ネクスビアザイム点滴静注用１００ｍｇ

警告

１．１．　本剤の投与によりｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ、アナフィラキシーがあらわれる可能性がある。緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与終了後も十分な観察を行うこと。重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ、アナフィラキシーが発現した場合には、速やかに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔２．禁忌の項、８．１、８．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。
１．２．　心肥大を併発するポンペ病患者に本剤を投与する場合は急性心肺不全を発症する危険性があるため、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には速やかに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（循環血液量が増すことから心臓に負担をかけ、症状が悪化するおそれがある）。

禁忌

本剤の成分に対しアナフィラキシーショックの既往歴のある患者〔１．１、８．１、１１．１．１参照〕。

効能・効果

ポンペ病。

用法・用量

通常、アバルグルコシダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として、遅発型の患者には１回体重１ｋｇあたり２０ｍｇを、乳児型の患者には１回体重１ｋｇあたり４０ｍｇを隔週点滴静脈内投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
日局注射用水で溶解し、日局ブドウ糖注射液５％を用いて希釈した後に投与すること。初回点滴速度は１ｍｇ／ｋｇ／時で開始し、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎの発現がない場合は［点滴速度及び総点滴時間］に従い、３０分ごとに点滴速度を上げること。なお、乳児型の患者は状態に応じて５段階投与とすることも可能である。点滴速度を上げる前には、都度バイタルサイン等を確認すること。患者の体重に基づく総点滴量は［投与量２０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量］を参照すること。
［点滴速度及び総点滴時間］
１）．　遅発型の患者：第１段階（点滴速度１ｍｇ／ｋｇ／時）、第２段階（点滴速度３ｍｇ／ｋｇ／時）、第３段階（点滴速度＊５ｍｇ／ｋｇ／時）、第４段階（点滴速度＊７ｍｇ／ｋｇ／時）、総点滴時間４～５時間。
２）．　乳児型の患者：
①．　４段階投与：第１段階（点滴速度１ｍｇ／ｋｇ／時）、第２段階（点滴速度３ｍｇ／ｋｇ／時）、第３段階（点滴速度５ｍｇ／ｋｇ／時）、第４段階（点滴速度７ｍｇ／ｋｇ／時）、総点滴時間７時間。
②．　５段階投与※：第１段階（点滴速度１ｍｇ／ｋｇ／時）、第２段階（点滴速度３ｍｇ／ｋｇ／時）、第３段階（点滴速度６ｍｇ／ｋｇ／時）、第４段階（点滴速度８ｍｇ／ｋｇ／時）、第５段階（点滴速度※１０ｍｇ／ｋｇ／時）、総点滴時間５時間。
＊）体重範囲１．２５－５ｋｇの遅発型の患者において最終点滴速度は４．８ｍｇ／ｋｇ／時を超えないこと。
※）体重範囲１．２５－５ｋｇの乳児型の患者において最終点滴速度は９．６ｍｇ／ｋｇ／時を超えないこと。
［投与量２０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量］
１）．　体重範囲１．２５－５ｋｇ：投与量２０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量５０ｍＬ、投与量４０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量５０ｍＬ。
２）．　体重範囲５．１－１０ｋｇ：投与量２０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量５０ｍＬ、投与量４０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量１００ｍＬ。
３）．　体重範囲１０．１－２０ｋｇ：投与量２０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量１００ｍＬ、投与量４０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量２００ｍＬ。
４）．　体重範囲２０．１－３０ｋｇ：投与量２０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量１５０ｍＬ、投与量４０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量３００ｍＬ。
５）．　体重範囲３０．１－３５ｋｇ：投与量２０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量２００ｍＬ、投与量４０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量４００ｍＬ。
６）．　体重範囲３５．１－５０ｋｇ：投与量２０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量２５０ｍＬ、投与量４０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量５００ｍＬ。
７）．　体重範囲５０．１－６０ｋｇ：投与量２０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量３００ｍＬ、投与量４０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量６００ｍＬ。
