ソニアス配合錠ＬＤ

警告

重篤かつ遷延性の低血糖症を起こすことがあるので、用法及び用量、使用上の注意に特に留意すること〔８．４、１１．１．２参照〕。

禁忌

２．１．　心不全の患者及び心不全の既往歴のある患者［ピオグリタゾンでは、動物試験において循環血漿量の増加に伴う代償性の変化と考えられる心重量の増加がみられており、また、臨床的にも心不全を増悪あるいは発症したとの報告がある］〔１１．１．１、１１．１．３参照〕。
２．２．　重篤な肝機能障害又は重篤な腎機能障害のある患者［低血糖を起こすおそれがある］〔９．２．１、９．３．１、１１．１．２参照〕。
２．３．　重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となる］。
２．４．　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない］。
２．５．　下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者［低血糖を起こすおそれがある］〔１１．１．２参照〕。
２．６．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．７．　本剤の成分又はスルホンアミド系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

２型糖尿病（ただし、ピオグリタゾン塩酸塩及びグリメピリドの併用による治療が適切と判断される場合に限る）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤を２型糖尿病治療の第一選択薬として用いないこと。
５．２．　本剤ＬＤ（ピオグリタゾン／グリメピリドとして１５ｍｇ／１ｍｇ）については、原則として、既にピオグリタゾンとして１日１５ｍｇ及びグリメピリド１日１ｍｇを併用し状態が安定している場合、あるいはピオグリタゾンとして１日１５ｍｇ又はグリメピリド１日１ｍｇの単剤の治療により効果不十分な場合に、使用を検討すること。
５．４．　ピオグリタゾン塩酸塩の治療により効果不十分な場合の本剤使用に関する臨床試験を実施しておらず、有効性及び安全性に関する成績は限られている。
５．５．　本剤投与中において、本剤の投与がピオグリタゾン塩酸塩及びグリメピリドの各単剤の併用よりも適切であるか慎重に判断すること。
５．６．　本剤の適用においては、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行うこと。
５．７．　本剤を使用する場合は、インスリン抵抗性が推定される患者に限定すること。インスリン抵抗性の目安は肥満度（Ｂｏｄｙ　Ｍａｓｓ　Ｉｎｄｅｘ＝ＢＭＩ　ｋｇ／㎡）で２４以上あるいはインスリン分泌状態が空腹時血中インスリン値で５μＵ／ｍＬ以上とする。

