オーファディンカプセル１０ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

高チロシン血症１型。

用法・用量

通常、ニチシノンとして１日１ｍｇ／ｋｇを２回に分割して経口投与する。
なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、１日２ｍｇ／ｋｇを上限とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の投与に際しては、定期的に患者の状態を観察し、尿中サクシニルアセトン濃度、肝機能検査値、血中α－フェトプロテイン濃度等を測定し、それらを総合的に考慮して投与量を調節すること。なお、本剤投与開始１カ月後においても尿中サクシニルアセトンが検出される場合には、１日量を１．５ｍｇ／ｋｇに増量することを検討すること。
７．２．　本剤の有効性と安全性は小児において検討されており、小児及び成人における推奨用量（ｍｇ／ｋｇ）は同一である。

生殖能を有する者

８．１．　本剤による高チロシン血症１型の治療は、高チロシン血症１型により死亡、肝障害、肝がん、腎疾患が発生することが報告されているため、可能な限り早期に開始すること。
８．２．　本剤の投与により血漿中チロシン濃度が上昇し、副作用発現リスクが増加するおそれがあるため、本剤投与時には次の点に留意すること［１）チロシン及びフェニルアラニンを制限した食事療法を行うこと、２）定期的に血漿中チロシン濃度を測定し、血漿中チロシン濃度を５００μｍｏｌ／Ｌ未満に保つこと、３）血漿中チロシン濃度が５００μｍｏｌ／Ｌを超えた場合には、病態の悪化につながるため、血漿中チロシン濃度を低下させることを目的とした本剤の投与中止又は減量は避け、より厳しいチロシン及びフェニルアラニンを制限した食事療法で血漿中チロシン濃度の調整を行うこと］。
８．３．　血漿中チロシン濃度の上昇によって眼障害があらわれることがあるため、次の点に留意すること〔１１．１．１参照〕［１）本剤による治療開始前には、眼の細隙灯顕微鏡検査を行うことが望ましい、２）眼障害があらわれることがあるため、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事する際に注意するよう患者に十分説明すること、３）患者に対し、眼障害の初期症状を説明し、それらの症状が認められた場合には、直ちに主治医等に相談するよう指導すること、４）眼障害の初期症状が認められた場合には、眼科医を受診させるなど適切な処置を行い、また、食事療法の順守を確認し、血漿中チロシン濃度を測定すること、５）患者に自覚症状がない場合があるため、血漿中チロシン濃度のコントロールが不良な場合等、患者の状態に応じて治療開始後も定期的に、眼の細隙灯顕微鏡検査を行うこと］。
８．４．　高チロシン血症１型の患者においては肝悪性腫瘍が発生することが報告されているため、肝機能検査及び肝画像検査を定期的に行うこと。また、α－フェトプロテイン値上昇及び肝臓に小結節の所見がみられた患者では、肝悪性腫瘍の検査を行うこと。
８．５．　本剤の投与中は血小板数及び白血球数の定期的な検査を行うこと〔１１．１．２参照〕。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性に投与する場合には、本剤による催奇形性について十分に説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

