潰瘍のある患者［プロスタグランジン生合成抑制作用により、胃の血流量が減少し、消化性潰瘍を悪化させることがある］。
５．アスピリン喘息（非ステロイド性消炎鎮痛剤等による喘息発作の誘発）又はその既往歴のある患者［重篤なアスピリン喘息発作を誘発させることがある］。
６．出産予定日１２週以内の妊婦。

効能・効果

次記の経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される虚血性心疾患（経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される急性冠症候群（経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される非ＳＴ上昇心筋梗塞、経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用されるＳＴ上昇心筋梗塞）、経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される安定狭心症、経皮的冠動脈形成術＜ＰＣＩ＞が適用される陳旧性心筋梗塞）。
＜効能又は効果に関連する使用上の注意＞
１．クロピドグレル７５ｍｇ（維持量）とアスピリン１００ｍｇの併用による治療が適切と判断される場合に、本剤を使用することができる。なお、患者の状態を十分に考慮した上で、本剤の投与が適切であるか慎重に判断する。
２．ＰＣＩが適用予定の虚血性心疾患患者への投与は可能であるが、冠動脈造影により保存的治療あるいは冠動脈バイパス術が選択され、ＰＣＩを適用しない場合には以降の投与は控える。

用法・用量

１日１回１錠（クロピドグレルとして７５ｍｇ及びアスピリンとして１００ｍｇ）を経口投与する。
＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞
１．クロピドグレルのローディングドーズ投与（投与開始日に３００ｍｇを投与すること）には本剤を用いず、クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして７５ｍｇ）単剤を用いる。なお、ＰＣＩ施行の４日以上前からクロピドグレルを投与されている場合、ローディングドーズ投与は必須ではない。
２．ステント留置患者への本剤投与時には該当医療機器の電子添文を必ず参照する。なお、原則として本剤の投与終了後は単剤の抗血小板剤に切り替える。
３．空腹時の投与は避けることが望ましい。

慎重投与

１．消化性潰瘍の既往歴のある患者［消化性潰瘍を再発させることがある］。
２．血液異常又はその既往歴のある患者［血液の異常を悪化又は再発させる恐れがある］。
３．出血傾向素因のある患者［出血を増強させる恐れがある］。
４．肝障害又はその既往歴のある患者［肝障害を悪化又は再発させる恐れがある。重篤な肝障害患者では本剤の投与は控える］。
５．腎障害又はその既往歴のある患者［腎障害を悪化又は再発させる恐れがある。重篤な腎障害患者では本剤の投与は控える］。
６．気管支喘息のある患者［気管支喘息の患者の中にはアスピリン喘息患者も含まれており、それらの患者では重篤な喘息発作を誘発させることがある］。
７．アルコール常飲している患者［アルコールと同時に服用すると、消化管出血を誘発又は消化管出血増強することがある］。
８．高血圧が持続している患者［出血の危険性が高くなる恐れがある］。
９．高齢者［出血の危険性が高くなる恐れがある］。
１０．低体重の患者［出血の危険性が高くなる恐れがある］。
１１．非ステロイド性消炎鎮痛剤の長期投与による消化性潰瘍のある患者で、本剤の長期投与が必要であり、かつミソプロストールによる治療が行われている患者［ミソプロストールは非ステロイド性消炎鎮痛剤により生じた消化性潰瘍を効能・効果としているが、ミソプロストールによる治療に抵抗性を示す消化性潰瘍もあるので、本剤を継続投与する場合には、十分経過を観察し、慎重に投与する］。
１２．妊婦＜出産予定日１２週以内の妊婦は禁忌＞又は妊娠している可能性のある女性。
１３．他のチエノピリジン系薬剤（チクロピジン塩酸塩等）に対し過敏症の既往歴のある患者。

重要な基本的注意

１．血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、無顆粒球症、重篤な肝障害等の重大な副作用
が発現することがあるので、投与開始後２カ月間は、２週間に１回程度の血液検査等の実施を考慮する。
２．本剤を適用するにあたっては、クロピドグレル硫酸塩又はアスピリン単独投与に比べ出血のリスクが高まる可能性があることを十分考慮する。
３．本剤による血小板凝集抑制が問題となるような手術の場合には、１４日以上前に投与を中止することが望ましい（投与中止期間中は必要に応じて単剤の抗血小板剤の使用も検討する）、また、血栓症や塞栓症のリスクの高い症例では、適切な血栓塞栓症の発症抑制策を講じる（なお、十分な休薬期間を設けることが出来ない場合は重大な出血のリスクが高まることが報告されているので十分に観察する）、手術後に本剤の再投与が必要な場合には、手術部位の止血を確認してから再開する。
４．他の出血の危険性を増加させる薬剤等との相互作用に注意するとともに、高血圧が持続する患者への投与は慎重に行い、本剤投与中は十分な血圧のコントロールを行う。
５．出血の危険性及び血液学的副作用の恐れがあることから、出血を起こす危険性が高いと考えられる場合には、中止等を考慮する。また、出血を示唆する臨床症状が疑われた場合は、直ちに血球算定等の適切な検査を実施する。
６．後天性血友病（活性化部分トロンボプラスチン時間延長（ａＰＴＴ延長）、第８因子活性低下等）が現れることがあるので、ａＰＴＴの延長等が認められた場合には、出血の有無にかかわらず、後天性血友病の可能性を考慮し、専門医と連携するなど適切な処置を行う。
７．患者には通常よりも出血しやすくなることを説明し、異常な出血が認められた場合には医師に連絡するよう注意を促す。また、他院（他科）を受診する際には、本剤を服用している旨を医師に必ず伝えるよう患者に注意を促す。
８．治療中に本剤の投与を中止あるいは休薬すると、血栓塞栓症の発現リスクが高まることがあるため、単剤の抗血小板剤へ切り替えを検討する。また、本剤を飲み忘れた場合には気づいた時に１錠服用するよう指導する（但し、次の服用時間に近い場合には飲み忘れた分は服用せずに次回服用時に１錠を服用することとし、倍量を服用しないよう患者に指導する）。
９．本剤とワルファリン等の抗凝固薬との併用は、抗血栓作用のある薬剤を３成分同時に服用することになり、出血リスクを高める恐れがあるため、ワルファリン等の抗凝固薬を併用するベネフィットがリスクを上回ると判断される場合にのみ投与する。

