サフネロー点滴静注３００ｍｇ

警告

１．１．　本剤は、肺炎、敗血症、結核等の感染症を含む緊急時に十分に措置できる医療施設において、本剤についての十分な知識と全身性エリテマトーデス治療の十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される症例のみに使用すること。本剤は呼吸器感染や帯状疱疹（播種性帯状疱疹を含む）等の感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核活動化させる可能性がある（潜在性結核を含む）。また、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療を開始すること〔１．２、２．２、８．２、８．３、８．５、９．１．１、９．１．２、１１．１．２、１５．１．１参照〕。
１．２．　致死的肺炎を含む感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発現に注意し、本剤投与後に感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔１．１、２．２、８．２、９．１．１、１１．１．２参照〕。
１．３．　全身性エリテマトーデス患者では、本剤の治療を行う前に、ステロイド、免疫抑制薬等の全身性エリテマトーデス治療薬の使用を十分勘案すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２、８．２、９．１．１、１１．１．２参照〕。
２．３．　活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、８．３、９．１．２参照〕。

効能・効果

既存治療で効果不十分な全身性エリテマトーデス。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　過去の治療において、ステロイド、免疫抑制薬等による全身性エリテマトーデスに対する適切な治療を行っても、疾患活動性を有する場合に、本剤を上乗せして投与すること。
５．２．　抗核抗体、抗ｄｓＤＮＡ抗体等の自己抗体が陽性であることが確認された全身性エリテマトーデス患者に使用すること。
５．３．　臨床試験において、活動性かつ重症のループス腎炎又は活動性かつ重症の中枢神経ループスを有する全身性エリテマトーデス患者に対する有効性及び安全性は検討されていない〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
５．４．　「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

用法・用量

通常、成人にはアニフロルマブ（遺伝子組換え）として、３００ｍｇを４週間ごとに３０分以上かけて点滴静注する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤と他の生物製剤との併用は避けることが望ましい。
７．２．　臨床試験において、本剤とタクロリムス又はシクロホスファミドとの併用に対する有効性及び安全性は検討されていない〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤に関連したアナフィラキシーを含む過敏症の発現が報告されており、重篤な経過をたどることがある。アナフィラキシーを含む過敏症の徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明すること〔１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤は、感染のリスクを増大させる可能性がある。そのため本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症や帯状疱疹（播種性帯状疱疹を含む）の発症や感染症増悪や帯状疱疹増悪（播種性帯状疱疹増悪を含む）に注意すること。感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔１．１、１．２、９．１．１、１１．１．２参照〕。
８．３．　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること〔１．１、９．１．２参照〕。
８．４．　生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため、本剤投与中の生ワクチン接種は行わないこと。
８．５．　本剤を投与された患者において悪性腫瘍が報告されている。本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍等の発現に注意すること〔１．１、１５．１．１参照〕。
８．６．　Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれるおそれがあるため、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．３参照〕。
９．１．１．　感染症＜重篤な感染症を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者：感染症が悪化するおそれがある〔１．１、１．２、８．２、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者。
（１）．　結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある（潜在性結核を含む）〔１．１、８．３参照〕。
（２）．　結核の既往歴を有する場合又は結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること〔１．１、８．３参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロン－γ遊離試験等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。
９．１．３．　Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること〔８．６参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１型インターフェロン製剤（インターフェロン－α、インターフェロン－β）［併用により両剤の効果が減弱するおそれがある（本剤は１型インターフェロン受容体１に対するモノクローナル抗体である）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシー（頻度不明）〔８．１参照〕。
１１．１．２．　重篤な感染症（１．７％）：肺炎や播種性帯状疱疹等の重篤な感染症があらわれることがある〔１．１、１．２、８．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症：（１０％以上）上気道感染（上気道感染、上咽頭炎、咽頭炎）、（１～１０％未満）気管支炎（気管支炎、ウイルス性気管支炎、気管気管支炎）、帯状疱疹、（１％未満）気道感染（気道感染、ウイルス性気道感染、細菌性気道感染）。
２）．　過敏症：（１～１０％未満）過敏症。
３）．　その他：（１０％以上）注入に伴う反応。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（サルでアニフロルマブは胎盤を通過することが示唆されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒトにおける乳汁への移行は不明であるが、動物実験（サル）でアニフロルマブは乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　調製前に不溶性異物や変色がないことを目視により確認すること（本剤は、無色～微黄色の澄明～乳白光を呈する液であり、濁り、変色又は不溶性異物が認められる場合は使用しないこと）。バイアルは振盪しないこと。
１４．１．２．　生理食塩液１００ｍＬを含む点滴バッグから生理食塩液２ｍＬをあらかじめ抜き取る。
１４．１．３．　本剤２ｍＬをバイアルから抜き取り、生理食塩液の点滴バッグに注入し、ゆっくり反転させて混和すること（点滴バッグは振盪しないこと）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤は、無菌の蛋白結合性の低い０．２μｍ又は０．２２μｍインラインフィルターを使用して、点滴静注すること。なお、急速静注で投与しないこと。
１４．２．２．　本剤は、生理食塩液で希釈して独立したラインにより投与するものとし、他の注射剤＜生理食塩液を除く＞・輸液＜生理食塩液を除く＞等と混合しないこと。
１４．２．３．　調製後は速やかに使用すること（希釈液をすぐに使用せず保存する場合、室温保存では４時間以内に、２～８℃では２４時間以内に投与を開始すること）、なお、２～８℃で保存した場合は室温に戻してから投与すること。
１４．２．４．　注入に伴う反応が見られた場合は点滴静注の速度を遅くすることができる。
１４．２．５．　投与終了時には、点滴ラインを生理食塩液でフラッシュすること。
１４．２．６．　本剤のバイアルは１回使い切りであり、保存剤を含まない。バイアル中の残液は廃棄すること。
２０．１．　凍結を避けること。
２０．２．　外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　悪性腫瘍の発現率は、第３相国際共同試験のＤ３４６１Ｃ００００４試験及びＤ３４６１Ｃ００００５試験の併合解析では、本剤３００ｍｇ群で１．４／１００人・年、プラセボ群では０．９／１００人・年であった〔１．１、８．５参照〕。
１５．１．２．　ＳＬＥ患者を対象とした第３相試験（Ｄ３４６１Ｃ００００４試験及びＤ３４６１Ｃ００００５試験）において、本剤の承認用法・用量で投与を受けた患者の１．７％（６／３５９例）で本剤投与後に抗アニフロルマブ抗体が認められ、０．３％（１／３５９例）で中和抗体が認められた。抗アニフロルマブ抗体陽性となった患者の例数が少なく、抗アニフロルマブ抗体の発現による有効性及び安全性に及ぼす影響は明らかではない。

