ボナロン経口ゼリー３５ｍｇ

禁忌

２．１．　食道狭窄又はアカラシア（食道弛緩不能症）等の食道通過を遅延させる障害のある患者［本剤の食道通過が遅延することにより、食道局所における副作用発現の危険性が高くなる］。
２．２．　３０分以上上体を起こしていることのできない患者や３０分以上立っていることのできない患者〔７．２参照〕。
２．３．　本剤の成分あるいは他のビスホスホネート系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．４．　低カルシウム血症の患者〔８．４、１１．１．４参照〕。

効能・効果

骨粗鬆症。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の適用にあたっては、日本骨代謝学会の診断基準等を参考に、骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること。

用法・用量

通常、成人にはアレンドロン酸として３５ｍｇを１週間に１回、朝起床時に水約１８０ｍＬとともに経口投与する。
なお、服用後少なくとも３０分は横にならず、飲食（水を除く）並びに他の薬剤の経口摂取も避けること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤は水のみで服用すること。一緒に水以外の飲み物（Ｃａ・Ｍｇ等の含量の特に高いミネラルウォーターを含む）、食物及び他の薬剤と服用すると、吸収を抑制するおそれがある。
７．２．　食道及び局所への副作用の可能性を低下させるため、速やかに胃内へと到達させることが重要である。服用に際しては、次の事項に注意すること〔２．２、８．１参照〕。
・　起床してすぐにコップ１杯の水（約１８０ｍＬ）とともに服用すること。
・　口腔咽頭部に潰瘍を生じる可能性があるため、本剤を噛んだり又は口中で溶かしたりしない（もし噛んでしまった場合はゼリー片が口腔内に残るのを防ぐため、本剤を水で飲んだ後、さらに口腔内をすすぐ）。
・　本剤を服用後、少なくとも３０分経ってからその日の最初の食事を摂り、食事を終えるまで横にならないこと。
・　就寝時又は起床前に服用しないこと。

生殖能を有する者

８．１．　本剤は咽喉頭、食道等の粘膜に対し局所刺激症状を引き起こすおそれがある。
特に適切に服用しない患者では、食道、口腔内に重度の副作用が発現する可能性があるので、服用法について患者を十分指導し、理解させること〔７．２、１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤の投与により、上部消化管に関する副作用が報告されているので、観察を十分に行い、副作用の徴候又は症状（嚥下困難、嚥下痛又は胸骨下痛の発現又は胸やけの発現・胸やけ悪化等）に注意し、患者に対して、嚥下困難、嚥下痛又は胸骨下痛の発現又は胸やけの発現・悪化等の症状があらわれた場合は、本剤の服用を中止して診察を受けるよう指導すること〔１１．１．１、１１．１．２参照〕。
８．３．　患者には、食事等から十分なカルシウムを摂取させること〔１１．１．４参照〕。
８．４．　低カルシウム血症がある場合には、本剤投与前に低カルシウム血症を治療すること。また、ビタミンＤ欠乏症又はビタミンＤ代謝異常のようなミネラル代謝障害がある場合には、あらかじめ治療を行うこと〔２．４、１１．１．４参照〕。
８．５．　ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において、顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがあり、報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的歯科処置や顎骨に対する局所感染に関連して発現しており、リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療法、血管新生阻害薬治療、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。
本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて、患者に対し適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に侵襲的な歯科処置が必要になった場合には本剤の休薬等を考慮すること。
また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するように指導すること〔１１．１．６参照〕。
８．６．　ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において、外耳道骨壊死が発現したとの報告があり、これらの報告では、耳感染や耳外傷に関連して発現した症例も認められることから、外耳炎、耳漏、耳痛等の症状が続く場合には、耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること〔１１．１．７参照〕。
８．７．　ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性大腿骨転子下非定型骨折又は軽微な外力による大腿骨転子下非定型骨折、非外傷性近位大腿骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位大腿骨骨幹部非定型骨折、非外傷性近位尺骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部痛、鼠径部痛、前腕部痛等の前駆痛が認められている報告もあることから、このような症状が認められた場合には、Ｘ線検査等を行い、適切な処置を行うこと。また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側非定型骨折が起きた場合には、反対側の部位の症状等を確認し、Ｘ線検査を行うなど、慎重に観察すること（Ｘ線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行うこと）〔１１．１．８参照〕。
９．１．１．　嚥下困難、食道炎、胃炎、十二指腸炎、又は上部消化管潰瘍等の上部消化管障害がある患者：上部消化管粘膜に対し、刺激作用を示すことがあるので基礎疾患を悪化させるおそれがある〔１１．１．１、１１．１．２参照〕。
９．２．１．　重篤な腎機能障害のある患者（１）．　重篤な腎機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。
（２）．　国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度腎機能障害患者（ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が８ｍｇ／ｄＬ未満）のリスクが増加したとの報告がある〔１１．１．４参照〕。
妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。
ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない）。