８）．　体重範囲６０．１－１００ｋｇ：投与量２０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量５００ｍＬ、投与量４０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量１０００ｍＬ。
９）．　体重範囲１００．１－１２０ｋｇ：投与量２０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量６００ｍＬ、投与量４０ｍｇ／ｋｇに対する総点滴量１２００ｍＬ。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤はタンパク質製剤であり、重度過敏症又はアナフィラキシーが起こる可能性が否定できないため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には速やかに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと。重度の過敏症又はアナフィラキシーが発現した後の本剤の再投与については、有益性と危険性を考慮して決定すること（再投与が必要な場合には、低用量で投与速度を下げた上で、忍容性を確認しながら投与すること）〔１．１、２．禁忌の項、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤投与中又は投与後数時間以内にｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現することがあるので、本剤投与中及び投与終了後も患者の状態を観察すること。ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合は、投与速度の減速又は投与の一時中止、適切な薬剤治療（抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤等）、もしくは緊急処置を行うこと。また、本剤投与によるｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎを予防又は軽減させるために、本剤投与前に抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤の投与を考慮すること〔１．１、９．１．３、１１．１．１参照〕。
９．１．１．　本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者〔１．１、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　アルグルコシダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）製剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者：過敏症の発現に注意すること〔１５．１．１参照〕。
９．１．３．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎの既往のある患者〔８．２、１１．１．１参照〕。
９．１．４．　心機能低下又は呼吸機能低下した患者：重度ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎを引き起こす可能性がある。
また、心機能低下で水分制限又は呼吸機能低下で水分制限の適応となる患者では、本剤投与中は、適切な医学的処置とモニタリング手段がとれるように準備しておくこと（点滴投与中に水分過負荷により心機能又は呼吸状態の重篤な増悪を起こす可能性がある）。
９．１．５．　非代償性心不全患者又は急性疾患（急性感染症、熱性疾患、喘鳴又は気管支痙攣等）を有する患者：本剤投与時にｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現する危険性が高くなる可能性がある。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（３０．４％）、アナフィラキシー（１．４％）：本剤投与中又は投与終了後数時間以内に、悪寒、頭痛、悪心、そう痒症、発疹、蕁麻疹等のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるので、これらの症状が発現した場合、投与速度の減速又は投与の一時中止、適切な薬剤治療（副腎皮質ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤又は抗炎症剤等）、もしくは緊急処置を行うこと〔１．１、２．禁忌の項、８．１、８．２、９．１．１、９．１．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　神経系：（２％以上）頭痛、浮動性めまい、（２％未満）振戦。
２）．　呼吸器：（２％以上）咳嗽、呼吸困難、（２％未満）呼吸窮迫。
３）．　消化器：（２％以上）悪心、下痢、（２％未満）口唇腫脹、舌腫脹、嘔吐。
４）．　皮膚：（２％以上）皮膚そう痒症、発疹、蕁麻疹、紅斑、（２％未満）皮膚変色、紅斑性皮疹、手掌紅斑、多汗症。
５）．　骨格筋系：（２％以上）筋痙縮、筋肉痛、（２％未満）四肢痛。
６）．　全身及び局所反応：（２％以上）疲労、悪寒、胸部不快感、疼痛、（２％未満）インフルエンザ様疾患、発熱。
７）．　臨床検査：（２％未満）血圧上昇、酸素飽和度低下、体温上昇、心拍数増加。
８）．　眼：（２％未満）眼充血。
９）．　心臓：（２％未満）頻脈。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトで哺乳中の児における影響は不明である）。