相互作用

クロピドグレルは、主にＣＹＰ２Ｃ１９により活性代謝物に代謝され、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ３Ａ４等も活性代謝物の生成に寄与する。また、クロピドグレルのグルクロン酸抱合体はＣＹＰ２Ｃ８を阻害する。
併用注意：１．非ステロイド性消炎鎮痛剤：１）．非ステロイド性消炎鎮痛剤（ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム等）［クロピドグレルとの併用により、消化管からの出血が助長されたとの報告がある（クロピドグレルは血小板凝集抑制作用を有するため、これら薬剤と併用すると消化管出血を助長すると考えられている）］。
２）．非ステロイド性消炎鎮痛剤（ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム等）［アスピリンとの併用により、出血及び腎機能の低下を起こすことがある（機序不明）］。
２．血小板凝集抑制作用を有する薬剤（シロスタゾール、トロンボキサン合成酵素阻害剤（オザグレルナトリウム）、プロスタグランジンＥ１製剤、プロスタグランジンＥ１誘導体及びプロスタグランジンＩ２誘導体（ベラプロストナトリウム等）、サルポグレラート塩酸塩、イコサペント酸エチル等）、血栓溶解剤（ウロキナーゼ、ｔ－ＰＡ製剤（アルテプラーゼ等）等）、血液凝固阻止剤（ヘパリン製剤、ダナパロイドナトリウム、第１０ａ因子阻害剤（リバーロキサバン等）、抗トロンビン剤（ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩等）、トロンボモデュリン　アルファ等）［これら薬剤との併用により、出血の危険性が増大する恐れがあるので、観察を十分に行い、注意する（本剤は血小板凝集抑制作用を有するため、これら薬剤との併用により出血傾向が増強される恐れがある）］。
３．クマリン系抗凝固剤（ワルファリンカリウム）［出血した時出血を助長する恐れがあり、また、アスピリンはクマリン系抗凝固剤の作用を増強し出血時間の延長・消化管出血等を起こすことがあるので、クマリン系抗凝固剤を減量するなど慎重に投与する（アスピリンは血漿蛋白に結合したクマリン系抗凝固剤と置換し、遊離させ、また、本剤は血小板凝集抑制作用、アスピリンは消化管刺激による出血作用を有する）］。
４．薬物代謝酵素＜ＣＹＰ２Ｃ１９＞を阻害する薬剤（オメプラゾール）［クロピドグレルの作用が減弱する恐れがある（ＣＹＰ２Ｃ１９を阻害することにより、クロピドグレルの活性代謝物の血中濃度が低下する）］。
５．糖尿病用剤（ヒトインスリン、トルブタミド等）［アスピリンは糖尿病用剤の作用を増強し低血糖を起こすことがあるので、糖尿病用剤を減量するなど慎重に投与する（アスピリン（高用量投与時）は血漿蛋白に結合した糖尿病用剤と置換し、遊離させ、また、アスピリンは大量で血糖降下作用を有する）］。
６．メトトレキサート［アスピリンとの併用により、メトトレキサートの副作用＜骨髄抑制・肝・腎・消化器障害等＞が増強されることがある（アスピリン（高用量投与時）は血漿蛋白に結合したメトトレキサートと置換し、遊離させ、また、アスピリンはメトトレキサートの腎排泄を阻害すると考えられている）］。
７．バルプロ酸ナトリウム［アスピリンはバルプロ酸ナトリウムの作用を増強し振戦等を起こすことがある（アスピリン（高用量投与時）は血漿蛋白に結合したバルプロ酸ナトリウムと置換し、遊離させる）］。
８．フェニトイン［アスピリンは総フェニトイン濃度を低下させるが非結合型フェニトイン濃度を低下させないとの報告があるので、総フェニトイン濃度に基づいて増量する際には臨床症状等を慎重に観察する（アスピリン（高用量投与時）は血漿蛋白に結合したフェニトインと置換し、遊離させる）］。
９．副腎皮質ホルモン剤（ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン等）［アスピリン（高用量投与時）との併用時に副腎皮質ホルモン剤を減量すると、サリチル酸中毒を起こすことが報告されており、また、消化管出血を増強させることが考えられる（機序不明）］。
１０．リチウム製剤［アスピリンとの併用により、リチウム中毒を起こすことが報告されている（アスピリン（高用量投与時）は腎のプロスタグランジンの生合成を抑制し、腎血流量を減少させることにより、リチウムの腎排泄を低下させることが考えられる）］。
１１．チアジド系利尿剤（ヒドロクロロチアジド等）、ループ利尿剤（フロセミド）［アスピリンはこれらの薬剤の作用を減弱させることが報告されている（アスピリンは腎のプロスタグランジンの生合成を抑制して、水、塩類の体内貯留が生じ、利尿剤の水、塩類排泄作用に拮抗するためと考えられる）］。
