エボルトラ点滴静注２０ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

再発又は難治性の急性リンパ性白血病。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
５．２．　臨床試験において組み入れられた患者の年齢以外での本剤の有効性及び安全性は確立していない〔７．３参照〕。

用法・用量

通常、クロファラビンとして５２ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回２時間以上かけて点滴静注する。これを５日間連日投与し、少なくとも９日間休薬する。これを１クールとして繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤を減量、休薬又は中止する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて次の基準を考慮すること。
１）．　好中球数減少：７５０／ｍｍ３以上に回復するまで休薬すること；４週以上持続するグレード４の好中球減少症＜ＡＮＣ５００／ｍｍ３未満＞が認められた場合は、次のクールでは用量を２５％減らすこと。
２）．　グレード３以上の非感染性非血液毒性：グレード１又はベースラインまで回復するまで休薬すること；グレード３以上の非感染性非血液毒性＜グレード３の一過性肝酵素上昇除く＞、グレード３以上の非感染性非血液毒性＜制吐剤でコントロールできる嘔気除く＞・グレード３以上の非感染性非血液毒性＜制吐剤でコントロールできる嘔吐除く＞が認められた場合は、投与を中止し、次のクールでは用量を２５％減らすこと。
３）．　感染症：臨床的にコントロールされるまで休薬すること。
注）グレードはＮＣＩ－ＣＴＣに準じる。
７．２．　他の抗悪性腫瘍薬と併用する場合は国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で選択すること。
７．３．　成人白血病患者を対象とした国内第１相試験での最大耐用量は３０ｍｇ／㎡であった〔５．２参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　感染症増悪又は感染症等の重篤な副作用が増悪又はあらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行うとともにカンジダ等の真菌、サイトメガロウイルス等のウイルス、ニューモシスティス等による重症日和見感染に注意すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。
８．２．　ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、肝不全があらわれることがあるので、本剤による治療中は、定期的に肝機能検査を実施し、患者の状態を十分に観察すること〔９．３肝機能障害患者の項、１１．１．４参照〕。
８．３．　腎機能障害又は腎不全があらわれることがあるので、本剤による治療中は、定期的に腎機能検査を実施し、患者の状態を十分に観察すること〔９．２腎機能障害患者の項、１１．１．５参照〕。
８．４．　低カリウム血症、低ナトリウム血症等の電解質異常の発現が報告されているので、本剤による治療中は、定期的に血清中電解質検査を行うこと。
９．１．１．　骨髄抑制のある患者：骨髄抑制が増強されるおそれがある。
９．１．２．　感染症を合併している患者：骨髄抑制により感染症が増悪するおそれがある〔８．１、１１．１．２参照〕。
腎機能障害患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇することが報告されている）〔８．３、１６．６．１参照〕。
肝機能障害患者：肝機能障害が悪化するおそれがある〔８．２、１６．６．２参照〕。
９．４．１．　生殖可能な年齢の患者に投与する場合には、性腺に対する影響を考慮すること〔１５．２．２参照〕。
９．４．２．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後６カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項、１５．２．１参照〕。
９．４．３．　男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後３カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔１５．２．１参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　骨髄抑制：白血球減少（８１．７％）、リンパ球減少（８４．６％）、血小板減少（８１．７％）、貧血（８０．０％）、好中球減少（６８．７％）等の血液障害、及び発熱性好中球減少症（４３．２％）があらわれることがある。
