アセチルシステイン内用液１７．６％「あゆみ」

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効能・効果

アセトアミノフェン過量摂取時の解毒。

用法・用量

本剤又は本剤を希釈した液を、初回にアセチルシステインとして１４０ｍｇ／ｋｇ、次いでその４時間後から７０ｍｇ／ｋｇを４時間毎に１７回、計１８回経口投与する。経口投与が困難な場合は、胃管又は十二指腸管により投与する。投与後１時間以内に嘔吐した場合は、再度同量を投与する。
＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞
１．アセトアミノフェン摂取後なるべく早期に投与を開始する（８時間以内が望ましいが、２４時間以内であれば効果が認められることが報告されている）。
２．本剤投与の要否は、次の全てを参考に決定する。
１）．アセトアミノフェンの血漿中濃度：添付文書末尾に記載したノモグラムにおいて、アセトアミノフェンの血漿中濃度がアセチルシステイン投与推奨ラインより上である場合に投与する（摂取後４時間までは血漿中濃度がピークとなっていないため、参考にならない）。
２）．アセトアミノフェンの摂取量：血漿中濃度が迅速に測定できない場合でも、アセトアミノフェンとして７．５ｇ又は１５０ｍｇ／ｋｇ以上の摂取が疑われる場合には投与する。
３）．配合剤による中毒、薬剤の常用者、あるいは基礎疾患のある患者の場合：次の（１）～（３）に示す患者には、摂取量が前記１）、２）の目安以下であっても本剤の投与を考慮すべきである。
（１）．配合剤による中毒の場合、摂取量が目安以下であっても本剤の投与を考慮すべきである［エテンザミド、無水カフェイン、ブロムワレリル尿素とは相互作用によってアセトアミノフェンの毒性が強く発現するとの報告がある］。
（２）．カルバマゼピン服用中、イソニアジド服用中、フェノバルビタール服用中、フェニトイン服用中、リファンピシン服用中である場合、摂取量が目安以下であっても本剤の投与を考慮すべきである［カルバマゼピン、イソニアジド、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピシンとは肝薬物代謝酵素の誘導によってアセトアミノフェンの毒性が強く発現するとの報告がある］。
（３）．アセトアミノフェン常用者やアルコール常用者、肝疾患のある患者、絶食状態や低栄養状態が続いている患者には、摂取量が目安以下であっても本剤の投与を考慮すべきである［低用量でもグルタチオンの枯渇が生じる恐れがある］。
３．「患者の体重と本剤投与量の対比」を参考に投与する。

慎重投与

胃出血の危険性がある患者（食道静脈瘤、消化性潰瘍などの患者）［本剤の投与により嘔気、嘔吐が発現することがあるため、アセトアミノフェンによる肝毒性が発現する危険性が、上部胃腸管系出血の危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する］。

重要な基本的注意

１．必要に応じて、本剤投与の前に、催吐、胃洗浄、活性炭投与等を考慮する。なお、患者が意識障害の場合あるいは咽頭反射が抑制されている場合は、これらの処置の前に気道の確保と誤嚥防止を目的として、気管内チューブ（カフ付きが望ましい）を挿管する等の処置を行う。
２．活性炭を投与した場合は、１時間以上経過してから本剤を投与し、活性炭を反復投与する場合は、本剤と２時間毎に交互に投与する［活性炭はｉｎ　ｖｉｔｒｏで本剤を吸着することが確認されていることから、本剤の効力を減弱させる可能性がある］。
３．本剤を希釈して投与すると嘔吐の悪化傾向を最小限に抑えることができる（なお、希釈はソフトドリンクで行う方が望ましい）。
４．本剤を通常の使用量より多く投与すると、嘔吐を促進し、そのため期待する薬効が得られないことがある。
５．本剤は、アセトアミノフェンの単回過剰摂取によって発症した急性の中毒には有効であるが、アセトアミノフェンの治療量以上を複数回投与して生じた中毒で、特に初回の過量摂取から２４～４８時間以上経過している場合、有効性は期待できないことが多い。
６．肝機能障害患者では、健康成人と比較して本剤の血中濃度が高くなることが報告されている。
７．本剤の使用後も、肝機能、腎機能、血糖、電解質等の臨床検査を必要に応じて行い、経過に注意する。
８．本剤投与にも関わらず肝障害が重症化する場合は、血液濾過透析等、劇症肝不全に準じた強力な肝補助療法が必要となる（必要に応じて、早めに治療可能な施設に移送する）。

副作用

使用成績調査での総症例９６例中１３例（１３．５４％）に副作用が認められた。
主な副作用は、嘔気４件（４．１７％）、嘔吐３件（３．１３％）であった（再審査終了時）。