１２．β遮断剤（プロプラノロール塩酸塩、ピンドロール等）、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリルマレイン酸塩等）［アスピリンはこれらの薬剤の作用を減弱させることが報告されている（アスピリンは血管拡張作用を有する腎プロスタグランジンの生合成、遊離を抑制し、血圧を上昇させることが考えられる）］。
１３．ニトログリセリン製剤［アスピリンはニトログリセリンの作用を減弱させることがある（アスピリンはプロスタグランジンの生合成を抑制することにより、冠動脈を収縮させ、ニトログリセリンの作用を減弱させることが考えられる）］。
１４．尿酸排泄促進剤（プロベネシド、ベンズブロマロン）［アスピリンはこれらの薬剤の作用を減弱させることがある（アスピリン（高用量投与時）はこれらの薬剤の尿酸排泄に拮抗する）］。
１５．イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、スルピリン［アスピリンの血小板凝集抑制作用を減弱するとの報告がある（血小板のシクロオキシゲナーゼ－１（ＣＯＸ－１）とアスピリンの結合を阻害するためと考えられる）］。
１６．炭酸脱水酵素阻害剤（アセタゾラミド等）［アスピリンはアセタゾラミドの副作用
を増強し嗜眠・錯乱等の中枢神経系症状・代謝性アシドーシス等を起こすことが報告されている（アスピリンは血漿蛋白に結合したアセタゾラミドと置換し、遊離させる）］。
１７．ドネペジル塩酸塩［アスピリンとの併用により、消化性潰瘍を起こすことがある（コリン系が賦活され胃酸分泌が促進される）］。
１８．タクロリムス水和物、シクロスポリン［アスピリンとの併用により、腎障害が発現することがある（腎障害の副作用が相互に増強されると考えられる）］。
１９．ザフィルルカスト［アスピリンとの併用により、ザフィルルカストの血漿中濃度が上昇することがある（機序不明）］。
２０．プロスタグランジンＤ２受容体拮抗剤、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤（ラマトロバン、セラトロダスト）［ヒト血漿蛋白結合に対する相互作用の検討（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）において、アスピリンによりこれらの薬剤の非結合型分率が上昇することがある（これら薬剤がアスピリンと血漿蛋白結合部位で置換し、遊離型血中濃度が上昇すると考えられる）］。
２１．選択的セロトニン再取り込み阻害剤＜ＳＳＲＩ＞（フルボキサミンマレイン酸塩、セルトラリン塩酸塩等）［出血を助長する恐れがあり、また、アスピリン併用で皮膚異常出血＜斑状出血・紫斑等＞・出血症状＜胃腸出血等＞が報告されている（ＳＳＲＩの投与により血小板凝集が阻害され、本剤との併用により出血を助長すると考えられる）］。
２２．アルコール＜経口＞［アスピリンとの併用により、消化管出血が増強される恐れがある（アルコールによる胃粘膜障害とアスピリンのプロスタグランジン合成阻害作用により、相加的に消化管出血が増強すると考えられる）］。
２３．薬物代謝酵素＜ＣＹＰ２Ｃ８＞の基質となる薬剤（レパグリニド）［レパグリニドの血中濃度が増加し血糖降下作用が増強する恐れがある（クロピドグレルのグルクロン酸抱合体によるＣＹＰ２Ｃ８阻害作用により、これら薬剤の血中濃度が増加すると考えられる）］。
２４．セレキシパグ［セレキシパグの活性代謝物＜ＭＲＥ－２６９＞のＣｍａｘ及びＡＵＣが増加したとの報告があるので、本剤と併用する場合には、セレキシパグの減量を考慮する（クロピドグレルのグルクロン酸抱合体によるＣＹＰ２Ｃ８阻害作用により、これら薬剤の血中濃度が増加すると考えられる）］。
２５．強力なＣＹＰ２Ｃ１９誘導薬（リファンピシン）［クロピドグレルの血小板阻害作用が増強されることにより出血リスクが高まる恐れがあるので、リファンピシン等の強力なＣＹＰ２Ｃ１９誘導薬との併用は避けることが望ましい（クロピドグレルは主にＣＹＰ２Ｃ１９によって活性代謝物に代謝されるため、ＣＹＰ２Ｃ１９酵素を誘導する薬剤との併用によりクロピドグレルの活性代謝物の血漿中濃度が増加する）］。
２６．モルヒネ［クロピドグレルの血漿中濃度が低下する恐れがある（モルヒネの消化管運動抑制により、クロピドグレルの吸収が遅延すると考えられる）］。
２７．ロスバスタチン［クロピドグレル７５ｍｇの反復投与後、ロスバスタチンのＣｍａｘには影響せず、ＡＵＣが１．４倍上昇したとの報告がある（クロピドグレルにより、ロスバスタチンの血中濃度が上昇する）］。