１１．１．２．　感染症：敗血症（３．０％）、肺炎（２．３％）等の感染症（３５．６％）があらわれることがある〔８．１、９．１．２参照〕。
１１．１．３．　全身性炎症反応症候群（０．８％）、毛細血管漏出症候群（２．３％）：死亡に至った例が報告されているので、患者の状態を十分に観察し、頻呼吸、頻脈、低血圧、肺水腫など症状がみられた場合には、本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．４．　肝不全、肝機能障害、黄疸、静脈閉塞性肝疾患：肝不全（頻度不明）、ＡＳＴ上昇（７９．６％）、ＡＬＴ上昇（７８．９％）及びビリルビン上昇（５０．５％）等を伴う肝機能障害、黄疸（１．５％）、静脈閉塞性肝疾患（０．８％）、死亡に至った例が報告されている〔８．２参照〕。
１１．１．５．　腎不全（２．３％）：腎不全等の腎機能障害があらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．６．　腫瘍崩壊症候群（４．５％）：血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量、休薬又は投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。
１１．１．７．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。
１１．１．８．　心障害：心嚢液貯留（２．３％）、左室機能不全（１．５％）、心不全（０．８％）、ＱＴ延長（頻度不明）等の心障害があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　心臓障害：（１～５％未満）頻脈。
２）．　胃腸障害：（５％以上）悪心（５１．５％）、嘔吐（６０．６％）、下痢（２２．７％）、腹痛、（１～５％未満）肛門周囲痛、口内炎、口腔内出血、胃腸出血、（１％未満）歯肉出血、膵炎、上腹部痛、（頻度不明）口腔内潰瘍形成。
３）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（５％以上）発熱（２８．８％）、粘膜炎症、疲労、悪寒、（１～５％未満）易刺激性、浮腫、末梢性浮腫、無力症、（１％未満）多臓器不全、疼痛、全身性浮腫、熱感、異常感。
４）．　代謝および栄養障害：（５％以上）食欲減退、（１～５％未満）低ナトリウム血症、低カリウム血症、（１％未満）脱水。
５）．　筋骨格系および結合組織障害：（５％以上）四肢痛、（１～５％未満）骨痛、背部痛、関節痛、筋肉痛、（１％未満）胸壁痛、（頻度不明）頚部痛。
６）．　神経系障害：（５％以上）頭痛（３１．８％）、（１～５％未満）嗜眠、浮動性めまい、末梢性ニューロパチー、（１％未満）振戦、（頻度不明）傾眠、錯感覚。
７）．　精神障害：（５％以上）不安、（１～５％未満）激越、（１％未満）精神状態変化、（頻度不明）落ち着きのなさ。
８）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１～５％未満）呼吸困難、咳嗽、鼻出血、（１％未満）呼吸窮迫、（頻度不明）頻呼吸。
９）．　皮膚および皮下組織障害：（５％以上）発疹（２２．７％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚そう痒症、（１～５％未満）紅斑、そう痒性皮疹、脱毛症、皮膚乾燥、多汗症、点状出血、（１％未満）皮膚剥脱、全身性皮疹、全身紅斑、皮膚色素過剰、（頻度不明）斑状丘疹性発疹、紅斑性発疹。
１０）．　血管障害：（５％以上）潮紅、低血圧、（１～５％未満）血腫。
１１）．　感染症および寄生虫症：（１～５％未満）単純ヘルペス、口腔カンジダ症、菌血症、（１％未満）帯状疱疹、（頻度不明）カテーテル関連感染。
１２）．　免疫系障害：（５％以上）過敏症。
１３）．　その他：（１～５％未満）体重減少、（１％未満）聴力低下、挫傷、血尿、（頻度不明）黄疸眼。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与し、妊娠中に本剤を使用するか、本剤を使用中の患者が妊娠した場合は、胎児に異常が生じる可能性があることを患者に十分説明すること（動物実験（ラット、ウサギ）で催奇形性及び胚致死作用が認められている）〔９．４．２参照〕。
授乳しないことが望ましい（クロファラビンがヒトの乳汁中に移行するかどうかは不明である）。

