ジアゾキシドカプセル２５ｍｇ「ＯＰ」

禁忌

本剤の成分又はチアジド系利尿剤に対して過敏症の既往のある患者。

効能・効果

高インスリン血性低血糖症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は、日本小児内分泌学会の診断と治療ガイドライン等を参考に、高インスリン血性低血糖症と確定診断が行われた場合にのみ投与すること。
５．２．　重症低血糖によって引き起こされる中枢神経症状に対する有効性は認められていない。

用法・用量

１）．　１歳未満の乳児
１日投与量（ジアゾキシドとして）：投与開始時５～１０ｍｇ／ｋｇ、１日投与量８～１５ｍｇ／ｋｇ。
用法：２、３回に分割し、８あるいは１２時間ごとに経口投与する。
２）．　１歳以上の幼小児及び成人
１日投与量（ジアゾキシドとして）：投与開始時３～５ｍｇ／ｋｇ、１日投与量３～８ｍｇ／ｋｇ。
用法：２、３回に分割し、８あるいは１２時間ごとに経口投与する。
なお、いずれの場合も、血糖値に応じて適宜増減するが、１日最大投与量は２０ｍｇ／ｋｇまでとする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の用量は、患者の低血糖状態の重症度、血糖値及び臨床症状に基づき、最も少ない用量で効果が認められるよう、個別に調整すること。
７．２．　乳幼児においては、正確な用量を投与するよう特に注意すること〔１６．６．２参照〕。