副作用

経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される虚血性心疾患患者に本剤を投与した臨床試験は実施されていないが、これらの患者にクロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして初回量３００ｍｇ、維持量７５ｍｇ／日）とアスピリン（８１～１００ｍｇ／日）を併用投与した国内臨床試験１，２４３例中報告された副作用（臨床検査値異常を含む）は３５．６％（４４３例）で、主な症状は、皮下出血５．７％（７１例）等の出血傾向であった。
主な臨床検査値異常はＡＬＴ（ＧＰＴ）上昇７．９％（９８例）、ＡＳＴ（ＧＯＴ）上昇５．６％（６９例）、γ－ＧＴＰ上昇５．１％（６４例）等の肝機能障害、好中球減少０．９％（１１例）等の血液障害であった（先発医薬品の承認時）。
再審査で検討対象となった、クロピドグレル硫酸塩の使用成績調査から得られたクロピドグレル硫酸塩と低用量アスピリンの長期併用時の安全性データにおける安全性解析対象症例３，４５９例中報告された副作用（臨床検査値異常を含む）は９．８％（３４０例）で、主な症状は肝機能障害２．２％（７６例）、胃腸出血０．８％（２７例）、発疹０．５％（１９例）、貧血０．５％（１９例）等であった。主な臨床検査値異常はγ－ＧＴＰ上昇０．４％（１４例）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）上昇０．３％（１２例）、中性脂肪上昇０．３％（９例）、白血球減少０．３％（９例）等であった（先発医薬品の再審査終了時）。

重大な副作用

１．重大な副作用（クロピドグレル硫酸塩あるいはアスピリンで報告されているもの）：頻度（％）はクロピドグレル硫酸塩とアスピリンを併用した国内臨床試験で認められたものを示す。また、それ以外にクロピドグレル硫酸塩又はアスピリンの服用時に認められる副作用を頻度不明として示す。
１）．出血（頭蓋内出血、胃腸出血等の出血）：（１）．脳出血等の頭蓋内出血、硬膜下血腫等：脳出血等の頭蓋内出血（初期症状：頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺等）（１％未満）、硬膜下血腫（頻度不明）等が現れることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
（２）．吐血、下血、胃腸出血、眼底出血、関節血腫、肺出血等：吐血（頻度不明）、下血（１％未満）、胃腸出血（１％未満）、眼底出血（１％未満）、関節血腫（頻度不明）、腹部血腫（０．１％未満）、後腹膜出血（頻度不明）、肺出血（頻度不明）等が現れることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
２）．胃・十二指腸潰瘍（１％未満）、小腸・大腸潰瘍（頻度不明）：出血を伴う胃潰瘍・十二指腸潰瘍、小腸潰瘍・大腸潰瘍が現れることがあり、また、小腸狭窄・小腸閉塞・大腸狭窄・大腸閉塞を伴う小腸・大腸潰瘍が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
３）．肝機能障害、黄疸：ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）（７．９％）、γ－ＧＴＰ上昇（５．１％）、ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）（５．６％）、黄疸（頻度不明）、急性肝不全（頻度不明）、肝炎（頻度不明）等が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、必要に応じ適切な処置を行う。
４）．血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）（頻度不明）：ＴＴＰが現れることがあるので、観察を十分に行い、ＴＴＰの初期症状である倦怠感、食欲不振、紫斑等の出血症状、意識障害等の精神・神経症状、血小板減少、破砕赤血球の出現を認める溶血性貧血、発熱、腎機能障害等が発現した場合には、直ちに投与を中止し、血液検査（網赤血球、破砕赤血球の同定を含む）を実施し、必要に応じ血漿交換等の適切な処置を行う。
５）．間質性肺炎（頻度不明）、好酸球性肺炎（頻度不明）：間質性肺炎、好酸球性肺炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ等の検査を実施し、異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う。
６）．血小板減少（１％未満）、白血球減少（１％未満）、無顆粒球症（頻度不明）、再生不良性貧血を含む汎血球減少症（頻度不明）：血小板減少、白血球減少、無顆粒球症、再生不良性貧血を含む汎血球減少症が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
７）．中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形滲出性紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症、剥脱性皮膚炎（いずれも頻度不明）：中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形滲出性紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症、剥脱性皮膚炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
８）．薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状が現れることがあるので、観察を十分に行い、このような症状が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意する）。
９）．後天性血友病（頻度不明）：後天性血友病が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
１０）．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇（ＣＰＫ上昇）、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症が現れ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害が現れることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行う。
１１）．ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：ショックやアナフィラキシー（呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等）が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
１２）．喘息発作（頻度不明）：喘息発作を誘発することがある。
１３）．インスリン自己免疫症候群（頻度不明）：重度低血糖を引き起こすことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。

