アルケラン静注用５０ｍｇ

警告

１．１．　本剤の投与は、緊急時に十分措置できる医療施設及び造血幹細胞移植に十分な知識と経験をもつ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ行うこと。
１．２．　本剤の使用にあたっては、患者又はそれに代わる適切な者に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
１．３．　本剤は強い骨髄抑制作用を有する薬剤であり、本剤を前処置剤として用いた造血幹細胞移植の施行後、骨髄抑制作用の結果、感染症を発現し死亡した例が認められている。
本剤投与後は重度骨髄抑制状態となり、その結果致命的感染症及び致命的出血等を引き起こすことがあるので、次記につき十分注意すること。
１．３．１．　重症感染症を合併している患者には投与しないこと〔２．１参照〕。
１．３．２．　本剤の投与後は患者の状態を十分に観察し、致命的な感染症の発現を抑制するため、感染症予防のための処置（抗感染症薬の投与等）を行い、必要に応じ無菌管理を行うこと〔１１．１．１参照〕。
１．３．３．　本剤の投与後は輸血及び血液造血因子の投与等適切な支持療法を行うこと〔１１．１．１参照〕。
１．３．４．　本剤を前処置剤として用いた造血幹細胞移植の施行にあたっては、「２．禁忌」、「８．重要な基本的注意」、「９．特定の背景を有する患者に関する注意」の項を参照し、慎重に患者を選択すること〔２．１、２．２、８．１－８．４、９．１．１、９．１．２、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者、９．４．１、９．４．２、９．５妊婦－９．８高齢者の項参照〕。

禁忌

２．１．　重症感染症を合併している患者［感染症が増悪し致命的となることがある］〔１．３．１、１．３．４参照〕。
２．２．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者〔１．３．４参照〕。

効能・効果

次記疾患における造血幹細胞移植時の前処置：白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、小児固形腫瘍。

用法・用量

造血幹細胞移植時の前処置として次記のとおり静脈内投与する。
ただし、移植は本剤の投与終了から２４時間以上あけて行うこととする。
成人（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫）：
メルファランとして１日１回６０ｍｇ／㎡を３日間投与（メルファラン３日間総量１８０ｍｇ／㎡）する。
多発性骨髄腫に対してはメルファランとして１日１回１００ｍｇ／㎡を２日間投与（メルファラン２日間総量２００ｍｇ／㎡）も可とする。
小児（白血病、小児固形腫瘍）：
メルファランとして１日１回７０ｍｇ／㎡を３日間投与（メルファラン３日間総量２１０ｍｇ／㎡）する。
なお、メルファラン総量及び１日投与量は、患者の状態、併用する薬剤、全身放射線照射併用により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　肥満患者では投与量が過多にならないように、標準体重に基づいた体表面積から換算した投与量を考慮すること。
７．２．　本剤の投与前日から投与終了後２４時間は、水分補給及び利尿剤の投与を行い十分な尿量を確保すること（なお、補液量は２０００ｍＬ／日以上、確保すべき尿量は１００ｍＬ／ｈ以上を目安とし、患者の年齢及び状態を勘案し調整すること）。
７．３．　本剤の用法及び用量は、患者の成熟リンパ球や骨髄細胞を除去し移植する造血幹細胞を生着させること、及び腫瘍性疾患において体内に残存する腫瘍細胞の除去を目指している、したがって、本剤投与後は重度の骨髄抑制状態となることから、致命的感染症及び致命的出血等を引き起こすことがあるので、用法及び用量に定められている投与量を超えて投与しないこと。