重大な副作用

１．重大な副作用
アナフィラキシー様症状（頻度不明）を起こすことがあるので、観察を十分に行い、舌腫脹、紅斑、血管浮腫等の異常が認められた場合には、必要に応じ投与を中止し、適切な処置を行う。

２．その他の副作用：次のような副作用が認められた場合には、必要に応じ、投与を中止するなど適切な処置を行う。
１）．過敏症：（頻度不明）発疹（ときには発熱を伴う）、蕁麻疹等のアレルギー症状。
２）．消化器：（０．１～５％未満）嘔気、嘔吐。
３）．その他：（頻度不明）スルフヘモグロビン血症。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能（肝機能等）が低下しているので、患者の状態を観察しながら投与する。

妊婦・産婦・授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人及び授乳中の婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する［妊娠中及び授乳中の投与に関する安全性は確立していない］。
（参考）１．アセトアミノフェン中毒で、アセチルシステイン投与期間に胎児を出産した妊婦４例についてアセチルシステインの胎盤通過性が検討されており、アセチルシステインは生存胎児の臍帯血中及び死亡胎児の心臓血液中に存在し、ヒト胎盤を通過することが分かっている。母親は回復し、胎児においてアセチルシステインに関する毒性は認めなかったとの報告がある。
２．妊娠ラットにアセチルシステインを経口投与して胎仔への移行を調べた結果、胎仔中の総アセチルシステイン濃度は母体血漿及び胎盤中の濃度より低く、アセチルシステインの胎仔移行は胎盤である程度阻止されていると推測されるとの報告がある。

小児等への投与

成人と同様に、「患者の体重と本剤投与量の対比」を参考に投与する。

取扱い上の注意

１．投与経路：経口用にのみ使用する。
２．使用後：開栓後の残液及び希釈後の液は保存して服用させない（廃棄する）。
使用期限内であっても、開栓後は速やかに使用する。

（１）経口投与における血漿中濃度（外国人でのデータ）
健康成人６名（男性２名、女性４名）にアセチルシステイン（ＡＣ）４００ｍｇを空腹時に単回経口投与※した時の血漿中ＡＣ濃度は、投与後速やかに上昇し、投与後３０分に還元型ＡＣ及び総ＡＣともに最高濃度（Ｃｍａｘ）３．４７μｍｏｌ／Ｌ及び９．９５μｍｏｌ／Ｌを示した。その後の消失半減期は総ＡＣでは６．２５時間であった。吸収率は還元型ＡＣで４．０％、総ＡＣでは９．１％であった。
図１　ＡＣ４００ｍｇ単回経口投与時の血漿中濃度推移（健康成人）

また、用量の増加※（２００、６００、１，２００ｍｇ）に伴い、還元型ＡＣのＣｍａｘは増加し、最高濃度到達時間は遅延した。ＡＣ６００ｍｇを１日２回、５日間反復経口投与※したときの血漿中ＡＣ濃度推移は、単回経口投与時と同程度であった。
図２　ＡＣ単回経口投与時の血漿中濃度推移（健康成人）

図３　ＡＣ６００ｍｇ反復経口投与時の血漿中濃度推移（健康成人）

※本剤の承認された用法及び用量については、【用法及び用量】の項を参照すること。
（２）肝障害患者における血漿中濃度（外国人でのデータ）
慢性肝障害患者（アルコール性、原発性胆汁性、二次性胆管狭窄）９名（男性７名、女性２名）及び健康成人６名（男性４名、女性２名）にアセチルシステイン６００ｍｇを単回静脈内投与※した時、血漿中アセチルシステイン濃度は肝障害患者の方が高濃度で推移し、消失半減期は健康成人で２．６時間であったのに対し、肝障害患者では４．９時間と有意に遅延した。この他、肝障害患者では、ＡＵＣが有意に高く、全身クリアランスは有意に低かった。
→図表を見る（PDF）

※本剤の承認された用法及び用量については、【用法及び用量】の項を参照すること。
（参考）
体内動態〈ラット〉
ラットに３５Ｓ‐アセチルシステインを２００ｍｇ／ｋｇ単回経口投与したところ、２時間後に３５Ｓは全身に広く分布し、腎臓、肝臓に高濃度に存在していた。肝臓における主な代謝産物は、システイン及びシスチンであり、アセチルシステインやＮ，Ｎ’‐ジアセチルシスチンは検出されなかった。このことから、アセチルシステインは、吸収後、肝臓において急速に脱アセチル化されてシステインとなり、以下システインと同様の経路で代謝されるものと考えられる。投与後２４時間の３５Ｓ尿中排泄は投与量の約５６％であり、３５Ｓは尿中ではほとんどが無機硫酸塩として存在していたことから、本薬は肝代謝型薬剤であると考えられる。