２．その他の副作用
１）．血液：（５％以上）皮下出血、（０．１～５％未満）貧血、紫斑（紫斑病）、鼻出血、止血延長、眼出血、歯肉出血、痔出血、血痰、穿刺部位出血、処置後出血、口腔内出血、術中出血、カテーテル留置部位血腫、ヘモグロビン減少、赤血球減少、ヘマトクリット減少、好中球減少、好酸球増多、（０．１％未満）月経過多、口唇出血、陰茎出血、尿道出血、（頻度不明）好酸球減少、血清病。
２）．肝臓：（０．１～５％未満）Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、血清ビリルビン上昇、（頻度不明）胆石症、胆嚢炎。
３）．消化器：（０．１～５％未満）消化器不快感、腹痛、胃腸炎、食道炎、下痢、便秘、嘔気、口内炎、（０．１％未満）腹部膨満、腸管虚血、消化不良、嘔吐、食欲不振、（頻度不明）耳下腺痛、歯肉腫脹、歯肉炎（歯齦炎）、唾液分泌過多、消化器粘膜出血、口渇、胃腸障害、胸やけ、口唇腫脹、大腸炎（潰瘍性大腸炎、リンパ球性大腸炎）、膵炎。
４）．代謝異常：（０．１～５％未満）中性脂肪上昇、ＣＫ上昇（ＣＰＫ上昇）、Ｋ上昇、血糖上昇、血中尿酸上昇、（０．１％未満）Ｎａ下降、総コレステロール上昇、総蛋白低下、（頻度不明）アルブミン低下、アミラーゼ上昇、Ｃｌ下降、Ｎａ上昇、Ｋ下降、代謝性アシドーシス、低血糖。
５）．過敏症：（０．１～５％未満）発疹、そう痒感、湿疹、蕁麻疹、紅斑、（頻度不明）斑状丘疹性皮疹、血管浮腫、気管支痙攣、光線過敏性皮膚炎、眼瞼浮腫。
６）．皮膚：（０．１～５％未満）脱毛、（０．１％未満）皮膚乾燥、（頻度不明）膨疹、発汗、水疱性皮疹、扁平苔癬。
７）．感覚器：（０．１～５％未満）眼充血、（０．１％未満）味覚異常、（頻度不明）眼精疲労、眼瞼炎、結膜炎、複視、嗅覚障害、視力低下、角膜炎、耳鳴、難聴、味覚消失。
８）．精神神経系：（０．１～５％未満）頭痛、眩暈、高血圧、（０．１％未満）不眠症、意識障害、（頻度不明）意識喪失、音声変調、低血圧、てんかん、眠気、皮膚感覚過敏、流涙、筋骨格硬直（肩こり、手指硬直）、気分変動、しびれ。
９）．循環器：（０．１～５％未満）浮腫、不整脈、（０．１％未満）徐脈、（頻度不明）胸痛、血管炎、心電図異常、脈拍数低下、頻脈、動悸、心窩部痛。
１０）．腎臓：（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇、尿蛋白増加、血尿、尿沈渣異常、腎機能障害、（０．１％未満）尿路感染、血中クレアチニン上昇、尿糖陽性、（頻度不明）急性腎障害、尿閉、頻尿、糸球体症。
１１）．呼吸器：（０．１％未満）気管支肺炎、咳、（頻度不明）胸水、痰、気管支炎、鼻炎、過呼吸。
１２）．その他：（０．１～５％未満）関節炎、発熱、ＣＲＰ上昇、（０．１％未満）多発性関節炎、肩痛、腱鞘炎、注射部位腫脹、異常感（浮遊感、気分不良）、（頻度不明）ほてり、多発性筋炎、滑液包炎、男性乳房痛、乳汁分泌過多、乳腺炎、女性化乳房、倦怠感、腰痛、筋痛、関節痛。
頻度（％）：クロピドグレル硫酸塩とアスピリンを併用した国内臨床試験から算出した発現頻度。
頻度不明：クロピドグレル硫酸塩とアスピリンを併用した国内臨床試験以外で認められている副作用のため頻度不明。

高齢者への投与

高齢者では造血機能、腎機能、肝機能等の生理機能が低下していることが多く、また体重が少ない傾向があり、出血等の副作用が現れやすいので、患者の状態を観察しながら、慎重に投与する。

妊婦・産婦・授乳婦等への投与

１．出産予定日１２週以内の妊婦には投与しない［アスピリンにより妊娠期間延長、動脈管早期閉鎖、子宮収縮抑制、分娩時出血増加につながる恐れがある。海外での大規模な疫学調査では、妊娠中のアスピリン服用と先天異常児出産の因果関係は否定的であるが、長期連用した場合は、母体の貧血、産前産後出血、分娩時間延長、難産、死産、新生児の体重減少・死亡などの危険が高くなる恐れを否定できないとの報告がある。また、ヒトで妊娠末期にアスピリンを投与された患者及びその新生児に出血異常が現れたとの報告があり、更に、妊娠末期のラットにアスピリンを投与した実験で、弱い胎仔動脈管収縮が報告されている］。
２．妊婦＜出産予定日１２週以内の妊婦は除く＞又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（経口剤、坐剤）を妊婦に使用し、胎児の腎機能障害及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が起きたとの報告がある。［アスピリンの動物実験（ラット）で催奇形性作用が現れたとの報告があり、妊娠期間延長、過期産につながる恐れがある。また、クロピドグレルにおいては妊娠中の投与に関する安全性は確立していない］。
３．授乳中の女性には本剤投与中は授乳を避けさせる［クロピドグレルにおいて動物実験（ラット）で乳汁中に移行すること及びアスピリンにおいてヒト乳汁中へ移行することが報告されている］。

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない［使用経験がない］。

取扱い上の注意

１．服用時：本剤は腸溶性の内核を含む有核錠であるので、割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのまま噛まずに服用させる。
２．薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導する（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。
安定性試験：最終包装製品を用いた加速試験（４０±２℃、相対湿度７５±５％、６カ月）及び長期安定性試験（２５±２℃、相対湿度６０±５％、３年）の結果、ロレアス配合錠「ＳＡＮＩＫ」は通常の市場流通下において３年間安定である。