生殖能を有する者

８．１．　本剤を前処置剤として用いた造血幹細胞移植は、各医療施設において定められている造血幹細胞移植の手法に従って実施すること〔１．３．４参照〕。
８．２．　本剤を前処置剤として用いた造血幹細胞移植にあたっては、患者の状態及び臓器機能（心、肺、肝、腎等）を十分検討し、造血幹細胞移植を実施可能と判断される患者にのみ投与し、次の事項について特に注意すること〔１．３．４参照〕。
８．２．１．　本剤の投与中は心電図、血圧及び尿量等のモニターを行うこと。また、投与後は定期的に臨床検査（血液検査、肝機能検査、腎機能検査等）及び尿量のモニター等を行うこと。
８．２．２．　本剤の投与後は患者の状態を十分に観察し、致命的な感染症の発現を抑制するため、感染症予防のための処置（抗感染症薬の投与等）を行い、必要に応じ無菌管理を行うこと〔１１．１．１参照〕。
８．２．３．　本剤の投与後は輸血及び血液造血因子の投与等適切な支持療法を行うこと〔１１．１．１参照〕。
８．３．　本剤の用量規制因子は下痢及び口内炎等の粘膜障害であり、本剤を前処置剤として用いた造血幹細胞移植の施行に先立ち、口腔内病巣の治療、口腔内及び腸内の殺菌等の適切な処置を行うこと〔１．３．４参照〕。
８．４．　本剤を前処置剤として用いた造血幹細胞移植は、次記のことを踏まえ、患者に対する有益性及び危険性を考慮し十分説明した上で行うこと〔１．３．４参照〕。
８．４．１．　閉経前の女性においては、卵巣機能抑制の結果、一時的無月経又は永久的な無月経及び不妊症に陥る可能性が高いとの報告がある。
８．４．２．　動物試験（ラット及びイヌ）において精子形成抑制作用が認められたとの報告があるので、男性患者においては、一時的不妊症又は永久的な不妊症を起こす可能性がある。
８．４．３．　造血幹細胞移植を施行した小児においては、成長障害等が起こる可能性がある〔９．７小児等の項参照〕。
８．４．４．　本剤は動物試験（ラット及びマウス）において遺伝毒性が認められている。また、本剤を投与した患者において染色体異常が認められている。
９．１．１．　心機能障害のある患者（特にアントラサイクリン系薬剤による前治療歴等、心毒性を有する薬剤による前治療歴のある患者）：致命的な心機能障害を発現するおそれがある〔１．３．４、１１．１．５参照〕。
９．１．２．　感染症＜重症感染症を除く＞を合併している患者：感染症が増悪し致命的となることがある〔１．３．４、１１．１．１参照〕。
投与量が過多にならないよう考慮すること（腎障害のある患者では本剤のクリアランスが低下するおそれがあり、本剤による副作用が増強するおそれがある。なお、減量の目安は確立されていない）〔１．３．４、１６．６．１参照〕。
肝機能障害患者：肝機能障害が増悪するおそれがある〔１．３．４、１１．１．４参照〕。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、適切な避妊をするよう指導し、妊娠する可能性のある女性に本剤を前処置剤として用いた造血幹細胞移植を行う場合は、患者に対する有益性及び危険性を考慮し十分説明した上で行うこと〔１．３．４、９．５妊婦の項参照〕。
