ミノドロン酸錠１ｍｇ「三笠」

禁忌

１．食道狭窄又はアカラシア（食道弛緩不能症）等の食道通過を遅延させる障害のある患者［本剤の食道通過が遅延することにより、食道局所における副作用発現の危険性が高くなる］。
２．服用時に上体を３０分以上起こしていることのできない患者。
３．本剤の成分あるいは他のビスホスホネート系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
４．低カルシウム血症の患者［血清カルシウム値が低下し低カルシウム血症の症状が悪化する恐れがある］。
５．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。

効能・効果

骨粗鬆症。
＜効能・効果に関連する使用上の注意＞
本剤の適用にあたっては、日本骨代謝学会の診断基準等を参考に、骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とする。

用法・用量

ミノドロン酸水和物として１ｍｇを１日１回、起床時に十分量（約１８０ｍＬ）の水（又はぬるま湯）とともに経口投与する。
なお、服用後少なくとも３０分は横にならず、飲食（水を除く）並びに他の薬剤の経口摂取も避ける。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
投与にあたっては次の点を患者に指導する。
１．本剤は水（又はぬるま湯）で服用する。一緒に水以外の飲料（Ｃａ・Ｍｇ等の含量の特に高いミネラルウォーターを含む）、食物及び他の薬剤と服用すると、吸収を妨げることがあるので、起床後、最初の飲食前に服用し、かつ服用後少なくとも３０分は水以外の飲食を避ける。
２．食道及び局所への副作用の可能性を低下させるため、速やかに胃内へと到達させることが重要である。服用に際しては、次の事項に注意する。
１）．口腔咽頭刺激の可能性があるので、本剤を噛んだり又は口中で溶かしたりしない。
２）．十分量（約１８０ｍＬ）の水（又はぬるま湯）とともに服用し、服用後３０分は横たわらない。
３）．就寝時又は起床前に服用しない。

慎重投与

１．嚥下困難、食道炎、胃炎、十二指腸炎、又は上部消化管潰瘍等の上部消化管障害がある患者［上部消化管粘膜に対し、刺激作用を示すことがあるので基礎疾患を悪化させる恐れがある］。
２．重篤な腎障害のある患者［排泄が遅延する恐れがある。また、国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度腎機能障害患者（ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が８ｍｇ／ｄＬ未満）のリスクが増加したとの報告がある］。

重要な基本的注意

１．上部消化管に関する副作用が報告されているので、これらの症状が現れた場合は、本剤の服用を中止して診察を受けるよう指導する。
２．骨粗鬆症の発症にエストロゲン欠乏、加齢以外の要因が関与していることもあるので、治療に際してはこのような要因を考慮する必要がある。
３．患者の食事によるカルシウム、ビタミンＤの摂取が不十分な場合は、カルシウム又はビタミンＤを補給する。但し、カルシウム補給剤＜服用＞及びカルシウム含有製剤＜服用
＞、アルミニウム含有製剤＜服用＞、マグネシウム含有製剤＜服用＞は、本剤の吸収を妨げることがあるので、服用時刻を変えて服用させる。
４．ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において、顎骨壊死・顎骨骨髄炎が現れることがあり、報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的歯科処置や顎骨に対する局所感染に関連して発現しており、リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療法、血管新生阻害薬治療、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて、患者に対し適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導する。本剤投与中に侵襲的な歯科処置が必要になった場合には本剤の休薬等を考慮する。また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するように指導する。
５．ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において、外耳道骨壊死が発現したとの報告があり、これらの報告では、耳感染や耳外傷に関連して発現した症例も認められることから、外耳炎、耳漏、耳痛等の症状が続く場合には、耳鼻咽喉科を受診するよう指導する。
６．ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性大腿骨転子下非定型骨折又は軽微な外力による大腿骨転子下非定型骨折、非外傷性近位大腿骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位大腿骨骨幹部非定型骨折、非外傷性近位尺骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数カ月前に大腿部痛、鼠径部痛、前腕部痛等の前駆痛が認められている報告もあることから、このような症状が認められた場合には、Ｘ線検査等を行い、適切な処置を行う。また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側非定型骨折が起きた場合には、反対側の部位の症状等を確認し、Ｘ線検査を行うなど、慎重に観察する（Ｘ線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行う）。