用法・用量

通常、成人には１日１回１錠（ピオグリタゾン／グリメピリドとして１５ｍｇ／１ｍｇ）を朝食前又は朝食後に経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　ピオグリタゾンの投与により浮腫が比較的女性に多く報告されているので、グリメピリド１日１ｍｇ単剤の治療により効果不十分な女性に投与する場合は、浮腫の発現に留意し、ピオグリタゾン／グリメピリドとして１日１回１５ｍｇ／１ｍｇから投与を開始することが望ましい〔８．１、１１．１．３参照〕。
７．２．　グリメピリド１日１ｍｇ単剤の治療により効果不十分な高齢者に投与する場合は、ピオグリタゾン／グリメピリドとして１日１回１５ｍｇ／１ｍｇから投与を開始することが望ましい〔９．８高齢者の項参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　循環血漿量の増加によると考えられる浮腫が短期間に発現し、また心不全増悪あるいは心不全が発症することがあるので、服用中の浮腫、急激な体重増加、症状の変化に注意し、異常がみられた場合には直ちに本剤の服用を中止し、受診するよう患者を指導すること〔７．１、９．１．１、１１．１．１、１１．１．３参照〕。
８．２．　心電図異常や心胸比増大があらわれることがあるので、定期的に心電図検査を行うなど十分に観察し、異常が認められた場合には投与を一時中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること〔１１．２参照〕。
８．３．　基礎に肝機能障害を有するなど必要な場合には定期的に肝機能検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔１１．１．４参照〕。
８．４．　低血糖を起こすことがあるので、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔１．警告の項、９．１．２、１１．１．２参照〕。
８．５．　重篤かつ遷延性の低血糖を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること〔１１．１．２参照〕。
８．６．　ピオグリタゾンを投与された患者で膀胱癌の発生リスクが増加する可能性が完全には否定できないので、次の点に注意すること〔１５．１．２、１５．２．２参照〕。
・　膀胱癌治療中の患者には投与を避けること。また、特に、膀胱癌の既往を有する患者には本剤の有効性及び危険性を十分に勘案した上で、投与の可否を慎重に判断すること。
・　投与開始に先立ち、患者又はその家族に膀胱癌発症のリスクを十分に説明してから投与すること。また、投与中に血尿、頻尿、排尿痛等の症状が認められた場合には、直ちに受診するよう患者に指導すること。
・　投与中は、定期的に尿検査等を実施し、異常が認められた場合には、適切な処置を行い、また、投与終了後も継続して、十分な観察を行うこと。
８．７．　投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、効果が不十分な場合には、速やかに他の治療薬への切り替えを行うこと。
８．８．　急激な血糖下降に伴い、糖尿病性網膜症が悪化する例があるので留意すること。
８．９．　本剤と他の糖尿病用薬の併用における安全性は確立していない（使用経験はない）。
９．１．１．　心不全発症のおそれのある心筋梗塞、心不全発症のおそれのある狭心症、心不全発症のおそれのある心筋症、心不全発症のおそれのある高血圧性心疾患等の心不全発症のおそれのある心疾患のある患者：循環血漿量の増加により心不全を発症させるおそれがある〔８．１、１１．１．１、１１．１．３参照〕。
９．１．２．　低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。
・　脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。
・　栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。
・　激しい筋肉運動。
・　過度のアルコール摂取者。
〔８．４、１１．１．２参照〕。
９．２．１．　重篤な腎機能障害患者：投与しないこと（低血糖を起こすおそれがある）〔２．２、１１．１．２参照〕。
９．２．２．　腎機能障害＜重篤な腎機能障害を除く＞患者：低血糖を起こすおそれがある〔１１．１．２参照〕。
９．３．１．　重篤な肝機能障害患者：投与しないこと（低血糖を起こすおそれがある。
また、ピオグリタゾンは主に肝臓で代謝されるため、重篤な肝機能障害のある患者では蓄積するおそれがある）〔２．２、１１．１．２参照〕。
９．３．２．　肝機能障害＜重篤な肝機能障害を除く＞患者：低血糖を起こすおそれがある〔１１．１．２参照〕。

