エンドキサン錠５０ｍｇ

警告

１．１．　〈効能共通〉本剤とペントスタチンを併用しないこと（外国においてシクロホスファミドとペントスタチンとの併用により、心毒性が発現し死亡した症例が報告されている）〔２．１、１０．１参照〕。
１．２．　〈効能共通〉本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。適応患者の選択にあたっては、各併用薬剤の添付文書を参照して十分注意すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．３．　〈全身性ＡＬアミロイドーシス〉緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と全身性ＡＬアミロイドーシス治療の経験を持つ医師のもとで使用すること。
１．４．　〈治療抵抗性のリウマチ性疾患〉緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と治療抵抗性のリウマチ性疾患治療の経験を持つ医師のもとで行うこと。
１．５．　〈ネフローゼ症候群〉緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識とネフローゼ症候群治療の経験を持つ医師のもとで行うこと。

禁忌

２．１．　ペントスタチン投与中の患者〔１．１、１０．１参照〕。
２．２．　本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。
２．３．　重症感染症を合併している患者。

効能・効果

１）．　次記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解：多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（ホジキン病、リンパ肉腫、細網肉腫）、乳癌、急性白血病、真性多血症、肺癌、神経腫瘍（神経芽腫、網膜芽腫）、骨腫瘍。
ただし、次記の疾患については、他の抗腫瘍剤と併用することが必要である［慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、咽頭癌、胃癌、膵癌、肝癌、結腸癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、睾丸腫瘍、絨毛性疾患（絨毛癌、破壊胞状奇胎、胞状奇胎）、横紋筋肉腫、悪性黒色腫の自覚的並びに他覚的症状の緩解］。
２）．　細胞移植に伴う免疫反応の抑制。
３）．　全身性ＡＬアミロイドーシス。
４）．　治療抵抗性の次記リウマチ性疾患：治療抵抗性全身性エリテマトーデス、治療抵抗性全身性血管炎（治療抵抗性顕微鏡的多発血管炎、治療抵抗性多発血管炎性肉芽腫症、治療抵抗性結節性多発動脈炎、治療抵抗性好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、治療抵抗性高安動脈炎等）、治療抵抗性多発性筋炎／治療抵抗性皮膚筋炎、治療抵抗性強皮症、治療抵抗性混合性結合組織病、及び血管炎を伴う治療抵抗性難治性リウマチ性疾患。
５）．　ネフローゼ症候群：副腎皮質ホルモン剤の適切な治療でも十分な効果がない場合に限る。
（効能又は効果に関連する注意）
〈ネフローゼ症候群〉診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に投与すること。

用法・用量

〈自覚的並びに他覚的症状の緩解〉
（１）．　単独で使用する場合
通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として１日１００～２００ｍｇを経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。
（２）．　他の抗腫瘍剤と併用する場合
単独で使用する場合に準じ、適宜減量する。
〈細胞移植に伴う免疫反応の抑制〉
再生医療等製品の用法及び用量又は使用方法に基づき使用する。
〈全身性ＡＬアミロイドーシス〉
他の薬剤との併用において、通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として週１回３００ｍｇ／㎡（体表面積）を経口投与する。投与量の上限は、１回量として５００ｍｇとする。
〈治療抵抗性のリウマチ性疾患〉
通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として１日５０～１００ｍｇを経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。
〈ネフローゼ症候群〉
通常、成人にはシクロホスファミド（無水物換算）として１日５０～１００ｍｇを８～１２週間経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。
通常、小児にはシクロホスファミド（無水物換算）として１日２～３ｍｇ／ｋｇを８～１２週間経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、通常１日１００ｍｇまでとする。原則として、総投与量は３００ｍｇ／ｋｇまでとする。
（用法及び用量に関連する注意）
〈ネフローゼ症候群〉本剤の投与スケジュールについて、国内のガイドライン等の最新の情報を参考にすること。