１６．１　血中濃度
日本人全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者に本剤１００、３００及び１０００ｍｇを静脈内単回投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは次記のとおりである。投与量１００～１０００ｍｇの範囲で、本剤の薬物動態は非線形性を示した。

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日本人ＳＬＥ患者に本剤１００、３００及び１０００ｍｇを４週間に１回静脈内反復投与したときの最終投与後の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは次記のとおりである。投与量１００～１０００ｍｇの範囲で、本剤の薬物動態は非線形性を示した。

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１６．４　代謝
本剤は標的部位であるＩ型インターフェロンα受容体（ＩＦＮＡＲ）及び細網内皮系による消失を受け、広く生体に存在するタンパク質分解酵素により小ペプチドあるいはアミノ酸に分解されると推定される。
１６．５　排泄
本剤はＩＦＮＡＲを介した消失があるため、用量比以上の曝露量の減少を示す。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　第ＩＩＩ相国際共同試験（Ｄ３４６１Ｃ００００４試験）
安定した用量のＳＬＥ標準治療にもかかわらず中等度から重度（ＳＬＥＤＡＩ‐２Ｋスコアが６点以上、かつＢＩＬＡＧ‐２００４カテゴリーＡの臓器系が１つ又はカテゴリーＢの臓器系が２つ以上、かつＰＧＡが１以上）の症状を有し、米国リウマチ学会のＳＬＥ分類基準を満たす抗核抗体、抗ｄｓＤＮＡ抗体、又は抗Ｓｍ抗体陽性の成人ＳＬＥ患者（活動性かつ重症のループス腎炎又は中枢神経ループスを有する患者は除外注））３６２例（うち日本人４３例）に対して、本剤３００ｍｇ又はプラセボ（１：１）を４週間ごとに静脈内投与した。試験期間中は他の生物製剤、タクロリムス又はシクロホスファミド静注剤の使用を禁止した。主要評価項目である投与５２週時のＢＩＣＬＡ達成例の割合は、プラセボ群と比較して本剤３００ｍｇ群で統計学的に有意に高かった（本剤３００ｍｇ群８６／１８０例［４７．８％］、プラセボ群５７／１８２例［３１．５％］、群間差１６．３％、９５％信頼区間６．３～２６．３％、ｐ＝０．００１３）。副次的評価項目である投与５２週時のＳＲＩ（４）達成例の割合は、プラセボ群と比較して本剤３００ｍｇ群で数値的に高かった（本剤３００ｍｇ群１００／１８０例［５５．５％］、プラセボ群６８／１８２例［３７．３％］、群間差１８．２％、９５％信頼区間８．１～２８．３％）。
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本試験において有害事象を発現した患者の割合は、本剤３００ｍｇ群８８．３％（１５９／１８０例）及びプラセボ群８４．１％（１５３／１８２例）であった。本剤３００ｍｇ群でみられた主な有害事象は、上気道感染（本剤３００ｍｇ群２１．７％及びプラセボ群９．９％）、上咽頭炎（同１５．６％及び１１．０％）、注入に伴う反応（同１３．９％及び７．７％）であった。
１７．１．２　第ＩＩＩ相国際共同試験（Ｄ３４６１Ｃ００００５試験）