小児等

６ヵ月未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　患者の体重及び投与量（遅発型の患者には体重１ｋｇあたり２０ｍｇ、乳児型の患者には体重１ｋｇあたり４０ｍｇ）に基づいて本剤の投与量を算出し、投与に必要なバイアル数を決定すること。
１４．１．２．　冷蔵庫より投与に必要なバイアル数を取り出し、室温になるまで放置すること。
１４．１．３．　調製前に目視にてバイアルを確認し、変色又は異物が認められる場合は使用しないこと。
１４．１．４．　１バイアルに日局注射用水１０．０ｍＬをバイアルの内壁に沿ってゆっくり注入し、静かに溶解する（アバルグルコシダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）濃度１０ｍｇ／ｍＬ）（バイアルの振とう等は避けること）。
１４．１．５．　溶解後に目視にてバイアル内を確認し、異物や変色が認められる場合は使用しないこと。溶解後、直ちに使用できない場合は、２～８℃で最長２４時間保存できる。
１４．１．６．　最終濃度が０．５ｍｇ／ｍＬ～４ｍｇ／ｍＬになるよう、日局ブドウ糖注射液５％の量を決定すること（予め日局ブドウ糖注射液５％点滴バックから、注入する溶解液分のブドウ糖注射液を抜き取っておくこと）。溶解したバイアルから必要量の溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を抜き取り、日局ブドウ糖注射液５％点滴バック内に静かに注入すること（点滴バックを静かに回転させ、気泡ができないようゆっくりと混和し、振とうしないこと）。
１４．１．７．　希釈後は速やかに使用すること（なお、希釈後、直ちに使用できない場合は、２～８℃で最長２４時間保存できるが、その後２５℃以下で９時間以内に使用すること）。
１４．１．８．　他剤＜日局注射用水・日局ブドウ糖注射液５％を除く＞との混合を行わないこと。
１４．１．９．　各バイアルは一回限りの使用とすること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　タンパク質を吸着しにくい０．２μｍのインラインフィルターを用いて投与すること。
１４．２．２．　他剤＜日局注射用水・日局ブドウ糖注射液５％を除く＞との混注を行わないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本剤はタンパク質製剤であり、本剤に対するＩｇＧ抗体産生される可能性がある。実施した臨床試験において、アルグルコシダーゼ　アルファ（ＡＬＧＬＵ）の治療歴のない患者では９５．１％（５８／６１例）に抗アバルグルコシダーゼ　アルファ抗体産生が認められ、そのうち４例で酵素活性を阻害する中和抗体のみが、１１例で細胞取込みを阻害する中和抗体のみが、１３例でその両方が認められた。ＡＬＧＬＵの治療歴のある患者では４３．８％（３２／７３例）に抗アバルグルコシダーゼ　アルファ抗体の産生が認められ、そのうち８例で酵素活性を阻害する中和抗体のみが、８例で細胞取込みを阻害する中和抗体のみが、２例でその両方が認められた〔９．１．２参照〕。
１５．１．２．　心肥大を併発する乳児型ポンペ病患者において、中心静脈カテーテル留置やその他の外科的処置の際に全身麻酔を実施する場合に、心停止又は死亡に繋がる心室細動、心室性頻脈、徐脈等の不整脈が発現するとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与
酵素補充療法（ＡＬＧＬＵ）の治療歴のない遅発型ポンペ病患者（１６歳～７８歳）に本剤２０ｍｇ／ｋｇを隔週で反復静脈内投与したときの本薬の薬物動態パラメータは次のとおりであった。
表３　本剤を隔週で反復静脈内投与したときの本薬の薬物動態パラメータ
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酵素補充療法（ＡＬＧＬＵ）既治療の乳児型ポンペ病患者（１歳～１２歳）に本剤２０又は４０ｍｇ／ｋｇを隔週で反復静脈内投与したときの本薬の薬物動態パラメータは次のとおりであった。
表４　本剤を隔週で反復静脈内投与したときの本薬の薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
酸性α‐グルコシダーゼノックアウトマウスへ本剤を投与したところ、肝臓で最も高く分布し、肝臓と比較すると少量であるが心臓及び骨格筋にも分布した。