参考情報：海外臨床成績
（１）アセトアミノフェン過量摂取後２４時間以内で、①血漿中アセトアミノフェン濃度が、アセチルシステイン投与推奨ライン注１）よりも上の患者、あるいは②血漿中アセトアミノフェン濃度が測定されていない場合、推定アセトアミノフェン摂取量が成人で７．５ｇ以上、小児で１４０ｍｇ／ｋｇ以上の患者２，５４０例に対し、アセチルシステインを初回に１４０ｍｇ／ｋｇ、その４時間後から７０ｍｇ／ｋｇを４時間毎に１７回、経口あるいは経胃・経十二指腸投与注２）した結果の概要は次のとおりであった。
・アセトアミノフェンの初期の血中濃度がｐｒｏｂａｂｌｅ‐ｒｉｓｋライン注１）よりも上の患者１，４６２例において、アセチルシステインの投与を開始するまでの時間毎の重症肝障害（ＡＳＴ又はＡＬＴが１，０００ＩＵ以上）発現率は次表のとおりで、アセトアミノフェン摂取１０時間以内にアセチルシステインの投与を開始すると、投与開始時の血中アセトアミノフェン濃度に関わらず肝障害の予防効果が認められ、投与が遅れるに従って効果は減弱した。
→図表を見る（PDF）

・アセトアミノフェン過量摂取後アセチルシステインの投与を開始するまでの時間と肝障害との関連について、投与開始までの時間を４時間毎に検討した結果、８時間以内に投与を開始した患者では重症肝障害の発現頻度は低く、投与開始までの時間が長くなるにつれて肝障害の発現頻度が有意に増加することが確認されたが、１６～２０時間以内群と２０～２４時間以内群では有意差は認められなかった。なお、８時間以内に投与を開始した患者では、血漿中アセトアミノフェン濃度の増加に伴って肝障害の程度が増大する傾向は認められなかった。
・死亡率は０．４３％（１１／２，５４０）であり、アセチルシステイン投与推奨ラインよりも上の群では０．５４％（１１／２，０２３）、ｐｒｏｂａｂｌｅ‐ｒｉｓｋ群では０．６８％（１０／１，４６２）、ｈｉｇｈ‐ｒｉｓｋ群では１．２８％（１０／７８４）、また、このｈｉｇｈ‐ｒｉｓｋ群の中でさらにアセトアミノフェン摂取後１６時間以降に治療が開始された群では３．１８％（９／２８３）であった。
（２）大量のアセトアミノフェンを摂取した可能性のある６歳未満の４１７例（生後１４日～５歳、男児２２０例、女児１９７例）において、アセチルシステインの投与及び肝毒性発現状況は次のとおりであった。
・血漿中アセトアミノフェン濃度がｐｒｏｂａｂｌｅ‐ｒｉｓｋライン注１）よりも上の患者５５例中４３例、残る３６２例中５９例、計１０２例にはアセチルシステインが全コース（初回に１４０ｍｇ／ｋｇ、その４時間後から７０ｍｇ／ｋｇを４時間毎に計１６回以上）経口投与された。全コースの投与を受けなかった患者のアセチルシステインの投与回数は０～１５回であった。
・アセチルシステインが全コース経口投与された患者において、投与期間中に報告された副作用は嘔吐のみで、その発現頻度は散発的であった。
・４１７例中３例に肝毒性反応（血清ＡＳＴが１，０００ＩＵ以上）が認められた。この３例はいずれも血漿中アセトアミノフェン濃度がアセチルシステイン投与推奨ラインよりも上の患者で、アセトアミノフェン摂取後１６時間を過ぎてからアセチルシステインの投与を受けた患者であった。
・４１７例中入院した患者は全て肝異常のない状態で退院し、死亡例はなかった。
注１）本添付文書末尾のノモグラム参照
注２）投与後１時間以内に嘔吐した場合は、同量を再投与した。

作用機序
アセトアミノフェンは、経口投与後速やかに消化管から吸収され、尿中における代謝物は、その大部分がグルクロン酸抱合体（４９～５４％）と硫酸抱合体（２８～３３％）であり、２～３％は代謝されずアセトアミノフェンとして存在する。また、およそ１５％はチトクロームＰ４５０代謝経路に入り、代謝産物としてＮ‐アセチル‐ｐ‐ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）及び３‐ヒドロキシアセトアミノフェンを生じる。アセトアミノフェン中毒における肝障害、腎障害は、ＮＡＰＱＩが引き起こすとされている。ＮＡＰＱＩはグルタチオン抱合反応によって代謝され、メルカプツール酸として尿中に排泄されるが、アセトアミノフェンの大量服用によってＮＡＰＱＩが過剰産生されると、グルタチオンが枯渇するとされている。アセチルシステインはグルタチオンの前駆物質として働き、解毒作用を示すと考えられている。

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あゆみ製薬

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