相互作用

併用注意：水以外の飲料、食物（特に牛乳や乳製品のような高カルシウム含有飲食物）、多価陽イオン含有製剤＜服用＞（カルシウムイオン含有製剤＜服用＞、鉄イオン含有製剤＜服用＞、マグネシウムイオン含有製剤＜服用＞、アルミニウムイオン含有製剤＜服用＞等）（ミネラル入りビタミン剤＜服用＞、多価陽イオン含有制酸剤＜服用＞等）［同時に服用すると本剤の吸収に影響を与える恐れがあるので、本剤の服用後少なくとも３０分はこれらの飲食物や薬剤を摂取・服用しないよう、患者を指導する（本剤は多価陽イオンと錯体を形成することがあるので、併用すると本剤の吸収を低下させる）］。

副作用

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

重大な副作用

１．重大な副作用（頻度不明）１）．上部消化管障害：十二指腸潰瘍、胃潰瘍等の上部消化管障害が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
２）．顎骨壊死・顎骨骨髄炎：顎骨壊死・顎骨骨髄炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
３）．外耳道骨壊死：外耳道骨壊死が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
４）．大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折：大腿骨転子下非定型骨折、近位大腿骨骨幹部非定型骨折、近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折を生じることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
５）．肝機能障害、黄疸：ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
２．重大な副作用（類薬）低カルシウム血症：他のビスホスホネート系薬剤において痙攣、テタニー、しびれ、失見当識、ＱＴ延長等を伴う低カルシウム血症が現れるとの報告があるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。

３．その他の副作用：次の副作用が現れることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止するなどの適切な処置を行う。
１）．過敏症：（頻度不明）発疹、そう痒、アレルギー性皮膚炎。
２）．消化器：（頻度不明）胃部不快感・腹部不快感、腹痛、胃炎、逆流性食道炎、悪心、嘔吐、下痢、便秘、腹部膨満、消化不良、食欲不振、口内炎、口唇炎、口渇、歯肉痛、口の錯感覚。
３）．血液：（頻度不明）白血球減少、赤血球減少、血小板減少、単球増加。
４）．肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、γ－ＧＴＰ上昇、ビリルビン上昇、アルカリホスファターゼ上昇、ＬＤＨ上昇。
５）．腎臓：（頻度不明）ＢＵＮ上昇、尿酸上昇、クレアチニン上昇。
６）．筋・骨格系：（頻度不明）血中カルシウム減少、アルカリホスファターゼ減少、ＣＫ上昇（ＣＰＫ上昇）、筋痛・骨格痛（関節痛、背部痛、筋肉痛、四肢痛、疼痛、骨痛等）。
７）．精神神経系：（頻度不明）しびれ、坐骨神経痛、眩暈、頭痛。
８）．その他：（頻度不明）胸痛、コレステロール増加、脱毛、膀胱炎、副鼻腔炎、倦怠感、血圧上昇、血中リン上昇、血中リン減少、顔面浮腫、発熱。

妊婦・産婦・授乳婦等への投与

１．妊婦等：１）．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない［他のビスホスホネート系薬剤と同様、生殖試験（ラット）において、低カルシウム血症による分娩障害の結果と考えられる母動物死亡並びに出生率低下等がみられている］。
２）．ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出されるので、妊娠する可能性のある婦人へは、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する［全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない］。
２．授乳婦：授乳中の婦人には、本剤投与中は授乳を中止させる［母動物（ラット）へ投与した場合、乳汁中に移行することが示されている］。

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

取扱い上の注意

薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導する（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。
安定性試験：最終包装製品を用いた加速試験（４０℃、相対湿度７５％、６カ月）の結果、本剤は通常の市場流通下において３年間安定であることが推測された。

生物学的同等性試験
ミノドロン酸錠１ｍｇ「三笠」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ミノドロン酸水和物として１ｍｇ）健康閉経後女性に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、それぞれｌｏｇ（０．８３８５）～ｌｏｇ（１．１２９２）及びｌｏｇ（０．８１６０）～ｌｏｇ（１．１２２６）と、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

ヒドロキシアパタイトに強い親和性をもち、骨表面に取り込まれ破骨細胞機能を抑制する。コレステロール合成経路であるメバロン酸経路のファルネシルピロリン酸合成酵素の阻害により、ファルネソールやゲラニルゲラニオールの生成を阻害する。これらは小分子Ｇ蛋白質をプレニル化し細胞膜への結合を促進し、活性化する役割を担っている。特にＲｈｏファミリーＧ蛋白質のゲラニルゲラニル化の阻害が破骨細胞の波状縁形成や細胞内小胞輸送を抑制し破骨細胞機能を阻害するとともに、アポトーシスが促進される。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

口腔咽頭刺激の可能性があるので、本剤をかんだり又は口中で溶かしたりしない。

製造販売会社

三笠製薬

販売会社