遅発型ポンペ病患者７５例から得られた血漿中本薬濃度に基づく母集団薬物動態解析の結果、本剤の見かけの中心コンパートメントにおける分布容積は３．４Ｌと推定された。また、本剤２０又は４０ｍｇ／ｋｇを隔週静脈内投与したときの乳児型ポンペ病患者における定常状態での平均分布容積は３．５～５．４Ｌであった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　酵素補充療法の治療歴のない遅発型ポンペ病患者を対象とした国際共同試験
酵素補充療法の治療歴のない遅発型ポンペ病患者（１６歳～７８歳）を対象に、本剤（５１例、日本人１例を含む）又はＡＬＧＬＵ（４９例）２０ｍｇ／ｋｇを隔週に１回、４９週間点滴静脈内投与した。主要評価項目である努力肺活量の予測正常値に対する割合（以下、％予測努力肺活量）の投与前から投与４９週時までの変化量は表５のとおりであり、ＡＬＧＬＵ群に対する本剤群の非劣性が示された（非劣性マージン：－１．１％）。
表５　有効性の主要評価項目：％予測努力肺活量の結果（ベースラインから投与４９週時までの変化量）
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副次評価項目である６分間歩行距離、最大吸気圧、最大呼気圧、ハンドヘルドダイナモメトリー検査複合スコア及び簡易運動機能検査総スコアの結果は表６のとおりであった。
表６　有効性の副次評価項目の結果（ベースラインから投与４９週時までの変化量）
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本剤群での副作用は投与４９週時までに４５．１％（２３／５１例）に認められ、主な副作用はそう痒症７．８％（４／５１例）、頭痛５．９％（３／５１例）、悪心５．９％（３／５１例）、蕁麻疹５．９％（３／５１例）及び疲労５．９％（３／５１例）であった。ＡＬＧＬＵ群での副作用は投与４９週時までに４９．０％（２４／４９例）に認められ、主な副作用は頭痛１２．２％（６／４９例）、悪心１０．２％（５／４９例）、そう痒症８．２％（４／４９例）、発疹６．１％（３／４９例）及び疲労６．１％（３／４９例）であった。
１７．１．２　酵素補充療法から切り替えた乳児型ポンペ病患者を対象とした国際共同試験
酵素補充療法（ＡＬＧＬＵ）で治療中の乳児型ポンペ病患者（１歳～１２歳）を対象とした非盲検試験が実施された。酵素補充療法で臨床的悪化を示した患者を対象に、本剤２０ｍｇ／ｋｇ（６例、日本人１例を含む）又は４０ｍｇ／ｋｇ（５例、日本人１例を含む）を隔週に１回２５週間点滴静脈内投与した。また、酵素補充療法で不十分な臨床反応を示した患者を対象に、本剤４０ｍｇ／ｋｇを隔週に１回２５週間点滴静脈内投与又は本試験に参加する前に投与されていた用量（２０ｍｇ／ｋｇを隔週に１回から４０ｍｇ／ｋｇを毎週１回の範囲）でＡＬＧＬＵを２５週間点滴静脈内投与した（本剤群５例、ＡＬＧＬＵ群６例）。その結果、有効性評価項目である粗大運動能力尺度‐８８、簡易運動機能検査、Ｐｏｍｐｅ‐Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ　Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ及び眼瞼位置測定（ＩＰＦＤ　ｌｅｆｔ　ｎｏｎ‐ｆｌａｓｈ）の結果は、表７のとおりであった。
表７　主な有効性の評価項目の結果（ベースラインから投与２５週時までの変化量）
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酵素補充療法で臨床的悪化を示した患者を対象に投与２５週時以降も継続して本剤４０ｍｇ／ｋｇを隔週に１回投与した結果、ＧＭＦＭ‐８８総％スコアのベースラインから投与４９週時までの変化量（中央値［範囲］）は３．５４［－１．４、２２．１］（４例）であった。
本剤４０ｍｇ／ｋｇを隔週に１回投与での副作用は投与２５週時までに３０．０％（３／１０例）に認められ、主な副作用は発疹２０．０％（２／１０例）であった。

１８．１　作用機序
本剤はＡＬＧＬＵを改変した遺伝子組換えヒト酸性α‐グルコシダーゼであり、マンノース‐６‐リン酸［Ｍ６Ｐ］受容体を介した横隔膜及び他の骨格筋への取込みの増大を目的として、ＡＬＧＬＵ上の酸化シアル酸残基にＭ６Ｐを結合させたものである。細胞内に取込まれた本剤はライソゾーム中グリコーゲンのα‐１，４‐及びα‐１，６‐グリコシド結合を加水分解することにより、グリコーゲンを分解し、組織損傷を改善する。
１８．２　薬理作用
本剤の静脈内投与により、ポンペ病動物モデルである酸性α‐グルコシダーゼノックアウトマウスにおける心臓、横隔膜、骨格筋等のグリコーゲン量が低下した。

製造販売会社

サノフィ

販売会社