Ｄ３４６１Ｃ００００４試験と同じ基準のＳＬＥ患者４５７例に、本剤１５０ｍｇ、３００ｍｇ又はプラセボ（１：２：２）を４週間ごとに静脈内投与した。試験期間中は他の生物製剤、タクロリムス又はシクロホスファミド静注剤の使用を禁止した。本剤３００ｍｇ群とプラセボ群との比較において、主要評価項目である投与５２週時のＳＲＩ（４）達成例の割合に差はみられなかった（本剤３００ｍｇ群６５／１８０例［３６．２％］、プラセボ群７４／１８４例［４０．４％］、群間差－４．２％、９５％信頼区間－１４．２～５．８％、ｐ＝０．４１２）。副次的評価項目である投与５２週時のＢＩＣＬＡ達成例の割合は、プラセボ群と比較して本剤３００ｍｇ群で数値的に高かった（本剤３００ｍｇ群６７／１８０例［３７．１％］、プラセボ群４９／１８４例［２７．０％］、群間差１０．１％、９５％信頼区間０．６～１９．７％）。前記の主解析結果を受けて、有効性評価における併用薬の取り扱い基準を精査した。精査後の事後解析では、主要評価項目である投与５２週時のＳＲＩ（４）達成例の割合は、プラセボ群と比較して本剤３００ｍｇ群で数値的に高かった（本剤３００ｍｇ群８８／１８０例［４９．０％］、プラセボ群７９／１８４例［４３．０％］、群間差６．０％、９５％信頼区間－４．２～１６．２％）。副次的評価項目である投与５２週時のＢＩＣＬＡ達成例の割合は、プラセボ群と比較して本剤３００ｍｇ群で数値的に高かった（本剤３００ｍｇ群８５／１８０例［４７．１％］、プラセボ群５５／１８４例［３０．２％］、群間差１７．０％、９５％信頼区間７．２～２６．８％）。なお、併用薬の取り扱い基準の精査はＤ３４６１Ｃ００００４試験の盲検解除前に行われ、精査後の基準はＤ３４６１Ｃ００００４試験の主解析にも用いられた。
本試験において有害事象を発現した患者の割合は、本剤３００ｍｇ群８９．４％（１６１／１８０例）及びプラセボ群７８．３％（１４４／１８４例）であった。本剤３００ｍｇ群でみられた主な有害事象は、上咽頭炎（本剤３００ｍｇ群２０．０％及びプラセボ群１２．０％）、上気道感染（同１２．２％及び９．８％）、尿路感染（同１２．２％及び１４．７％）であった。
〔ＢＩＣＬＡ達成例の定義〕
・ベースラインでＢＩＬＡＧ‐２００４カテゴリーＡの臓器系がＢ／Ｃ／Ｄへ、カテゴリーＢの臓器系がＣ／Ｄへそれぞれ改善し、他の臓器系の悪化（１つ以上のカテゴリーＡ又は２つ以上のカテゴリーＢの発生）が認められない
・ＳＬＥＤＡＩ‐２Ｋのベースラインからの悪化（０点超のベースラインからのスコア上昇）がない
・被験者の疾患活動性がベースラインから悪化（ＰＧＡが０．３０点以上増加）していない
・治験薬投与を中止していない
・評価前に、制限されている薬剤を治験実施計画書で許容された範囲を超えて使用していない
〔ＳＲＩ（４）達成例の定義〕
・ＳＬＥＤＡＩ‐２Ｋスコアがベースラインから４点以上減少する
・ベースラインと比較してＢＩＬＡＧ‐２００４カテゴリーＡに悪化した臓器系がなく、かつカテゴリーＢに悪化した臓器系が２つ以上ない
・被験者の疾患活動性がベースラインから悪化（ＰＧＡが０．３０点以上増加）していない
・治験薬投与を中止していない
・評価前に、制限されている薬剤を治験実施計画書で許容された範囲を超えて使用していない
注）活動性かつ重症のループス腎炎として、治験実施計画書に規定された標準治療が効果不十分で、シクロホスファミドの静脈内投与及び／又は高用量コルチコステロイドの静脈内投与によるパルス療法、又は治験実施計画書で許容されていないその他の治療の追加等の積極的な治療の必要性が示唆されるＳＬＥによる活動性の重症腎疾患を有する患者を除外した。
活動性かつ重症の中枢神経ループスとして、各試験において活動性の重症又は不安定なＳＬＥ神経精神症状（無菌性髄膜炎、脳血管炎、ミエロパシー、脱髄症候群［上行性、横断性、急性炎症性脱髄性多発神経炎］、急性錯乱状態、意識レベル低下、精神病、急性脳卒中又は卒中症候群、脳神経障害、てんかん重積状態、小脳性運動失調及び多発単神経炎を含む）を呈する患者を除外した。