相互作用

ピオグリタゾンは主として肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ８で代謝され、他に複数の分子種が代謝に関与する。また、グリメピリドは主としてＣＹＰ２Ｃ９で代謝される。
１０．２．　併用注意：１）．　糖尿病用薬（スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド系薬剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１アナログ製剤、インスリン製剤、ＳＧＬＴ２阻害剤）、糖尿病用薬の血糖降下作用を増強する薬剤（β－遮断薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、フィブラート系の高脂血症治療薬、ワルファリン、プロベネシド、サリチル酸製剤、プロピオン酸系消炎薬、アリール酢酸系消炎薬、オキシカム系消炎薬、クラリスロマイシン、サルファ剤、クロラムフェニコール、テトラサイクリン系抗生物質、シプロフロキサシン、レボフロキサシン水和物、アゾール系抗真菌薬、シベンゾリンコハク酸塩、ジソピラミド、ピルメノール塩酸塩水和物等）〔１１．１．２参照〕［低血糖を発現するおそれがあるので、血糖値等の患者の状態を十分に観察しながら、低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること（併用時には、血糖降下作用の増強により、低血糖のリスクが増加するおそれがある）。特にβ－遮断薬と併用する場合にはプロプラノロール等の非選択性β－遮断剤は避けることが望ましい（併用時には、血糖降下作用の増強により、低血糖のリスクが増加するおそれがある）］。
２）．　糖尿病用薬の血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン、卵胞ホルモン、利尿薬、ピラジナミド、イソニアジド、リファンピシン、ニコチン酸、フェノチアジン系薬剤、フェニトイン、ブセレリン酢酸塩等）［高血糖症状（嘔気・嘔吐、脱水、呼気のアセトン臭等）が起こることがあるので、併用する場合には、血糖値等の患者の状態を十分に観察しながら投与すること（血糖降下作用の減弱による）］。
３）．　リファンピシン等のＣＹＰ２Ｃ８を誘導する薬剤［リファンピシンと併用するとピオグリタゾンのＡＵＣが５４％低下するとの報告があるので、リファンピシンと併用する場合は血糖管理状況を十分に観察し、必要な場合には本剤を増量すること（ＣＹＰ２Ｃ８を誘導することにより、ピオグリタゾンの代謝が促進されると考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　心不全（頻度不明）：心不全増悪あるいは発症することがあるので、浮腫、急激な体重増加、心不全症状・徴候（息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等）がみられた場合には投与を中止し、ループ利尿剤等を投与するなど適切な処置を行うこと（特に心不全発症のおそれのある心疾患の患者には注意すること）〔２．１、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　低血糖（１．６％）：初期症状として脱力感、高度空腹感、発汗等があらわれることがある（なお、徐々に進行する低血糖では、精神障害、意識障害等が主である場合があるので注意すること）。
また、本剤の投与により低血糖症状（脱力感、高度空腹感、発汗、動悸、振戦、頭痛、知覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、意識障害、痙攣等）が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。
なお、低血糖症状が認められた場合、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を一時的に中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること。
また、低血糖は投与中止後、臨床的にいったん回復したと思われる場合でも数日間は再発することがある〔１．警告、２．２、２．５、８．４、８．５、９．１．２、９．２．１、９．２．２、９．３．１、９．３．２、９．５妊婦、９．８高齢者の項、１０．２、１３．１、１３．２．１－１３．２．３、１５．１．３参照〕。
１１．１．３．　浮腫（８．１％）：循環血漿量の増加によると考えられる浮腫があらわれることがあるので、減量あるいは中止によっても症状が改善しない場合には、必要に応じてループ利尿剤（フロセミド等）の投与等を考慮すること。ピオグリタゾンによる浮腫の発現頻度は、糖尿病性網膜症合併例で１０．４％（４４／４２２例）、糖尿病性神経障害合併例で１１．４％（３９／３４２例）、糖尿病性腎症合併例で１０．６％（３０／２８２例）であり、糖尿病性合併症発症例は非発症例に比べ高い傾向にあるので、これらの症例にあっては浮腫の発現に特に留意すること〔２．１、７．１、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．４．　肝機能障害、黄疸（頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいＡｌ－Ｐ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．５．　汎血球減少、無顆粒球症、溶血性貧血、血小板減少（頻度不明）。
１１．１．６．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。
１１．１．７．　間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施し、異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．８．　胃潰瘍再燃（頻度不明）。
１１．１．９．　再生不良性貧血（頻度不明）：再生不良性貧血があらわれることが他のスルホニルウレア剤で報告されている。

１１．２．　その他の副作用
１）．　〈ピオグリタゾン〉①．　〈ピオグリタゾン〉血液：（０．１～５％未満）貧血、白血球減少、血小板減少［血液検査を定期的（３ヵ月に１回程度）に行うこと］。
②．　〈ピオグリタゾン〉循環器：（０．１～５％未満）血圧上昇、＊心胸比増大、＊心電図異常、動悸、胸部圧迫感、顔面潮紅。
③．　〈ピオグリタゾン〉過敏症：（０．１～５％未満）発疹、湿疹、そう痒。
④．　〈ピオグリタゾン〉消化器：（０．１～５％未満）悪心・嘔吐、胃部不快感、胸やけ、腹痛、腹部膨満感、下痢、便秘、食欲亢進、食欲不振。
⑤．　〈ピオグリタゾン〉肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。
⑥．　〈ピオグリタゾン〉精神神経系：（０．１～５％未満）めまい、ふらつき、頭痛、眠気、倦怠感、脱力感、しびれ。
⑦．　〈ピオグリタゾン〉その他：（５％以上）ＬＤＨ上昇及びＣＫ上昇、（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇及びカリウム上昇、総蛋白低下及びカルシウム低下、体重増加及び尿蛋白増加、息切れ、（０．１％未満）関節痛、ふるえ、急激な血糖下降に伴う糖尿病性網膜症悪化、（頻度不明）※骨折［※：外国の臨床試験で、女性において骨折の発現頻度上昇が認められている（ピオグリタゾン）］、※※糖尿病性黄斑浮腫の発症又は※※糖尿病性黄斑浮腫増悪［※※：浮腫、体重増加に伴ってあらわれることがあるので、視力低下等の異常が認められた場合には黄斑浮腫の可能性を考慮し適切な処置を行うこと（ピオグリタゾン）］。
＊）〔８．２参照〕。
２）．　〈グリメピリド〉①．　〈グリメピリド〉血液：（頻度不明）白血球減少、貧血。
②．　〈グリメピリド〉肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。
③．　〈グリメピリド〉腎臓：（頻度不明）ＢＵＮ上昇。
④．　〈グリメピリド〉消化器：（頻度不明）嘔気、嘔吐、心窩部痛、下痢、便秘、腹部膨満感、腹痛。
⑤．　〈グリメピリド〉過敏症：（頻度不明）発疹、そう痒感、光線過敏症。
⑥．　〈グリメピリド〉精神神経系：（頻度不明）めまい、頭痛。
⑦．　〈グリメピリド〉その他：（頻度不明）電解質異常（血清カリウム上昇、ナトリウム低下等）、倦怠感、ＣＫ上昇、浮腫、脱毛、一過性視力障害、味覚異常。