腎機能障害患者

８．１．　本剤による治療の開始にあたっては患者を臨床的に注意深く観察し、投与開始後は患者の状態が十分に安定するまで、臨床症状及び血糖値を慎重にモニタリングすること。通常は投与開始後数日で血中濃度が定常状態となり血糖値が安定する〔１６．１．１参照〕。
８．２．　２～３週間治療を続けても効果が認められない場合には、投与を中止すること。
８．３．　本剤による治療により低血糖症が改善し、その後再燃を認めない場合は、一過性高インスリン血性低血糖症の可能性があるので、本剤による治療の中止を考慮すること。
８．４．　本剤を長期的に投与する場合は、血糖、尿糖及び尿ケトン値を定期的に検査すること。
８．５．　血小板減少等の報告があるため、本剤を投与する場合は、造血系に及ぼす影響に留意すること（また血液検査を行うなど観察を十分に行うこと）〔１１．１．４参照〕。
９．１．１．　心予備能低下している患者：うっ血性心不全があらわれることがある〔１１．１．１参照〕。
９．１．２．　高尿酸血症・痛風又はその既往歴のある患者：血中尿酸値の上昇により症状が悪化するおそれがある。
腎機能障害患者：投与量の減量を考慮するとともに、血清電解質をモニタリングすること（本剤の血漿中半減期が延長する可能性があり、副作用が強くあらわれることがあり、また本剤は抗利尿作用がある）〔１６．６．１参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　フェニトイン［フェニトインの痙攣抑制効果を減弱させるとの報告があるので、併用する場合はフェニトインの血中濃度を測定し、適宜増減すること（機序不明）］。
２）．　チアジド系利尿剤（トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド等）、ループ利尿剤（フロセミド等）［本剤の血糖上昇作用及び血中尿酸上昇作用が増強するおそれがある（機序は明確ではないが、チアジド系利尿剤によるカリウム喪失により膵臓のβ細胞のインスリン放出が低下すると考えられており、また、これらの薬剤は尿酸排泄抑制作用
を有する）］。
３）．　インスリン［本剤の血糖上昇作用が減弱することがある（これらの薬剤は血糖降下作用を有する）］。
４）．　α遮断薬（ドキサゾシンメシル酸塩、ウラピジル、ブナゾシン塩酸塩等）、ノルアドレナリン［本剤の血糖上昇作用が減弱することがある（機序不明）］。
５）．　降圧剤（ロサルタンカリウム、カプトプリル、アムロジピンベシル酸塩等）［降圧剤の降圧作用が増強することがある（本剤は降圧作用を有する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な体液貯留、うっ血性心不全、心嚢液貯留（いずれも頻度不明）：重篤なナトリウム貯留、重篤な体液貯留、うっ血性心不全及び心嚢液貯留があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、利尿剤を投与するなど、適切な処置を行うこと〔９．１．１、９．７小児等の項参照〕。
１１．１．２．　ケトアシドーシス、高浸透圧性昏睡（頻度不明）：高血糖、尿糖異常等が認められた場合は減量すること〔１３．１参照〕。
１１．１．３．　急性膵炎、膵壊死（頻度不明）：腹痛、血清アミラーゼ値上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．４．　血小板減少（頻度不明）〔８．５参照〕。
１１．１．５．　肺高血圧症（頻度不明）：肺高血圧症があらわれることがあり、新生児から小児で発症した例が報告されているので、呼吸困難、チアノーゼ、易疲労感、失神、末梢性浮腫、胸痛等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．７小児等の項参照〕。
１１．１．６．　壊死性腸炎（頻度不明）：新生児で壊死性腸炎があらわれることがあるので、嘔吐、腹部膨満、下痢、血便等の症状があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．７小児等の項参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　全身症状：（頻度不明）発熱、倦怠感。
２）．　精神神経系：（頻度不明）頭痛、不安、めまい、不眠。
３）．　血液：（頻度不明）好中球減少、好酸球増多、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、出血傾向、リンパ節症。
４）．　肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＡＬＰ上昇。
５）．　腎臓：（頻度不明）ＢＵＮ上昇、クレアチニンクリアランス低下、ネフローゼ症候群、尿量減少、血尿、アルブミン尿。
６）．　循環器：（頻度不明）頻脈、動悸、低血圧、高血圧、胸痛。
７）．　消化器：（頻度不明）食欲不振、悪心、嘔吐、腹痛、イレウス、下痢、味覚消失。
８）．　皮膚：（頻度不明）多毛症、発疹、皮膚そう痒、皮膚カンジダ症、脱毛。
９）．　神経・筋：（頻度不明）脱力、多発性神経炎、錯感覚、錐体外路症状。
１０）．　眼：（頻度不明）白内障、結膜下出血、視覚異常、霧視、複視、流涙。
１１）．　その他：（頻度不明）尿酸増加、ＩｇＧ減少、単純疱疹、骨年齢促進、痛風、乳汁漏出、乳房腫瘤増大。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット及びウサギ）で、分娩遅延、吸収胚数増加及び奇形が報告されており、また、動物実験において、本剤が胎盤を通過し、胎仔膵臓β細胞変性を認めたとの報告がある）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（非臨床試験等のデータがなく、ヒトで哺乳中の児における影響は不明である）。