生殖能を有する者

８．１．　骨髄抑制、出血性膀胱炎等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、尿検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること（出血性膀胱炎の防止のため尿量の増加を図ること）。また、使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと〔９．１．１、１１．１．２、１１．１．３、１１．１．９、１１．１．１０参照〕。
８．２．　感染症の発現又は感染症増悪、出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分注意すること〔９．１．２参照〕。
８．３．　二次性悪性腫瘍（急性白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、膀胱腫瘍、腎盂腫瘍・尿管腫瘍等）が発生したとの報告があるため、本剤の投与終了後も長期間経過を観察するなど十分注意すること（なお、シクロホスファミドの総投与量の増加により、発癌のリスクが増加するとの報告がある）。
９．１．１．　骨髄抑制のある患者：骨髄抑制が増強するおそれがある〔８．１、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　感染症を合併している患者：骨髄抑制作用により、感染症が増悪するおそれがある〔８．２参照〕。
９．１．３．　水痘患者：致命的全身障害があらわれることがある。
腎機能障害患者：腎障害が増悪するおそれがある。
肝機能障害患者：肝障害が増悪するおそれがある。
９．４．１．　小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること（なお、シクロホスファミドの総投与量の増加により、男女とも性腺障害のリスクが増加するとの報告がある）。
９．４．２．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。
９．４．３．　パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること（本剤５．１ｍｇ／ｋｇを投与した雄ラットを、本剤を投与しない雌ラットと交配させたところ、胎仔死亡増加及び胎仔奇形を認めたとの報告がある）。

相互作用

本剤は、主に肝代謝酵素ＣＹＰ２Ｂ６で代謝され、活性化される。また、ＣＹＰ２Ｃ８、２Ｃ９、３Ａ４、２Ａ６も本剤の代謝に関与していることが報告されている〔１６．４．１参照〕。
１０．１．　併用禁忌：ペントスタチン＜コホリン＞〔１．１、２．１参照〕［骨髄移植の患者で、本剤投与中にペントスタチンを単回投与したところ、錯乱、呼吸困難、低血圧、肺水腫等が認められ、心毒性により死亡したとの報告があり、また、動物試験（マウス）においてペントスタチン（臨床用量の１０倍相当量）とシクロホスファミド（ＬＤ５０前後）又はその類縁薬であるイホスファミド（ＬＤ５０前後）を同時期に単回投与したとき、それぞれを単独投与したときに比べて死亡率の増加が認められた（明らかな機序は不明であるが、本剤は用量依存性の心毒性があり、ペントスタチンは心筋細胞に影響を及ぼすＡＴＰの代謝を阻害するので、両剤の併用により心毒性が増強すると考えられている）］。
１０．２．　併用注意：１）．　他の抗悪性腫瘍剤、アロプリノール、放射線照射［骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行うこと（共に骨髄抑制作用を有する）］。
２）．　フェノバルビタール［本剤の作用が増強することがある（フェノバルビタールの酵素誘導により本剤の活性型への変換が促進される）］。
３）．　副腎皮質ホルモン、クロラムフェニコール［本剤の作用が減弱することがある（副腎皮質ホルモン、クロラムフェニコールは肝における本剤の代謝を競合的に阻害し、活性化を抑制する）］。
４）．　インスリン［血糖降下作用が増強されることがある（本剤がインスリン抗体の生成を阻害するため、遊離のインスリン量が多くなり、血糖降下作用が増強される）］。
５）．　オキシトシン［オキシトシンの作用が増強されることがある（機序は不明である）］。
６）．　バソプレシン［バソプレシンの作用が減弱されることがある（本剤がバソプレシンの排泄を増加させる）］。
７）．　アントラサイクリン系薬剤（ドキソルビシン塩酸塩、エピルビシン塩酸塩等）［心筋障害が増強されるおそれがあり、また、これらの薬剤との併用療法終了後に遅発性心毒性が発現したとの報告があるため、治療終了後も長期間経過を観察するなど十分注意すること（明らかな機序は不明であるが、共に心筋障害を有する）］。
８）．　脱分極性筋弛緩剤（スキサメトニウム等）［脱分極性筋弛緩剤の作用が増強され遷延性無呼吸を起こすおそれがある（本剤がコリンエステラーゼによる脱分極性筋弛緩剤の分解を阻害すると考えられている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：血圧低下、呼吸困難、喘鳴、蕁麻疹、不快感等があらわれることがある。
１１．１．２．　骨髄抑制（頻度不明）：汎血球減少、貧血、白血球減少、血小板減少、出血があらわれることがあるので、本剤投与期間中には末梢血液の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与間隔の延長、減量、休薬等の適切な処置を行うこと〔８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．３．　出血性膀胱炎、排尿障害（いずれも頻度不明）〔８．１参照〕。
１１．１．４．　イレウス、胃腸出血（０．１～５％未満＊）。
１１．１．５．　間質性肺炎、肺線維症（０．１～５％未満＊）。
１１．１．６．　心筋障害、心不全（０．１～５％未満＊）。
１１．１．７．　抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）（頻度不明）：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。
１１．１．８．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）。
１１．１．９．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）〔８．１参照〕。
１１．１．１０．　急性腎障害（頻度不明）：急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある〔８．１参照〕。
１１．１．１１．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　肝臓：（０．１～５％未満）肝障害、黄疸、コリンエステラーゼ値低下等。
２）．　腎臓：（５％以上又は頻度不明）乏尿による尿浸透圧上昇、蛋白尿、浮腫等。
３）．　消化器：（５％以上又は頻度不明）悪心・嘔吐、（０．１～５％未満）食欲不振、味覚異常、口渇、潰瘍性口内炎、胸やけ、おくび、腹部膨満感、腹痛、便秘、下痢等。
４）．　過敏症：（５％以上又は頻度不明）発疹等。
５）．　皮膚：（５％以上又は頻度不明）脱毛、皮膚炎、皮膚色素沈着、爪変形・爪変色等。
６）．　精神神経系：（５％以上又は頻度不明）倦怠感、（０．１～５％未満）頭痛、眩暈、不眠、（０．１％未満）運動失調等。
７）．　呼吸器：（０．１～５％未満）肺水腫等。
８）．　循環器：（０．１～５％未満）心電図異常、心悸亢進、低血圧等。
９）．　内分泌：（０．１～５％未満）副腎皮質機能不全、甲状腺機能亢進等。
１０）．　性腺：（０．１～５％未満）無精子症、卵巣機能不全、無月経等。
１１）．　その他：（５％以上又は頻度不明）低ナトリウム血症、（０．１～５％未満）発熱、創傷治癒遅延、高血糖、ＣＫ上昇。
＊）再評価結果に基づく。