高齢者

副作用発現に留意し、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下しており、低血糖があらわれやすい）〔７．２、１１．１．２参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ピオグリタゾンについては、ラット器官形成期投与試験では、４０ｍｇ／ｋｇ以上の群で胚死亡率高値・胎仔死亡率高値、出生仔生存率低値が、ウサギ器官形成期投与試験では、１６０ｍｇ／ｋｇ群で親動物の死亡又は流産がそれぞれ１例、胚・胎仔死亡率の高値がみられている。また、スルホニルウレア剤は胎盤を通過することが報告されており、新生児の低血糖、巨大児が認められている。グリメピリドの動物試験（ラット、ウサギ）では催奇形作用が報告されている〔２．６、１１．１．２参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討し、授乳を継続する場合、児の低血糖の症状について観察を十分に行うこと（ピオグリタゾン及びスルホニルウレア剤でラット乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　スルホニルウレア剤（トルブタミド１日１．５ｇ）を長期間継続使用した場合、食事療法単独の場合と比較して心臓・血管系障害による死亡率が有意に高かったとの報告がある。
１５．１．２．　海外で実施した糖尿病患者を対象とした疫学研究（１０年間の大規模コホート研究）において、ピオグリタゾンの膀胱癌の発生リスクに統計学的な有意差は認められなかったが、膀胱癌の発生リスク増加の可能性を示唆する疫学研究も報告されている〔８．６、１５．２．２参照〕。
１５．１．３．　インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある〔１１．１．２参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　イヌにグリメピリドを投与した慢性毒性試験において、最高用量の３２０ｍｇ／ｋｇ投与群の雌雄各１例に白内障を認めた。ウシの水晶体を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験とラットを用いた検討結果では、白内障を発症させる作用や発症増強作用の可能性は認められなかった。
１５．２．２．　ラット及びマウスにピオグリタゾンを２４ヵ月間強制経口投与した試験では、ラット雄の３．６ｍｇ／ｋｇ／日以上の群に膀胱腫瘍がみられた〔８．６、１５．１．２参照〕。
１５．２．３．　家族性大腸腺腫症（ｆａｍｉｌｉａｌ　ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ　ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ：ＦＡＰ）のモデル動物であるＭｉｎマウスに類薬（トログリタゾン及びロシグリタゾン）を経口投与したところ、結腸腫瘍の数及び大きさを増大させたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　生物学的同等性試験
健康成人（７１例）に対し、ピオグリタゾン／グリメピリドとして３０ｍｇ／３ｍｇ配合錠とピオグリタゾンとして３０ｍｇとグリメピリド３ｍｇ（単剤併用投与）をクロスオーバー法により１日１回絶食下で単回経口投与した時のピオグリタゾン未変化体、グリメピリド未変化体の血漿中濃度推移は添付文書の図のとおりであり、生物学的同等性が認められた。

配合錠投与時のピオグリタゾン未変化体、活性代謝物（Ｍ‐ＩＩ～ＩＶ）及びグリメピリド未変化体の薬物動態学的パラメータは次表のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