相互作用

１０．２．　併用注意：カルシウム・マグネシウム等の金属を含有する経口剤（カルシウム補給剤＜経口＞、金属を含有する制酸剤＜経口＞、マグネシウム製剤＜経口＞等）［本剤の服用後少なくとも３０分経ってから服用すること（本剤は多価の陽イオン（Ｃａ、Ｍｇ等）とキレートを形成することがあるので、併用すると本剤の吸収を低下させる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
副作用の頻度は３５ｍｇ錠剤（３５ｍｇ／週）の臨床試験及び特定使用成績調査の合計より算出した。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　食道・口腔内障害：食道障害［食道穿孔（頻度不明）、食道狭窄（頻度不明）、食道潰瘍（頻度不明）、食道炎（０．３％）、食道びらん（頻度不明）があらわれ、出血を伴う場合がある］、口腔内潰瘍（頻度不明）があらわれることがある。徴候又は症状（吐血、下血、貧血、嚥下困難、嚥下痛、胸骨下痛、胸やけ、口腔内異和感、口内痛の発現・口内痛悪化等）に注意すること〔８．１、８．２、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　胃・十二指腸障害：（出血性胃潰瘍）胃潰瘍・（出血性十二指腸潰瘍）十二指腸潰瘍（０．３％）、出血性胃炎（０．２％）があらわれることがある。徴候又は症状（吐血、下血、貧血、上腹部痛、心窩部痛、上腹部不快感の発現・上腹部不快感悪化等）に注意すること〔８．２、９．１．１参照〕。
１１．１．３．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
１１．１．４．　低カルシウム血症（０．０９％）：痙攣、テタニー、しびれ、失見当識、ＱＴ延長等を伴う低カルシウム血症があらわれることがあるので、異常が認められた場合にはカルシウム剤の点滴投与等を考慮すること〔２．４、８．３、８．４、９．２．１参照〕。
１１．１．５．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）。
１１．１．６．　顎骨壊死・顎骨骨髄炎（０．０３％）〔８．５参照〕。
１１．１．７．　外耳道骨壊死（頻度不明）〔８．６参照〕。
１１．１．８．　大腿骨転子下非定型骨折、近位大腿骨骨幹部非定型骨折、近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折（頻度不明）〔８．７参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（１～５％未満）胃痛・心窩部痛、胃不快感・胃重感・腹部不快感、（１％未満）腹痛、嘔吐、食欲不振、腹部膨満感、口内炎、胃酸逆流、咽喉頭痛、咽喉頭不快感、おくび、嘔気、便秘、下痢、胃炎、消化不良、（頻度不明）鼓腸放屁、口内乾燥、嚥下困難、歯肉腫脹。
２）．　皮膚・皮膚付属器：（１％未満）発疹、皮膚かゆみ、脱毛、蕁麻疹、（頻度不明）紅斑、湿疹。
３）．　血液：（頻度不明）貧血（赤血球数減少、ヘモグロビン低下等）、白血球数減少、血小板数減少。
４）．　肝臓：（１％未満）肝機能異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等）。
５）．　腎臓：（１％未満）ＢＵＮ上昇、（頻度不明）頻尿、排尿困難。
６）．　中枢・末梢神経系：（１％未満）浮動性めまい、頭痛、（頻度不明）回転性めまい、知覚減退。
７）．　筋・骨格系：（１％未満）関節痛、背痛（背部痛）、筋肉痛、骨痛［投与初日から数ヵ月後に、まれに、日常生活に支障を来たすような激しい関節痛、日常生活に支障を来たすような激しい背痛（日常生活に支障を来たすような激しい背部痛）、日常生活に支障を来たすような激しい筋肉痛、日常生活に支障を来たすような激しい骨痛を生じることが報告されており、なお、ほとんどが投与中止により軽快している］、筋痙攣。
８）．　精神・神経系：（頻度不明）不眠（不眠症）。
９）．　電解質代謝：（頻度不明）血清リン低下、血清カリウム上昇。
１０）．　眼：（１％未満）眼症状（眼のかすみ、眼異和感等）、強膜炎、（頻度不明）ぶどう膜炎、上強膜炎。
１１）．　その他：（１％未満）胸痛、倦怠（倦怠感）、味覚倒錯、末梢性浮腫、顔面浮腫、動悸、脱力（脱力感）、発熱、気分不良、ほてり（顔面紅潮、熱感等）、ＣＫ上昇、血圧上昇、（頻度不明）血管浮腫、ＬＤＨ上昇、総コレステロール値上昇、血清アルブミン低下、下肢痛。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）でアレンドロン酸が乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