高齢者

用量並びに投与間隔に留意すること（生理機能が低下していることが多く、副作用があらわれやすい）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（妊娠中に本剤を使用するか、本剤を使用中に妊娠した場合は、胎児に異常が生じる可能性があることを患者に説明すること（催奇形性を疑う症例報告があり、動物試験では、本剤２．５ｍｇ／ｋｇを投与した雌ラットで胚死亡・胎仔死亡及び催奇形作用が報告されている））〔９．４．２参照〕。
９．６．１．　授乳を避けさせること（乳汁中に分泌されることが報告されている）。
９．６．２．　授乳中の女性にシクロホスファミドを静脈内投与したときに、新生児、乳児に好中球減少症、血小板減少症、ヘモグロビン減少があらわれたとの報告がある。

小児等

９．７．１．　副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。
９．７．２．　小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．３　分布
シクロホスファミドの血漿蛋白結合率は１２～２４％であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
１６．４．１　シクロホスファミドは、主に肝代謝酵素ＣＹＰ２Ｂ６で代謝され、活性化される。また、ＣＹＰ２Ｃ８、２Ｃ９、３Ａ４、２Ａ６もシクロホスファミドの代謝に関与していることが報告されている（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［１０．参照］
１６．４．２　シクロホスファミドの代謝物は４‐ヒドロキシシクロホスファミド注１、アルドホスファミド注１、ホスファミドマスタード注１、アクロレイン、４‐ケトシクロホスファミド、カルボキシホスファミドである。
注１）活性代謝物
１６．５　排泄
１６．５．１　各種の悪性腫瘍患者２６例に、１４Ｃ‐標識シクロホスファミド６．８～８０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与注２した場合、尿中には投与量の約６２％が２日以内に、約６８％が４日以内に排泄された。また、糞便中には投与量の約１．８％が４日以内に排泄され、呼気中には投与量の約０．９～１．４％が４日以内に排泄された（外国人データ）。
注２）本剤の成人に対する承認用法・用量は１日最高２００ｍｇ（全身性ＡＬアミロイドーシスでは週１回最高５００ｍｇ）を経口投与である。
１６．５．２　大部分は不活性代謝物として尿中に排泄され、活性代謝物の尿中排泄率は１２時間で投与量の約１％、未変化体の尿中排泄率は２４時間で投与量の約１０％であった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈全身性ＡＬアミロイドーシス〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験
未治療の全身性ＡＬアミロイドーシスを有する１８歳以上の患者３８８例（日本人２８例を含む）を対象にシクロホスファミド、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの併用療法（ＣｙＢｏｒＤ療法）とダラツムマブを上乗せしたＤＣｙＢｏｒＤ療法を比較するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。いずれの療法も２８日間を１サイクルとし、ＣｙＢｏｒＤ群ではシクロホスファミド３００ｍｇ／ｍ２（無水物換算、経口又は静脈内）注、ボルテゾミブ１．３ｍｇ／ｍ２（皮下）及びデキサメタゾン４０ｍｇ（経口）を１週間間隔で投与し、最大６サイクルまで施行した。ＤＣｙＢｏｒＤ群ではＣｙＢｏｒＤに上乗せしダラツムマブ１８００ｍｇ（皮下）をサイクル１～２は１週間隔、サイクル３～６は２週間隔、サイクル７以降は４週間隔で投与し、最大２４サイクルまで施行した。各薬剤は症状に応じ適宜減量した。