なお、Ｗｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラットで調べた血糖低下作用において、ピオグリタゾンの代謝物Ｍ‐ＩＩ～ＩＶの活性は未変化体より弱い。
１６．２　吸収
健康成人（２４例）を対象としたクロスオーバー試験で、ピオグリタゾン／グリメピリドとして４５ｍｇ／４ｍｇ注）配合錠を高脂肪食摂取開始の約３０分後に投与した時、絶食下投与と比較してピオグリタゾン未変化体のＡＵＣ及びＣｍａｘ、グリメピリド未変化体のＡＵＣのそれぞれの幾何平均比（高脂肪食摂取後投与／絶食下投与）９０％信頼区間は０．８～１．２５の範囲内であったが、グリメピリド未変化体のＣｍａｘの幾何平均比（高脂肪食摂取後投与／絶食下投与）９０％信頼区間は１．１２～１．３３であった（外国人データ）。
注）本剤の承認最大用量はピオグリタゾン／グリメピリドとして３０ｍｇ／３ｍｇである。
１６．３　分布
［１４Ｃ］ピオグリタゾンをヒトの血清、４％ヒト血清アルブミン溶液に添加した時の蛋白結合率は、いずれも９８％以上であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
１６．４．１　ピオグリタゾンは主にＣＹＰ２Ｃ８で代謝され、他に１Ａ１、１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４の複数の分子種が代謝に関与しエーテル部の開裂、エチレン部分の酸化、エチル基の酸化などを受けてＭ‐Ｉ～ＩＶに代謝される。また、ピオグリタゾンはＣＹＰ１Ａ１、１Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ４にほとんど影響を与えなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４．２　グリメピリドは主にＣＹＰ２Ｃ９の関与により、シクロヘキシル環メチル基の水酸化を受ける。
１６．４．３　ラット肝細胞分画を用いて代謝酵素を検討した結果、グリメピリドは主にＣＹＰ２Ｃサブファミリーの関与によりシクロヘキシル環メチル基の水酸化を受け、引き続いてサイトゾールの酵素によってカルボン酸体に変換されることが示唆されている。
１６．５　排泄
１６．５．１　健康成人男子（１４例）に空腹時にピオグリタゾンとして１回３０ｍｇを単回経口投与した時、尿中には主としてＭ‐ＩＶ～ＶＩが排泄され、投与後４８時間までの累積尿中排泄率は約３０％であった。
１６．５．２　健康成人男子（６例）にグリメピリド１ｍｇを朝食直前に単回経口投与した時、尿中にはグリメピリド代謝物のみが検出された。この代謝物は、シクロヘキシル環のメチル基の水酸化体及びカルボン酸体で、投与後２４時間までに投与量の４４．９％が尿中に排泄された。
１６．８　その他
２型糖尿病患者（３１例／群）を対象に１日１回グリメピリド１ｍｇ又は３ｍｇの４週間反復投与時と１日１回ピオグリタゾン／グリメピリドとして１５ｍｇ／１ｍｇ又は３０ｍｇ／３ｍｇ配合錠の２週間反復投与時のグリメピリド血漿中トラフ濃度を比較したところ、ピオグリタゾンはグリメピリドの薬物動態に影響を与えないと考えられた。
血漿中グリメピリド未変化体トラフ濃度（ｎｇ／ｍＬ）
→図表を見る（PDF）

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
グリメピリド使用中の２型糖尿病患者を対象に、グリメピリドに代えて１日１回ピオグリタゾン／グリメピリドとして１５ｍｇ／１ｍｇ配合錠（３１例）又は３０ｍｇ／３ｍｇ配合錠（３１例）を朝食前又は朝食後に８週間経口投与した結果、ＨｂＡ１ｃ及び空腹時血糖値の投与前からの変化量は、両群ともに有意な差が認められた。
→図表を見る（PDF）