その他の注意

１．国内で実施された健康成人を対象としたクロピドグレルの臨床薬理試験において、クロピドグレル３００ｍｇを初回投与後２４時間の最大血小板凝集能（５μＭ　ＡＤＰ惹起ｍａｘｉｍｕｍ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（ＭＡＩ）：％）は、ＣＹＰ２Ｃ１９の代謝能に応じて、Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ（ＥＭ）群、Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ（ＩＭ）群、Ｐｏｏｒ　ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ（ＰＭ）群の順に、４３．６７±６．８２、４７．１７±５．７１、５４．１１±４．３４であり、その後６日間にわたってクロピドグレル７５ｍｇ／日を投与した後のＭＡＩ（％）は、それぞれ３２．８７±５．１０、３９．４１±６．３４、４７．４８±３．６０と、ＣＹＰ２Ｃ１９のＰＭ群においてクロピドグレルの血小板凝集抑制作用が低下した。
２．海外における経皮的冠動脈形成術施行を予定した患者を対象としたクロピドグレルの臨床試験及び複数の観察研究において、ＣＹＰ２Ｃ１９のＰＭもしくはＣＹＰ２Ｃ１９のＩＭでは、ＣＹＰ２Ｃ１９のＥＭと比較して、クロピドグレル投与後の心血管系イベント発症率の増加が報告されている。
３．インスリン自己免疫症候群の発現はＨＬＡ－ＤＲ４＜ＤＲＢ１＊０４０６＞と強く相関するとの報告がある。なお、日本人はＨＬＡ－ＤＲ４（ＤＲＢ１＊０４０６）を保有する頻度が高いとの報告がある。
４．Ｉｎ　ｖｉｔｒｏの試験において、アスピリン等のグルクロン酸抱合により代謝される薬剤が抗ウイルス剤（ジドブジン）のグルクロン酸抱合を阻害したとの報告がある。
５．非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的不妊が認められたとの報告がある。

１．吸収
（１）生物学的同等性
健康成人男性（５５名）に本剤（クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレル７５ｍｇ）／アスピリン１００ｍｇ）１錠又はクロピドグレル硫酸塩錠（クロピドグレル７５ｍｇ）１錠とアスピリン腸溶錠１００ｍｇ１錠を絶食下でクロスオーバー法により単回経口投与した時のクロピドグレル未変化体及びアスピリン未変化体の血漿中濃度推移は添付文書の図のとおりであった。
本剤１錠又はクロピドグレル硫酸塩錠７５ｍｇ１錠とアスピリン腸溶錠１００ｍｇ１錠を単回経口投与時のクロピドグレル未変化体及びアスピリン未変化体の血漿中濃度

また、その時のクロピドグレル、アスピリン及びそれぞれの代謝物の薬物動態パラメータは次表のとおりであった。
クロピドグレル、アスピリン及びそれぞれの代謝物の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

さらに、健康成人男性（９６名）に本剤（クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレル７５ｍｇ）／アスピリン１００ｍｇ）１錠又はクロピドグレル硫酸塩錠（クロピドグレル７５ｍｇ）１錠とアスピリン腸溶錠１００ｍｇ１錠を絶食下で４期クロスオーバー法により単回経口投与した時のアスピリン未変化体の血漿中濃度推移は添付文書の図のとおりであった。
本剤１錠又はクロピドグレル硫酸塩錠７５ｍｇ１錠とアスピリン腸溶錠１００ｍｇ１錠を単回経口投与時のアスピリン未変化体の血漿中濃度

また、その時のアスピリン未変化体の薬物動態パラメータは次表のとおりであった。
アスピリン未変化体の薬物動態パラメータ
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（２）食事の影響
健康成人男性（１８名）に本剤１錠を絶食下又は食後に単回経口投与し、クロピドグレル及びアスピリンの吸収に与える食事の影響をクロスオーバー法で検討した時のクロピドグレル及びアスピリンの薬物動態パラメータは次表のとおりであった。
本剤を絶食下又は食後に単回経口投与した時の薬物動態パラメータ
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２．代謝
（１）クロピドグレル
クロピドグレル硫酸塩は吸収された後、肝臓で主に２つの経路で代謝される。すなわち、１）エステラーゼにより非活性代謝物であるＳＲ２６３３４（主代謝物）を生成する経路と、２）薬物代謝酵素チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）による酸化型代謝物を生成する経路である。後者の経路を経由して、活性代謝物Ｈ４が生成される。
クロピドグレルの肝酸化型代謝に関与するチトクロームＰ４５０分子種は主にＣＹＰ２Ｃ１９であり、その他にＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ３Ａ４等が関与する。また、ＳＲ２６３３４はＣＹＰ２Ｃ９を阻害し、グルクロン酸抱合体はＣＹＰ２Ｃ８を阻害する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（２）アスピリン
アスピリンは、腸管での吸収過程及び生体内（主として肝臓）でサリチル酸に加水分解される。サリチル酸は更に生体内でグリシン抱合及びグルクロン酸抱合を受け、また、ごく一部は水酸化を受けゲンチジン酸に代謝される。
３．分布
（１）クロピドグレル：参考（動物実験）
ラットに１４Ｃ‐４‐クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして５．０ｍｇ／ｋｇ）を単回経口投与した場合、放射能濃度は、大部分の臓器において投与０．２５～２時間後に最高値に達した。放射能濃度は、消化管壁・肝臓の順に高く、また脳、脊髄及び骨格筋では低かった。また、反復投与による各臓器への蓄積性は認められていない。
（２）アスピリン
アスピリンの代謝物であるサリチル酸は、全身の組織及び体液中に広く分布する。
４．排泄
（１）クロピドグレル：参考（海外データ）
健康成人に１４Ｃ‐４‐クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして７５ｍｇ）を単回経口投与した場合、投与５日後までの放射能の累積排泄率は投与放射能の約９２％に達し、尿中には約４１％、糞中には約５１％が排泄された。
（２）アスピリン
経口投与後、投与量の大部分がサリチル酸及びその抱合体として尿中に排泄される。
５．肝機能障害患者での体内動態
クロピドグレル：参考（海外データ）
肝硬変患者と健康成人にクロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして７５ｍｇ／日）を１０日間反復経口投与した結果、未変化体のＣｍａｘが肝硬変患者において健康成人に比較して大きく上昇し、肝機能の低下によるクロピドグレル硫酸塩の代謝への影響が示唆された。ＳＲ２６３３４の薬物動態パラメータには差が認められなかった。
６．腎機能障害患者での体内動態
クロピドグレル：参考（海外データ）
慢性腎不全患者をクレアチニンクリアランスにより重度（５～１５ｍＬ／分）と中等度（３０～６０ｍＬ／分）の２グループに分け、クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして７５ｍｇ／日）を８日間反復経口投与した結果、重度慢性腎不全患者において中等度慢性腎不全患者に比べＳＲ２６３３４のＡＵＣは低かった。
７．ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子多型がクロピドグレルの薬物動態に及ぼす影響
健康成人をＣＹＰ２Ｃ１９の代謝能に応じて３群（各群９例）に分け、クロピドグレルとして初日に３００ｍｇ、その後７５ｍｇ／日を６日間投与する試験を実施した。ＣＹＰ２Ｃ１９の２つの遺伝子多型（ＣＹＰ２Ｃ１９＊２、ＣＹＰ２Ｃ１９＊３）についていずれかをホモ接合体又はいずれもヘテロ接合体としてもつ患者群（ＰＭ群）では、活性代謝物Ｈ４のＡＵＣ０－２４及びＣｍａｘが、野生型ホモ接合体群（ＥＭ群：ＣＹＰ２Ｃ１９＊１／＊１）と比較して低下した。なお、日本人におけるＰＭの頻度は、１８～２２．５％との報告がある。
健康成人におけるＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子多型がクロピドグレル活性代謝物Ｈ４の薬物動態パラメータに及ぼす影響
→図表を見る（PDF）