小児等

観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと（心嚢液貯留及び肺高血圧症があらわれることがある。また、新生児で壊死性腸炎があらわれることがある）〔１１．１．１、１１．１．５、１１．１．６参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性（４例）にそれぞれ本剤３００～３２０ｍｇ（溶液・カプセル）を単回経口投与したときのＴｍａｘは３～６時間、消失半減期は２３～３６時間であった（外国人データ）。［８．１参照］
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
吸収に及ぼす食事の影響を直接検討したデータはない。
１６．３　分布
健康成人１０例の血漿蛋白結合率は９１．９±０．９１％、新生児臍帯血９例の血漿蛋白結合率は８７．７±１．５８であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
ジアゾキシドは代謝を受けて、３位メチル基の水酸化体（Ｍ‐１）とそれに続く硫酸抱合体または３位カルボン酸体（Ｍ‐２）を生成すると推定された。
１６．５　排泄
本薬及び代謝物のヒトにおける主排泄経路は尿中排泄である。
健康成人男性１例に［１４Ｃ］ジアゾキシド３２０ｍｇ（溶液）を単回投与したとき、投与後９日間における累積尿中放射能排泄率は９２％であり、投与後５日間における糞中放射能排泄率は２％に過ぎなかった。一方、別の健康成人男性１例に［１４Ｃ］ジアゾキシド３００ｍｇ（カプセル）を単回投与したとき、投与後６日間における累積尿中放射能排泄率は８５％であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
半減期が延長する可能性がある。［９．２参照］
１６．６．２　小児等
小児低血糖症患者（４例、４ヵ月齢～６歳）に長期経口投与したときの消失半減期は９．５～２４時間であった（外国人データ）。
小児患者の有効血漿中濃度は１５～５０μｇ／ｍＬと推定され、このレベルを維持するための１日あたりの投与量は５～１９ｍｇ／ｋｇであると考えられる（外国人データ）。［７．２参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相臨床試験
１５歳以下の小児の高インスリン血性低血糖症２３例を対象とし、３～１５ｍｇ／ｋｇ／日を８時間または１２時間ごとに２～３回に分割して経口投与した。診断時の血糖値の平均値は３６．８ｍｇ／ｄＬであったが、ジアゾキシドカプセル投与により、試験期間中の平均値は８８．３～９３．６ｍｇ／ｄＬ（血糖値の正常値：７０～１１０ｍｇ／ｄＬ）の範囲に上昇し、ほぼ一定の値で推移した。
２３例中２例に副作用注）が認められた。副作用の内訳は、嘔吐、不快感、血小板増多各１件であった。
注）本臨床試験の全例が臨床試験開始前から本剤の治療を受けていた患者であるが、臨床試験開始後に発現した副作用のみを集計している。
１７．２　製造販売後調査等
長期投与の特定使用成績調査において、安全性解析対象６７４例中２５５例（３７．８％）に副作用が認められた。主な副作用は浮腫５７件（８．５％）、多毛症４４件（６．５％）、心不全２４件（３．６％）、貧血１６件（２．４％）、高血糖１１件（１．６％）、うっ血性心不全１０件（１．５％）、悪心９件（１．３％）、末梢性浮腫９件（１．３％）、血小板数減少９件（１．３％）、肝機能異常８件（１．２％）、発疹８件（１．２％）、発熱８件（１．２％）、体液貯留７件（１．０％）、低血糖７件（１．０％）であった（再審査終了時）。
１７．３　その他
１７．３．１　国内アンケート調査
国内５８施設７１例（男性４４例、女性２７例）の本剤の有効性及び安全性の調査結果が報告された。
血糖値（平均）は治療開始１ヵ月後に正常値である約８０ｍｇ／ｄＬに上昇し、その後５年間同程度の値で推移した。
血糖上昇に対する主治医の評価は、８７％（６２例／７１例）が有効であった。
有害事象は３６例に認められ、その内訳は多毛症が２８例、肝機能障害が３例、悪心が２例、乳房腫大が２例、眼瞼浮腫・体液貯留が２例、倦怠感、めまい、発疹、貧血、高血糖、哺乳障害、低ナトリウム血症、血小板減少、高尿酸血症及び尿検査異常が各１例認められた。有害事象のために治療を中断した患者はいなかった。

１８．１　作用機序
ジアゾキシドはマウス膵島細胞及びラット摘出膵臓標本からのグルコース誘導インスリン分泌を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、ラット及びイヌにおいて静脈内投与により血中インスリン値を低下させた（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。ジアゾキシドは膵島細胞の細胞膜ＡＴＰ感受性Ｋ＋チャネルを活性化させることによりインスリン分泌を抑制すると考えられた。ジアゾキシドはラット又はイヌにおいて静脈内投与により血管平滑筋の弛緩作用に基づくと考えられる血圧低下作用を示し、副腎からのカテコラミンの遊離を誘導した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。これらの結果から、ジアゾキシドの血糖上昇作用は主に膵島β細胞からのインスリン分泌抑制作用に基づくと考えられ、カテコラミンによる血糖上昇作用（肝グリコーゲン分解、糖新生等）も一部寄与するものと推察された。
１８．２　血糖上昇作用
ジアゾキシドはラット又はイヌにおいて経口又は静脈内投与により血糖上昇作用を示した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

脱カプセル後試験：性状に変化は見られず、水分の変化は０．２４％～０．４４％で、含量の変化は－４．８％～０．９％の範囲であった。

製造販売会社

オーファンパシフィック

販売会社