臨床検査値の異常を含む副作用が、両群合わせた６２例中１５例（２４．２％）に認められている。主な副作用は浮腫、体重増加であった。

１８．１　作用機序
〈ピオグリタゾン〉
１８．１．１　ピオグリタゾンはインスリン受容体のインスリン結合部以降に作用してインスリン抵抗性を軽減し、肝における糖産生を抑制し、末梢組織における糖利用を高め血糖を低下させる。この作用は、インスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化することによると推測される。
〈グリメピリド〉
１８．１．２　グリメピリドは主に膵β細胞の刺激による内因性インスリン分泌の促進（膵作用）により、血糖降下作用を発現するものと考えられる。また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において糖輸送担体の活性化等の関与が示されている。
〈ピオグリタゾン〉
１８．２　インスリン抵抗性改善作用
１８．２．１　インスリン抵抗性を有し、肥満型糖尿病であるＷｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラット及び肥満であるＺｕｃｋｅｒ　ｆａｔｔｙラットにピオグリタゾンを１４日間投与し、２０時間絶食後にインスリンを投与したところ、インスリン投与後の血糖低下の増強が認められた。
１８．２．２　肥満型糖尿病であるＫＫＡｙマウスの横隔膜のグリコーゲン画分及び副睾丸周囲脂肪組織の総脂肪画分へのインスリン刺激時の糖取り込みを増加させた。
１８．２．３　肥満型糖尿病であるＷｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラットの肝からの糖産生を抑制し、末梢組織における糖の利用を高めた。
１８．３　末梢組織におけるインスリン作用増強
Ｗｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラットの後肢ヒラメ筋において、インスリンの作用（グリコーゲン合成及び解糖亢進作用）を増強した（ｅｘ　ｖｉｖｏ）。また、Ｗｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラットの副睾丸周囲脂肪組織由来の単離脂肪細胞において、インスリンの作用（グルコース酸化及び総脂質合成亢進作用）を増強した（ｅｘ　ｖｉｖｏ）。
１８．４　肝におけるインスリン作用増強
Ｗｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラットにおいて、肝におけるグルコキナーゼの活性を亢進し、グルコース‐６‐ホスファターゼの活性を低下させ、糖産生を抑制した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
１８．５　インスリン受容体作用増強
Ｗｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラットの骨格筋において、低下したインスリン受容体及びインスリン受容体基質のリン酸化を正常化し、ホスファチジルイノシトール‐３‐キナーゼの活性を亢進させた（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
１８．６　ＴＮＦ‐α産生抑制作用
Ｗｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラットに認められる骨格筋ＴＮＦ‐α産生亢進を抑制し、これと並行して高血糖を軽減した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
１８．７　糖代謝改善作用
１８．７．１　食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用中の２型糖尿病患者に１日１回ピオグリタゾンとして３０ｍｇを１２週間併用投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、ＨｂＡ１ｃの下降、１，５‐ＡＧの上昇、血中インスリンの下降が認められている。
１８．７．２　インスリン抵抗性を有する肥満型２型糖尿病モデル動物（ＫＫＡｙマウス、Ｗｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラット）において、高血糖及び高インスリン血症を軽減した。一方、インスリン欠乏の１型糖尿病モデル動物（ストレプトゾシン糖尿病ラット）の高血糖、正常ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラット）の正常血糖には作用を示さなかった。
１８．８　耐糖能改善作用
インスリン抵抗性を有し、耐糖能異常を示すＷｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラット及びＺｕｃｋｅｒ　ｆａｔｔｙラットにピオグリタゾンを１０～１２日間投与し、２０時間絶食後にグルコースを経口投与したところ、グルコース投与後の血漿グルコース上昇の抑制及びインスリン過剰分泌の軽減が認められた。
〈グリメピリド〉
１８．９　血糖降下作用及びインスリン分泌作用
１８．９．１　健康成人男子（９例）にグリメピリド１ｍｇを朝食直前に単回投与した時、プラセボ投与時と比べ、朝食後の血中グルコース濃度はグリメピリド投与時において有意に低下した。この時の血清中インスリン濃度のＣｍａｘは、プラセボ投与時と比べグリメピリド投与時では有意差は認められなかったが、朝食後４時間までのＡＵＣはプラセボ投与時と比べ有意に増加した。
１８．９．２　ウサギ、ラット、イヌを用いた経口投与試験において、グリメピリドの血糖降下作用は投与１時間後から認められた。グリベンクラミドとの比較では同等もしくはそれ以上の血糖降下作用を示した。
１８．１０　インスリン作用の増強
人工膵島を用いたイヌ正常血糖インスリンクランプ試験で、グリメピリドの投与により末梢組織での糖取り込み促進と、肝糖処理能の増加を認めた。また、グリメピリドはインスリン抵抗性ＫＫＡｙマウスへの長期経口投与により、高血糖及び高インスリン血症を改善した。
筋肉・脂肪組織を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、糖輸送担体の活性化や糖輸送の増加等の機序による膵外作用の関与が報告されている。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

武田テバ薬品

販売会社

武田薬品