８．薬物相互作用
クロピドグレル：参考（海外データ）
（１）レパグリニド
健康成人にクロピドグレル硫酸塩（１日１回３日間、クロピドグレルとして１日目３００ｍｇ、２～３日目７５ｍｇ）を投与し、１日目と３日目にレパグリニド（０．２５ｍｇ）を併用した結果、レパグリニドのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は、レパグリニドを単独投与したときと比較して１日目は２．５及び５．１倍、３日目は２．０及び３．９倍に増加した。また、ｔ１／２は１．４及び１．２倍であった。
（２）セレキシパグ
健康成人男性２２例にセレキシパグ０．２ｍｇを１日２回１０日間経口投与し、クロピドグレルを投与４日目に３００ｍｇ（ｎ＝２１）、投与５日目から１０日目に７５ｍｇ（ｎ＝２０）を経口投与した。単独投与と比較して、セレキシパグのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－１２は、投与４日目では１．３倍及び１．４倍に増加し、投与１０日目は０．９８倍及び１．１倍であった。同様に、セレキシパグの活性代謝物（ＭＲＥ‐２６９）のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－１２は、投与４日目では１．７倍及び２．２倍、投与１０日目では１．９倍及び２．７倍に増加した。

１．国内での臨床成績
（１）急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇心筋梗塞）
非ＳＴ上昇急性冠症候群患者を対象に、アスピリン８１～１００ｍｇ／日を基礎薬とし、クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして初回量３００ｍｇ、維持量７５ｍｇ／日）についてチクロピジン塩酸塩２００ｍｇ／日を対照薬として行われた二重盲検比較試験（７９９例）における有効性イベント（死亡、急性心筋梗塞、血行再建術の施行）の発現率を解析したところ、チクロピジン塩酸塩９．５２％（３８／３９９例）に対しクロピドグレル硫酸塩１０．２５％（４１／４００例）であり、クロピドグレル硫酸塩の有効性はチクロピジン塩酸塩と同程度であることが示唆された（群間差点推定値－０．７３％［両側９５％信頼区間：－４．８７、３．４１］）。一方、副作用発現率は、チクロピジン塩酸塩５５．３％（２１９／３９６例）に対しクロピドグレル硫酸塩４４．９％（１７８／３９６例）とクロピドグレル硫酸塩で低かった（群間差点推定値１０．３５％［両側９５％信頼区間：３．４３、１７．２８］）。また、重大な出血、血液障害、肝機能障害及び投与中止に至った副作用の発現率の総計は、チクロピジン塩酸塩２９．５７％（１１８／３９９例）に対しクロピドグレル硫酸塩が２４．２５％（９７／４００例）であり、冠動脈バイパス術施行の有無を考慮した検定ではクロピドグレル硫酸塩が有意に低かった（ｐ＝０．０３５８）。出血性イベント（有害事象）の発現率はクロピドグレル硫酸塩で７．７５％（３１／４００例）、チクロピジン塩酸塩で５．０１％（２０／３９９例）（Ｐｅａｒｓｏｎ’ｓ　χ２検定：ｐ＝０．１１３５）であり、出血性イベント（副作用）の発現率はクロピドグレル硫酸塩で２．００％（８／４００例）、チクロピジン塩酸塩で２．０１％（８／３９９例）（Ｐｅａｒｓｏｎ’ｓ　χ２検定：ｐ＝０．９９６０）であった。また、投与開始１～７日目に発現した出血性イベント（有害事象）はクロピドグレル硫酸塩で３．５０％（１４／４００例）、チクロピジン塩酸塩で３．０１％（１２／３９９例）であった。重大な出血の発現率は、チクロピジン塩酸塩における冠動脈バイパス術非施行例では２．６２％（１０／３８２例）、冠動脈バイパス術施行例では７０．５９％（１２／１７例）であったのに対し、クロピドグレル硫酸塩ではそれぞれ１．８８％（７／３７３例）、５９．２６％（１６／２７例）であった。また、クロピドグレル硫酸塩の冠動脈バイパス術施行例における重大な出血の発現率は、冠動脈バイパス術施行前の休薬期間が７日以上の症例では３／７例（４２．９％）であったのに対し、同７日未満の症例では１３／２０例（６５．０％）であった。
（２）安定狭心症、陳旧性心筋梗塞