９．４．２．　パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性には、適切な避妊をするよう指導すること。５ｍｇ／ｋｇ以上を雄マウスに投与した実験で生殖細胞に対する遺伝毒性が報告されている〔１．３．４参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　シクロスポリン、タクロリムス［本剤投与後に移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防のためシクロスポリン又はタクロリムスを投与した骨髄移植患者において腎不全等の腎障害が発現したとの報告がある（機序は不明である）］。
２）．　ナリジクス酸［ナリジクス酸服用中の小児患者に本剤（１４０ｍｇ／㎡）の投与を開始したところ、その１～２日後に下痢＜血便＞を発現し死亡（剖検で出血性腸炎を認めた）したとの報告がある（本剤との関連性は言及されていないが、ナリジクス酸による出血性腸炎を増強するおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　感染症（７．３％）及び出血（頻度不明）等：本剤投与後は重度骨髄抑制状態となり、その結果感染症及び出血等を引き起こし、致命的となることがある〔１．３．２、１．３．３、８．２．２、８．２．３、９．１．２参照〕。
１１．１．２．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：症状に伴ってまれに心停止（頻度不明）が起こることがある。
１１．１．３．　胃腸障害：悪心・嘔吐（６３．４％）及び下痢（９２．７％）、口内炎・粘膜炎（８０．５％）等の粘膜障害が高頻度にあらわれ、直腸潰瘍（２．４％）等の症状が起こることがある。
１１．１．４．　重篤な肝機能障害、黄疸：ＡＳＴ上昇・ＡＬＴ上昇（５１．２％）、ビリルビン値上昇（７．３％）、Ａｌ－Ｐ上昇（４．９％）、ＬＤＨ上昇（４．９％）等を伴う肝機能障害や黄疸（頻度不明）、また、黄疸、急激な体重増加、有痛性肝腫大等を伴う肝中心静脈閉塞（肝中心静脈閉塞症）（頻度不明）があらわれることがある〔９．３肝機能障害患者の項参照〕。
１１．１．５．　心筋症（２．４％）、不整脈（２．４％）〔９．１．１参照〕。
１１．１．６．　間質性肺炎（２．４％）、肺線維症（頻度不明）。
１１．１．７．　溶血性貧血（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　腎臓：（５％未満）腎機能障害（ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇等）、（頻度不明）乏尿。
２）．　消化器：（５％未満）食欲不振。
３）．　過敏症：（５％以上）皮疹（斑状丘疹性皮疹、蕁麻疹）、（頻度不明）そう痒、浮腫。
４）．　皮膚：（頻度不明）脱毛。
５）．　全身症状：（頻度不明）温熱感、刺痛感。
６）．　その他：（頻度不明）卵巣機能不全、月経異常、痙攣。