本剤はＣＹＰ２Ｃ９、有機アニオントランスポーター１及び３（ＯＡＴ１及び３）を阻害する。また、本剤はｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてＣＹＰ３Ａ４により代謝されるため、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤又はＣＹＰ３Ａ４の誘導剤と併用する場合は、用量調節が必要となる可能性がある〔１６．４、１６．７．２参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ２Ｃ９の基質となる薬剤（ワルファリン、フェニトイン等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤の作用を増強するおそれがある（本剤のＣＹＰ２Ｃ９阻害作用により、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇する）］。
２）．　ＯＡＴ１／ＯＡＴ３の基質となる薬剤（フロセミド、メトトレキサート、バリシチニブ等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤の作用を増強するおそれがある（本剤のＯＡＴ１／ＯＡＴ３阻害作用により、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　眼障害：結膜炎、角膜混濁、角膜炎、羞明、眼痛（各１～１０％未満）、眼瞼炎（０．１～１％未満）等の眼障害があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、食事療法の順守を確認し、適切な処置を行うこと〔８．３参照〕。
１１．１．２．　血小板減少症、白血球減少症、顆粒球減少症（各１～１０％未満）〔８．５参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液及びリンパ系障害：（０．１～１％未満）白血球増加症。
２）．　皮膚及び皮下組織障害：（０．１～１％未満）剥脱性皮膚炎、紅斑性皮疹、皮膚そう痒症。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、本剤による催奇形性について十分に説明すること）、ヒトで胎盤を通過することが報告されている。動物実験（ウサギ）において、ヒトの臨床用量を下回る用量で催奇形作用（骨格異常、臍ヘルニア、腹壁破裂）が報告されており、また、動物実験（マウス）では、ヒトの臨床用量を下回る用量で胎仔毒性（骨化遅延）が報告されている〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）において、母乳を介した毒性として角膜混濁及び体重減少が報告されている）。

取扱い上の注意

本品は２～８℃で保存することにより品質保持をはかっているので、次の点に注意すること。
・　ボトルから取り出した後は、速やかに服用し、ボトルから取り出した後は、速やかにキャップを閉め、冷蔵庫に保管すること。
・　凍結を避けること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
１０例の健康成人男性にニチシノン１ｍｇ／ｋｇを空腹時に単回経口投与注）したときの薬物動態パラメータを次に示す（外国人データ）。
健康成人に単回経口投与後の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
日本人の高チロシン血症Ｉ型患者１例を含む医師主導型で開始されたＮＴＢＣ試験において次の知見が認められた（外国人データ）。
・反復投与後の時期による血中濃度の変動
用量で補正した血中ニチシノン濃度は、投与開始後最初の３年間でほぼ２倍になることが示された。また、３年目以降の上昇率は１年あたり６％程度であり、３年目までの上昇に比べて緩やかであった。
・投与開始年齢の影響
血中ニチシノン濃度に及ぼす投与開始年齢の影響を検討したところ、投与開始年齢が１歳上昇すると血中ニチシノン濃度は１．２～２μｍｏｌ／Ｌ増加すると考えられた。
・線形性
本剤の投与開始１年後の用量で補正した血中ニチシノン濃度の比較からは、ニチシノンの薬物動態における非線形性は示唆されなかった。
１６．３　分布
健康成人男性にニチシノン１ｍｇ／ｋｇを空腹時に単回経口投与注）したときの血漿蛋白結合率は、投与後の測定時間（０．２５～２４時間）によらずほぼ一定で、９６．２％（６例の平均値）であった（外国人データ）。主な結合蛋白はアルブミンであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．４　代謝
ヒト肝ミクロソーム及び肝細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏでの検討において、ニチシノンは殆ど代謝されなかった（最大で、添加した標識化合物の２％）。
ヒトＣＹＰ３Ａ４発現系において、シクロヘキサンジオン環の水酸化体が１種検出された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。一方、ニチシノンを投与した高チロシン血症Ｉ型患者の尿中において、４‐水酸化体、５‐水酸化体、２‐ニトロ‐４‐トリフルオロメチル安息香酸、グリシン抱合体及びβ‐アラニン抱合体の５種の代謝物の存在が報告されている。［１０．参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　臨床薬物相互作用試験
併用薬の薬物動態に及ぼす本剤の影響は次の表に示すとおりである（外国人データ）。［１０．２参照］
併用薬の薬物動態に及ぼす本剤の影響
→図表を見る（PDF）