１８．１　作用機序
本剤は、Ｉ型インターフェロンα受容体のサブユニット１（ＩＦＮＡＲ１）に結合するヒト免疫グロブリンＧ１κモノクローナル抗体である。Ｉ型ＩＦＮはＳＬＥの発症機序に重要な役割を果たす。Ｉ型ＩＦＮ誘導性遺伝子発現の上昇は、成人ＳＬＥ患者の大部分（約６０～８０％）に認められ、ＳＬＥの疾患活動性及び重症度と相関している。
１８．２　効能又は効果を裏付ける薬理作用
１８．２．１　ＩＦＮＡＲ１への結合
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ヒト及びカニクイザルの末梢血単核細胞に発現するＩＦＮＡＲ１へのアニフロルマブの結合を検討したところ、ＩＦＮＡＲ１に対するアニフロルマブのＫＤはヒト及びカニクイザルでそれぞれ０．２９±０．２９ｎＭ及び０．６５±０．７４ｎＭであった。
１８．２．２　ＩＦＮＡＲ発現細胞に対するＩＦＮ‐α２ａの結合の阻害
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、アニフロルマブはＩＦＮＡＲを発現しているＤａｕｄｉ細胞への１２５Ｉ標識ＩＦＮ‐α２ａの結合を競合的に阻害し、ＥＣ５０値は０．１４ｎＭであった。
１８．２．３　リガンド誘導性のＩＦＮＡＲ１／２によるシグナル伝達の阻害
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏの単球において、アニフロルマブは形質細胞様樹状細胞由来Ｉ型ＩＦＮ刺激によるＳＴＡＴ１リン酸化を完全に阻害した。
１８．２．４　Ｉ型ＩＦＮ誘導性のＩＳＲＥ活性の阻害
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、アニフロルマブは、試験した全１４種の組換えヒトＩ型ＩＦＮに誘導されるＩＦＮ‐ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｅｌｅｍｅｎｔ（ＩＳＲＥ）の活性化を強力に阻害し、ＩＣ５０値は０．００４～０．３ｎＭの範囲であった。アニフロルマブは、ＳＬＥ患者の血清中に存在するＩ型ＩＦＮによるＩＳＲＥ活性化を阻害した。
１８．２．５　Ｉｎ　ｖｉｖｏ試験
ループス腎炎の加速発症モデルであるＮＺＢ／Ｗ　Ｆ１マウスにおいて、サロゲート抗体である抗マウスＩＦＮＡＲ抗体５Ａ３の投与によりＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子発現の誘導が抑制され、腎障害の発症が低減され、重症度が低下した。移植片対宿主誘発強皮症（ＧＶＨ‐ＳＳｃ）モデルにおいて、抗マウスＩＦＮＡＲ抗体の投与によりＩＦＮシグナル伝達が阻害され、それにより皮膚の炎症、血管損傷及び皮膚の線維化が抑制された。

製造販売会社

アストラゼネカ

販売会社