高齢者

高齢者：本剤投与前に患者の状態及び臓器機能を十分検討し確認し、投与開始後は、患者の状態を慎重に観察すること、なお、高齢者に本剤を前処置剤として用いた造血幹細胞移植を施行するにあたっては、患者の全身状態を考慮し、慎重に患者を選択すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。成人２６例を対象とした国内臨床試験において、６５歳以上の高齢者は１例であり、報告された副作用は悪心・嘔吐、下痢、口内炎・粘膜炎であった〔１．３．４参照〕。

授乳婦

妊婦＜特に妊娠３ヵ月以内＞又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（妊娠中に本剤を使用する場合、又は本剤を使用中に妊娠した場合は、胎児に異常が生じる可能性があることを患者に説明すること（動物試験で大量（１．０ｍｇ／ｋｇ以上）を雌ラットに投与した場合、胚死亡・胎仔死亡及び催奇形性が報告されており、また他のアルキル化剤（シクロホスファミド）で催奇形性を疑う症例報告がある））〔１．３．４、９．４．１参照〕。
授乳しないことが望ましい〔１．３．４参照〕。

小児等

本剤を前処置剤として用いた造血幹細胞移植を小児に施行するにあたっては、成長障害等の可能性を十分に考慮し十分説明した上で行うこと。小児１５例（１～１４歳）を対象とした国内臨床試験において、小児に特徴的な副作用と考えられる症状等は認められなかった。なお、低出生体重児、新生児又は乳児を対象とした臨床試験は実施していない〔１．３．４、８．４．３、１７．１．２参照〕。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤の調製は、本剤の性状及び取扱いについて十分な知識のある医師及び薬剤師が直接又は医師の監督下のもと行うこと。
１４．１．２．　本剤の溶液に触れると皮膚反応が起こることがあるので、取扱い時には手袋、マスク、防護メガネ等を着用し、十分に注意すること。皮膚に本溶液が付着した場合には、直ちに石鹸で洗い、水で完全に洗い落とすこと。
１４．１．３．　本剤は室温（約２５℃）で用時調製すること。
１４．１．４．　メルファラン５０ｍｇ（１バイアル）に専用溶解液１０ｍＬを加え激しく振盪して完全に溶解し、希釈する場合には１００ｍＬ以上の日局生理食塩液を用いること。糖類を含む輸液と配合すると分解しやすいので使用しないこと。
１４．１．５．　溶解後又は希釈後に混濁又は結晶が認められる場合は使用しないこと。
１４．１．６．　調製後の溶液は、沈殿することがあるので冷蔵しないこと。また、使用
後の残液は廃棄すること。
１４．１．７．　溶解後、室温では経時的に安定性が低下するので速やかに投与を開始し、投与量と投与速度を勘案し遅くとも調製から１．５時間以内に投与を終了すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤はアルキル化剤であり反応性が高いことから、他の注射剤＜日局生理食塩液以外＞との配合又は混注は行わないこと。
１４．２．２．　直接末梢静脈に投与すると薬液の漏出による局所組織障害を起こすおそれがあるので、中心静脈よりゆっくりと投与することが望ましい。
１４．２．３．　投与方法は次のいずれか適当な方法で中心静脈内に投与すること。
・　生理食塩液の管の側管からゆっくりと注入する。なお、溶液が粘稠のため薬液の注入前後に生理食塩液で管を洗い流すこと。
・　点滴静注する。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報アルキル化剤（メルファランを含む）の投与患者に急性白血病が発生したとの報告がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報マウス（１回０．７５及び１．５ｍｇ／ｋｇを週３回、６ヵ月間、腹腔内投与）及びラット（１回０．９及び１．８ｍｇ／ｋｇを週３回、６ヵ月間、腹腔内投与）におけるがん原性試験で、マウスでは肺腫瘍及びリンパ肉腫の発生、ラットでは腹膜肉腫の発生が報告されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回及び反復投与
メルファランを多発性骨髄腫又はその他の悪性腫瘍患者に高用量（１４０～２２０ｍｇ／ｍ２）注）静脈内投与したときの薬物動態を検討した報告では、いずれの報告においても薬物動態パラメータはほぼ同様の値が認められ、未変化体は血漿中からｔ１／２α６．５～１６分、ｔ１／２β４１～８３分で速やかに二相性に消失した。投与２４時間後には血漿中未変化体濃度は定量限界（２０ｎｇ／ｍＬ）以下になった（外国人データ）。
悪性腫瘍患者にメルファラン２００ｍｇ／ｍ２もしくは１４０ｍｇ／ｍ２を２～２０分間で静脈内投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりである。
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造血悪性腫瘍患者４例にメルファラン２２０ｍｇ／ｍ２を単回静脈内投与したときの血漿中未変化体濃度推移を次に示す。