１６．７．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
ニチシノンはＣＹＰ２Ｃ９を阻害した（ＩＣ５０＝４６μｍｏｌ／Ｌ）が、ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ１９及び３Ａに対しては阻害しなかった。また、ニチシノンはＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６及び３Ａに対して顕著な誘導作用を示さなかった。
ニチシノンは有機アニオントランスポーター１（ＯＡＴ１）及びＯＡＴ３を阻害した（ＩＣ５０＝６．８７μｍｏｌ／Ｌ及び３．１１μｍｏｌ／Ｌ）。Ｐ‐糖蛋白質（Ｐ‐ｇｐ）、乳癌耐性蛋白質（ＢＣＲＰ）、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１）、ＯＡＴＰ１Ｂ３及び有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）に対する阻害作用は弱く、臨床用量では阻害しないと考えられた。Ｐ‐ｇｐの基質ではなかった。［１０．参照］
注）本剤の承認された用法及び用量は「通常、ニチシノンとして１日１ｍｇ／ｋｇを２回に分割して経口投与する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、１日２ｍｇ／ｋｇを上限とする。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外ＮＴＢＣ試験
日本人の高チロシン血症Ｉ型患者１例を含む医師主導型として開始されたＮＴＢＣ試験は、初回推奨用量は１ｍｇ／ｋｇ／日（１日２回経口投与）とし、チロシン及びフェニルアラニンを制限した食事療法との併用で行われた非盲検、非対照試験である。食事療法のみの報告値を対照群とし、２０７例を対象に解析したとき顕著な生存率の改善が認められた。
→図表を見る（PDF）

なお、９０％以上の患者において本剤投与開始１週間後に尿中サクシニルアセトンの尿中排泄が正常化した。また、食事療法のみによる治療と比較して、肝細胞癌の発生リスクの低下（２．３～３．７倍）が認められた。治療を早期に開始した場合、肝細胞癌の発生リスクはさらに低下（生後１２カ月より前に開始した場合１３．５倍）した。
日本人の高チロシン血症Ｉ型患者１例を含む医師主導型として開始されたＮＴＢＣ試験及び海外定期的安全性最新報告等注）における投与期間ごとの報告において、主な副作用として、眼障害、血小板減少症、白血球減少症、顆粒球減少症が認められた。
注）ＮＴＢＣ試験２９１例、安全性追加報告書（１９９１年２月～１９９７年８月）２４例、定期的安全性最新報告９７－９８（１９９７年８月～１９９８年１２月）２６６例、定期的安全性最新報告９９（１９９９年１月～１９９９年１２月）２８２例、定期的安全性最新報告００－０１（２０００年１月～２００１年４月）３１８例（なお、投与期間ごとに安全性情報を集計しているため、同じ患者が複数の報告書において調査対象となっている場合がある。）

１８．１　作用機序
遺伝性高チロシン血症Ｉ型はチロシン分解経路の最終段階にあるフマリルアセト酢酸ヒドラーゼ（ＦＡＨ）の遺伝子変異による常染色体劣性遺伝疾患である。ＦＡＨの活性が低下することにより、チロシン分解経路の中間代謝物であるフマリルアセト酢酸（ＦＡＡ）及びマレイルアセト酢酸（ＭＡＡ）、並びにこれらの代謝物であるサクシニルアセトン（ＳＡ）及びサクシニルアセト酢酸（ＳＡＡ）が肝及び腎に蓄積し、これらの臓器に障害が生じると考えられている。ニチシノンは、チロシン分解経路においてＦＡＨよりも上流に位置する４‐ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼを阻害することにより、ＦＡＡ、ＭＡＡ、ＳＡ及びＳＡＡの産生及び蓄積を抑制すると考えられている。
１８．２　サクシニルアセトン産生抑制作用
遺伝性高チロシン血症Ｉ型患者（乳児及び小児）において、ニチシノンの反復経口投与（０．１～０．６ｍｇ／ｋｇ／日）により尿中ＳＡ及び血漿中ＳＡが低下することが報告されている。

一包可：不可

ボトルから取り出した後は、速やかに服用し、速やかにキャップを閉め、冷蔵庫に保管する。

分割：不可

粉砕：不可

【添】ボトルから取り出した後は、速やかに服用し、速やかにキャップを閉め、冷蔵庫に保管する。＠【ＩＦ】脱カプセルは服薬直前に行い、速やかに全量を服薬するよう指示する。

製造販売会社

アステラス製薬

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