小児等の骨粗鬆症を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与時の注意１４．１．１．　内服用にのみ使用すること。
１４．２．　薬剤交付時の注意１４．２．１．　包装のまま服用しないように指導すること。
１４．２．２．　開封後は速やかに服用し、残分は廃棄するよう指導すること。
１４．２．３．　結晶が析出した製品は服用しないよう指導すること〔２０．４参照〕。
２０．１．　誤用を避けるため、他の容器に移しかえて保存しないこと。
２０．２．　小児の手の届かないところに保存すること。
２０．３．　高温を避けて保存すること。
２０．４．　低温では有効成分の結晶が析出しやすくなるので、低温・凍結（冷蔵庫、冷凍庫等）を避けて保存すること〔１４．２．３参照〕。
２０．５．　上に重いものをのせないこと。
２０．６．　携帯するときは、折り曲げないように注意すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　生物学的同等性試験
健康成人男性（ｎ＝３２）にアレンドロン酸として３５ｍｇを含有する本剤（経口ゼリー剤）とボナロン錠３５ｍｇ（３５ｍｇ錠剤）を、非盲検無作為化２剤２期クロスオーバー法によりそれぞれ絶食単回経口投与した。血清中アレンドロン酸濃度を測定し、薬物動態パラメータ（ＡＵＣｔ、Ｃｍａｘ）について統計解析を行った結果、対数値の平均値の差がｌｏｇ（０．９０）～ｌｏｇ（１．１１）の範囲内であり、かつ溶出試験で溶出挙動が類似していると判定されたことから両剤の生物学的同等性が確認された。また、本剤及び３５ｍｇ錠剤の投与後４８時間までの尿中排泄率（幾可平均値）は、それぞれ０．３８％、０．３６％であった。
血清中アレンドロン酸濃度の薬物動態パラメータ
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図　血清中アレンドロン酸濃度（平均値±標準偏差、ｎ＝３２）