有効性主要評価項目である血液学的完全奏功（ＣＲ）率はＤＣｙＢｏｒＤ群（１９５例）５３．３％（９５％信頼区間：４６．１－６０．５）、ＣｙＢｏｒＤ群（１９３例）１８．１％（９５％信頼区間：１３．０－２４．３）であり、両群間のオッズ比は５．１３（９５％信頼区間：３．２２－８．１６）、ｐ＜０．０００１でありＤＣｙＢｏｒＤ群が統計的に有意に高かった（層別Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定、有意水準０．０４９９９）。日本人サブグループ解析においても全体と同様の傾向であった。
安全性評価対象例（ＤＣｙＢｏｒＤ群１９３例）の副作用発現率は９０．２％であった。主な副作用は末梢性感覚ニューロパチー２７．５％、便秘２０．７％、疲労２０．２％、下痢１９．７％、不眠症１８．１％、貧血１６．６％、リンパ球減少症１６．１％、血小板減少症１５．５％、悪心１５．０％及び末梢性浮腫１４．５％であった。ＤＣｙＢｏｒＤ群の７２．５％がベースライン時に全身性ＡＬアミロイドーシスに関連する心臓障害を有していた。心臓障害関連の有害事象は、心不全８．３％、動悸５．７％、心房細動５．７％であり、重篤又は致死的な心臓障害関連の有害事象は心不全６．２％、心停止３．６％、心房細動２．１％であった。重篤又は致死的な心臓障害を発現した患者はベースライン時に全身性ＡＬアミロイドーシスに関連する心臓障害を有していた。なお、臨床試験ではＭａｙｏ　Ｃｌｉｎｉｃ　Ｃａｒｄｉａｃ　Ｓｔａｇｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍに基づく心臓病期ｓｔａｇｅ　ＩＩＩｂ（ＮＴ‐ｐｒｏＢＮＰ＞８５００ｐｇ／ｍＬ）、ＮＹＨＡ分類クラスＩＩＩＢ又はＩＶの患者は除外された。
注）シクロホスファミドの最大絶対週間投与量は被験者の体表面積にかかわらず５００ｍｇ（無水物換算）とした。また、経口投与（錠剤）時には１回用量を５０ｍｇ単位で切り捨てた。静脈内投与時にはマンニトールを併用した。

１８．１　作用機序
シクロホスファミドは生体内で活性化された後、腫瘍細胞のＤＮＡ合成を阻害し、抗腫瘍作用をあらわすことが認められている。
１８．１．１　マウスＥｈｒｌｉｃｈ癌（腹水型）に７５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、腫瘍細胞の核酸合成に及ぼす影響をみたところ、ＤＮＡ及びＲＮＡの合成を共に抑制したが、ＤＮＡの合成をより著明に抑制した。
１８．１．２　マウスＥｈｒｌｉｃｈ癌（腹水型）に３０、６０、１２０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与した場合、いずれの投与量においても、腫瘍細胞分裂周期のＧ２期（分裂前期）に作用し、Ｍ期（分裂期）への移行を遅らせ、その結果として細胞の増殖を抑制した。
なお、１２０ｍｇ／ｋｇ投与群においてはＳ期（ＤＮＡ合成期）にも作用した。
１８．２　抗腫瘍効果
１８．２．１　動物移植性腫瘍に対する効果
マウスのＥｈｒｌｉｃｈ癌、Ｂａｓｈｆｏｒｄ癌、ラットの吉田肉腫、Ｗａｌｋｅｒ癌、Ｊｅｎｓｅｎ肉腫等に対して明らかな腫瘍増殖抑制効果を示し、マウスＬ１２１０白血病、ラット腹水肝癌ＡＨ１３等のほか多くの動物移植性腫瘍に対して延命効果を認めている（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
１８．２．２　細胞学的効果
ラット吉田肉腫の試験において、短時間内に分裂像の減少、異常分裂像がみられ、細胞の膨化、核の崩壊、細胞質の融解を認めた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤＠【エンドキサン原末の情報】細胞毒性を有するため、調製時には手袋等を着用し、安全キャビネット内で実施することが望ましい。

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤＠【エンドキサン原末の情報】細胞毒性を有するため、調製時には手袋等を着用し、安全キャビネット内で実施することが望ましい。

製造販売会社

塩野義製薬

販売会社