経皮的冠動脈形成術が適用される安定狭心症／陳旧性心筋梗塞患者を対象に、アスピリン８１～１００ｍｇ／日を基礎薬とし、クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして初回量３００ｍｇ、維持量７５ｍｇ／日）についてチクロピジン塩酸塩２００ｍｇ／日を対照薬として行われた二重盲検比較試験（９３１例）において１２週目までの主要心イベント（全ての死亡、急性心筋梗塞、血行再建術の施行、ステント血栓症）の累積発現率を解析したところ、チクロピジン塩酸塩９．７％（発現割合：４５／４６５例）に対しクロピドグレル硫酸塩９．０％（発現割合：４３／４６６例）であった（ハザード比０．９４５［両側９５％信頼区間：０．６２２、１．４３６］）。また、主要心・脳血管イベント（全ての死亡、急性心筋梗塞、血行再建術の施行、ステント血栓症、脳卒中）の累積発現率も同様に、チクロピジン塩酸塩１０．４％（発現割合：４８／４６５例）に対しクロピドグレル硫酸塩９．０％（発現割合：４３／４６６例）であり（ハザード比０．８８６［両側９５％信頼区間：０．５８７、１．３３７］）、クロピドグレル硫酸塩の有効性はチクロピジン塩酸塩と同程度であることが示唆された。一方、副作用発現割合は、チクロピジン塩酸塩３９．８％（１９９／５００例）に対しクロピドグレル硫酸塩２０．２％（１０１／４９９例）とクロピドグレル硫酸塩で低かった。また、重大な出血、血液障害、肝機能障害及び投与中止に至った副作用を複合した指標の１２週目までの累積発現率は、チクロピジン塩酸塩３０．９％（発現割合：１５９／４６５例）に対しクロピドグレル硫酸塩が８．９％（発現割合：４７／４６６例）であり、クロピドグレル硫酸塩が有意に低かった（ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ　ｌｏｇ‐ｒａｎｋ　ｔｅｓｔ※：ｐ＜０．０００１、ハザード比０．２５９［両側９５％信頼区間：０．１８７、０．３５９］）。出血性イベントの１２週目までの累積発現率はクロピドグレル硫酸塩１．３％（発現割合：６／４６６例）、チクロピジン塩酸塩０．９％（発現割合：４／４６５例）で有意な差は認められなかった（ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ　ｌｏｇ‐ｒａｎｋ　ｔｅｓｔ※：ｐ＝０．５２９２、ハザード比１．４９７［両側９５％信頼区間：０．４２２、５．３０６］）。
※：アスピリンの前治療状況を因子としたｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ　ｌｏｇ‐ｒａｎｋ　ｔｅｓｔ
２．海外での臨床成績
ＣＵＲＥ試験
非ＳＴ上昇急性冠症候群患者１２，５６２例を対象とした二重盲検比較試験（ＣＵＲＥ）で、アスピリン７５～３２５ｍｇ／日を基礎薬とし、クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして初回量３００ｍｇ、維持量７５ｍｇ／日）についてプラセボを対照に、血管性事故（心血管死、心筋梗塞及び脳卒中）発症のリスク減少効果を検討し、クロピドグレル硫酸塩は１９．６％の相対リスク減少効果を有することが示された（ｐ＜０．００１）。また、血管性事故（心血管死、心筋梗塞、脳卒中及び治療抵抗性虚血）発症のリスク減少効果についても、クロピドグレル硫酸塩は１３．７％の相対リスク減少効果を有することが示された（ｐ＜０．００１）。なお、生命を脅かす出血の発現率には両群間に差は認められなかった（ｐ＝０．１２５１）。

１．薬理作用
（１）クロピドグレル硫酸塩はｉｎ　ｖｉｔｒｏでは血小板凝集抑制作用を発現せず、経口投与後、肝で代謝を受けて活性代謝物となり、ＡＤＰ刺激による血小板の活性化に基づく血小板凝集を抑制する。ラットではコラーゲン及び低濃度トロンビンによる血小板凝集の抑制も認められている。
（２）クロピドグレル硫酸塩は、中大脳動脈血栓モデル（ラット）、動静脈シャントモデル（ラット）、冠状動脈周期的血流減少モデル（イヌ）、頸動脈バルーン内皮傷害モデル（ウサギ）、ステント留置動静脈シャントモデル（ウサギ）において血栓形成を抑制し、中大脳動脈脳血栓モデルでは血栓形成抑制に基づいて梗塞サイズを縮小した。頸動脈バルーン内皮傷害モデル、ステント留置動静脈シャントモデルにおける血栓形成抑制効果はアスピリンと併用したとき増強した。
２．作用機序
（１）クロピドグレル硫酸塩の活性代謝物が、不可逆的に血小板のＡＤＰ受容体サブタイプＰ２Ｙ１２に作用し、ＡＤＰの結合を阻害することにより、血小板の活性化に基づく血小板凝集を抑制する。
（２）アスピリンはシクロオキシゲナーゼ１を阻害することにより、トロンボキサンＡ２の合成を阻害し、血小板凝集を抑制する。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

腸溶性の内核を含む有核錠であるので、割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用させる。

製造販売会社

日医工

販売会社