１５歳未満の小児悪性腫瘍患者１５例及び１５歳以上の成人悪性腫瘍患者１１例にメルファラン１４０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与したとき、小児と成人の間で薬物動態パラメータに有意な違いは認められなかった。
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１６．３　分布
ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのヒト血漿蛋白への結合率は０．１～９．０μＭの濃度範囲で約５５～７６％であった。アルブミン及びα１‐酸性糖蛋白との結合が認められた。γ‐グロブリンとの結合は認められなかった。
１６．４　代謝
メルファランは、モノヒドロキシ体及びジヒドロキシ体に加水分解される。メルファランの加水分解に代謝酵素の関与は認められていない（外国人データ）。ｉｎ　ｖｉｔｒｏでヒト血漿中及び尿中にメルファランを添加したとき、未変化体はそれぞれ半減期１．３～２．５時間（平均１．９±０．４時間）及び１．５～３１．５時間（平均８．９±１１．３時間）で消失した。
１６．５　排泄
悪性腫瘍患者にメルファラン２２０ｍｇ／ｍ２注）を静脈内投与したとき、尿中未変化体排泄率は３．８～４１．８％（平均２１．３±１７．１％）であり、総クリアランスは１３７～２９５ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ２（平均２０５±６６ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ２）であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能低下患者
２８例の悪性腫瘍患者にメルファランを７０～２００ｍｇ／ｍ２注）静脈内投与したとき、患者のＥＤＴＡクリアランス（ＣＬＥＤＴＡ）と総クリアランス（ＣＬ）の間に相関性（ＣＬ＝２１７．７＋３．６８×ＣＬＥＤＴＡ、ｒ＝０．５３２６、ｐ＝０．００３５）が認められた。また、造血幹細胞移植患者、卵巣癌患者、多発性骨髄腫患者等において、腎機能（クレアチニンクリアランス（ＣＬＣＲ）もしくはＣＬＥＤＴＡ）と薬物動態パラメータの間に相関性が認められている。なお、ＣＬＣＲとＣＬ及び腎クリアランスの相関を認めなかったとの報告や、ＣＬＥＤＴＡとＡＵＣ及びＭＲＴの相関は認めたものの、消失半減期との相関は認めなかったとの報告もある。また、多発性骨髄腫に関しては、腎障害を有する患者に対して１日１回１００ｍｇ／ｍ２を２日間投与後に自家末梢血幹細胞移植を実施した結果、移植関連死亡は認められず、移植した幹細胞の生着、生存期間の延長、腎障害の改善等の良好な成績が得られた例も報告されている。これらの報告では水分補給や利尿薬投与等による尿量確保の管理に関しては不明確であるが、腎障害を有する患者では十分な尿量確保の管理が特に重要である（外国人データ）。［９．２参照］
注）本剤の承認された用量は、１回６０～１００ｍｇ／ｍ２である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相臨床試験（成人）
（１）患者背景
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（２）骨髄（幹細胞）生着日
移植後、白血球数１０００／ｍｍ３以上かつ好中球数５００／ｍｍ３以上となった日を骨髄（幹細胞）生着日とした。
成人における骨髄（幹細胞）生着日及び血球指標の回復日数（造血幹細胞移植の種類別）
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（３）その他の有効性
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（４）安全性
副作用の発現頻度
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１７．１．２　国内第ＩＩ相臨床試験（小児）
（１）患者背景
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（２）骨髄（幹細胞）生着日
移植後、白血球数１０００／ｍｍ３以上かつ好中球数５００／ｍｍ３以上となった日を骨髄（幹細胞）生着日とした。
小児における骨髄（幹細胞）生着日及び血球指標の回復日数（造血幹細胞移植の種類別）
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（３）その他の有効性
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（４）安全性
副作用の発現頻度
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１８．１　作用機序
メルファランは、細胞内に取りこまれた後にＤＮＡ鎖間又はＤＮＡ鎖内架橋形成あるいはＤＮＡ‐蛋白架橋形成を通して抗腫瘍作用や骨髄抑制作用を示すものと考えられる。
１８．２　骨髄抑制作用
メルファランには骨髄細胞のコロニー形成抑制作用及び骨髄抑制作用（ｉｎ　ｖｉｖｏマウス）が認められた。
１８．３　抗腫瘍効果
メルファランは用量依存性の抗腫瘍効果を示し、広い抗腫瘍スペクトルを有する。
（１）マウスのＳａｒｃｏｍａ１８０腹水腫瘍、Ｅｈｒｌｉｃｈ腹水癌、Ｌ１２１０白血病、Ｐ３８８白血病、Ｂ１６黒色腫、Ｌｅｗｉｓ肺癌、Ｃｏｌｏｎ‐２６結腸癌、Ｃｏｌｏｎ‐３８結腸癌、ＣＤ８Ｆ１乳癌及びラットのＷａｌｋｅｒ癌肉腫２５６、吉田肉腫、Ｊｅｎｓｅｎ肉腫に対して腫瘍増殖抑制作用を示した。
（２）ヌードマウス可移植性ヒト腫瘍系であるＭＸ‐１乳癌、ＬＸ‐１肺癌、ＣＸ‐１結腸癌に対する抗腫瘍作用が認められた。
（３）ヌードマウス移植ヒト神経芽腫、骨肉腫、免疫抑制マウス移植横紋筋肉腫及びヌードラット移植神経膠腫に対する抗腫瘍作用が認められた。

製造販売会社

サンドファーマ

販売会社

サンド