血清中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．４　代謝
アレンドロン酸ナトリウム水和物投与により、動物又はヒトで代謝物は認められていない。
１６．５　排泄
１６．５．１　海外で行われた試験において、閉経後女性にアレンドロン酸として１０ｍｇを含有する錠剤を、単回経口投与（朝食の２、１、０．５時間前、直後及び２時間後の５期クロスオーバー法）したとき（ｎ＝４９）の投与後３６時間までの尿中排泄量（幾何平均値）は、朝食２、１及び０．５時間前の投与ではそれぞれ１２．６８μｇ、８．８８μｇ及び６．７８μｇであり、朝食２時間前に投与した場合が最も多かった。一方、朝食直後及び２時間後の投与では多くが定量限界（１ｎｇ／ｍＬ）未満であった。
１６．５．２　海外で行われた試験において、閉経後女性にアレンドロン酸として１０ｍｇを含有する錠剤を、水、コーヒー又はオレンジジュースと同時に単回経口投与（３期クロスオーバー法）したとき（ｎ＝４０）の投与後２４時間までの尿中排泄量（幾何平均値）は、水（１９．２０μｇ）を同時に摂取した場合と比べ、コーヒー（７．４３μｇ）、オレンジジュース（６．７７μｇ）では約６０％減少した。
（注）本剤の承認された用法及び用量はアレンドロン酸として週１回３５ｍｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　骨密度試験（参考）
（１）国内第ＩＩＩ相試験［錠剤週１回（３５ｍｇ／週）投与時］
退行期骨粗鬆症患者（有効性評価対象２９７例）における５２週間の二重盲検試験において、３５ｍｇ錠剤（３５ｍｇ／週）投与の腰椎（Ｌ１‐Ｌ４）骨密度の増加率（投与５２週後）は６．３％であり、対照薬の５ｍｇ錠剤（５ｍｇ／日）投与の５．８％と比較して骨密度増加効果は同等であった。また、大腿骨骨密度（投与５２週後）においても、それぞれ３．０％（３５ｍｇ／週）及び２．８％（５ｍｇ／日）と同程度の骨密度増加効果を示した。なお、安全性において、３５ｍｇ錠剤（３５ｍｇ／週）投与の副作用発現率は、５ｍｇ錠剤（５ｍｇ／日）投与と同程度であった。
本試験における３５ｍｇ錠剤（３５ｍｇ／週）の安全性評価対象１６８例中２２例（１３．１％）に２８件の副作用が認められた。主な症状は消化管障害であり、２４件［上腹部痛４件（２．４％）、胃不快感４件（２．４％）、胃潰瘍３件（１．８％）、胃炎３件（１．８％）等］であった。また、臨床検査値異常変動は１６８例中６例（３．６％）に１０件認められた。主なものはγ‐ＧＴＰ上昇４件（２．４％）、ＡＳＴ上昇２件（１．２％）、ＡＬＴ上昇２件（１．２％）であった。なお、５％を超える頻度の副作用は認められなかった。
（２）海外第ＩＩＩ相試験［錠剤週１回（７０ｍｇ／週）投与時］
閉経後骨粗鬆症患者１，２５８例における１２ヵ月間の二重盲検比較試験において、７０ｍｇ／週投与による腰椎（Ｌ１‐Ｌ４）の骨密度の増加率は５．１％であり、１０ｍｇ／日投与の５．４％と同等性を示した。また、大腿骨骨密度（１２ヵ月後）においても、それぞれ２．９％（７０ｍｇ／週）及び３．１％（１０ｍｇ／日）と同程度の骨密度増加効果を示した。なお、安全性において、それぞれの投与法における副作用発現率は同程度であった。
１７．１．２　骨折試験（参考）
（１）国内第ＩＩＩ相試験［錠剤１日１回（５ｍｇ／日）投与時］
退行期骨粗鬆症患者３６５例における２年間の二重盲検比較試験（骨折発生頻度）において、胸腰椎の新規骨折発生率は５ｍｇ錠剤（５ｍｇ／日）投与で１２．２％、対照薬（アルファカルシドール、１μｇ／日）で１６．７％であり、対照薬に対する５ｍｇ錠剤（５ｍｇ／日）の非劣性が検証された。この試験において、投与６ヵ月以降に発生した胸腰椎の新規骨折発生率は、５ｍｇ錠剤（５ｍｇ／日）投与では対照薬に比して８．４％低く統計的に有意差を認めた（相対危険減少率６６％）。また、２年間における胸腰椎での複数の新規骨折発生率は５ｍｇ錠剤（５ｍｇ／日）投与では対照薬に比して４．９％低かった（相対危険減少率６７％）。さらに、延長試験として実施された３年間の成績においても投与６ヵ月以降に発生した胸腰椎の新規骨折発生率は、５ｍｇ錠剤（５ｍｇ／日）投与で７．８％、対照薬で１８．８％であり、５ｍｇ錠剤（５ｍｇ／日）の有意な椎体骨折抑制効果が３年間にわたり確認された。
（２）海外第ＩＩＩ相試験［錠剤１日１回投与時］
閉経後骨粗鬆症患者２，０２７例における３年間のプラセボ対照二重盲検比較試験において、最初の２年間は５ｍｇ／日、３年目は１０ｍｇ／日投与した結果は次表のとおりである。
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なお、５ｍｇ錠剤（５ｍｇ／日）投与後の平均腰椎骨密度増加率は、海外における１０ｍｇ／日投与１２ヵ月後の値と国内における５ｍｇ／日投与４８週後の値に類似性が認められた。また、骨密度増加効果と骨折抑制効果は相関することが確認されている。
（注）本剤の承認された用法及び用量はアレンドロン酸として週１回３５ｍｇである。

１８．１　作用機序
アレンドロン酸は骨のハイドロキシアパタイトに強い親和性を持ち、ラットでは破骨細胞が存在する骨表面に選択的に分布した。アレンドロン酸は破骨細胞に取り込まれた後その活性を抑制することにより、骨吸収を減少させる。
１８．２　骨量減少に対する作用
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１８．３　骨石灰化に対する影響
アレンドロン酸ナトリウム水和物は、前記の骨量減少モデルにおいて１年以上の投与（ラット：１年、ヒヒ：２年）を行ったとき、骨量減少を抑制する投与量では骨石灰化障害を示唆する結果が得られていない。成長過程のラット（Ｓｃｈｅｎｋ評価系）において、骨吸収を抑制する投与量は骨石灰化を障害する投与量の約１／６０００であり、広い安全域が示されている。
１８．４　骨強度、骨折治癒過程に対する影響
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