小児等

低出生体重児、新生児、乳児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤は希釈して使用すること。
１４．１．２．　本剤を滅菌済みシリンジフィルター（孔径０．２μｍ）でろ過し、５％ブドウ糖注射液又は生理食塩液で希釈して最終的に０．１５～０．４ｍｇ／ｍＬの濃度に調製すること。
１４．１．３．　希釈後は速やかに使用すること（なお、希釈後やむをえず保存する場合は、１５～３０℃で保存し、２４時間以内に使用すること）。使用後の残液は適切に廃棄すること。
１４．１．４．　本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚、眼、粘膜に薬液が付着した場合には、直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤は配合変化試験を実施していないため、他の静注用薬剤＜５％ブドウ糖注射液又は生理食塩液を除く＞等との配合又は同じ静注ラインでの同時注入は避けること。
１４．２．２．　本剤は静脈内にのみ投与すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　本剤のがん原性試験は実施していないが、哺乳類細胞（ＣＨＯ細胞）を用いた染色体異常試験（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）及びラットを用いた小核試験（ｉｎ　ｖｉｖｏ）において、染色体異常誘発性を示した。なお、細菌突然変異試験法（エームズ試験）においては、変異原性は示されなかった〔９．４．２、９．４．３参照〕。
１５．２．２．　本剤の性腺に対する影響については不明であるが、動物実験において性腺毒性が認められている。マウス、ラット、及びイヌを用いた試験において、雄の生殖器に用量依存性有害作用を及ぼすことが示された。１日用量３ｍｇ／ｋｇ（９ｍｇ／㎡：体表面積に基づく推奨臨床用量の約１７％）を腹腔内投与した雄のマウスにおいて、精細管変性・精細管萎縮及び精巣変性・精巣萎縮が報告された。１日用量２５ｍｇ／ｋｇ（１５０ｍｇ／㎡：体表面積に基づく推奨臨床用量の約３倍）をラットに静脈内投与した６ヵ月間の試験では、残留精子細胞を伴う精上皮両側変性、及び精巣間質細胞萎縮がみられた。
イヌに静脈内投与を行った６ヵ月間の試験では、１日用量０．３７５ｍｇ／ｋｇ（７．５ｍｇ／㎡：体表面積に基づく推奨臨床用量の約１４％）投与群で、精巣上体細胞変性及び精巣内精上皮変性がみられた。１日用量７５ｍｇ／ｋｇ（２２５ｍｇ／㎡：体表面積に基づく推奨臨床用量の約４倍）を投与した雌のマウスで、卵巣萎縮や卵巣変性及び子宮内膜アポトーシスがみられた。雌のマウスに投与したのは、この用量のみであった〔９．４．１参照〕。

１６．１　血中濃度
日本人の再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者（３～１６歳）に本剤３０又は５２ｍｇ／ｍ２を１日１回２時間以上かけて点滴静注、５日間連日投与したとき、投与１日目及び５日目の血漿中クロファラビンの薬物動態パラメータ及び濃度推移は次のとおりであった。Ｃｍａｘ及びＡＵＣは投与量比を上回って増加する傾向を示した。また、投与１日目及び５日目の濃度推移に差は認められなかった。
なお、本剤の承認された用量は５２ｍｇ／ｍ２である。
日本人の再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者における薬物動態パラメータ（平均±標準偏差）
→図表を見る（PDF）

日本人の再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者における血漿中薬物濃度推移

１６．３　分布
クロファラビンのヒト血漿蛋白結合率は２０、２００及び２０００ｎｇ／ｍＬで、それぞれ１１．８、２０．２及び２１．１％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
クロファラビンのヒト血球／血漿分配係数は２０、２００及び２０００ｎｇ／ｍＬで、１．９９～２．３７であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．４　代謝
日本人の再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者（３～１６歳）に本剤５２ｍｇ／ｍ２を１日１回２時間以上かけて点滴静注、５日間連日投与したとき、血漿中において、未変化体曝露量（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）に対する代謝物６－ケトクロファラビン曝露量の相対比率は３％未満であった。
単離ヒト肝細胞又は肝ミクロソームを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、クロファラビンはほとんど代謝されなかった。
１６．５　排泄
日本人の再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者（３～１６歳）に本剤５２ｍｇ／ｍ２を１日１回２時間以上かけて点滴静注、５日間連日投与したとき、初回投与２４時間後までに投与量の８５．２％が未変化体として尿中に排泄された。このとき、投与１日目の腎クリアランス（ＣＬｒ）の平均値は２４．４８Ｌ／ｈと推定され、ヒトの糸球体濾過量を上回っていたことから、クロファラビンは糸球体濾過と尿細管分泌の両方の機序によって腎排泄されることが示唆された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能障害のある患者におけるクロファラビンの薬物動態を検討するための臨床試験は実施していないが、外国人の白血病患者（２～２１歳、クレアチニンクリアランス９０ｍＬ／ｍｉｎ以上）においてクレアチニンクリアランスの低下に伴いクロファラビンの曝露量（ＡＵＣ）が上昇する傾向が認められた。なお、成人のデータに基づくシミュレーションの結果、中等度の腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ以上６０ｍＬ／ｍｉｎ未満）での曝露量（ＡＵＣ）は、腎機能が正常な患者（クレアチニンクリアランス９０ｍＬ／ｍｉｎ以上）の約２倍に上昇すると推定された。［９．２参照］
１６．６．２　肝機能障害患者
肝機能障害のある患者におけるクロファラビンの薬物動態を検討するための臨床試験は実施していない。［９．３参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第Ｉ相試験（ＣＬＯ０５９０８試験）
複数レジメンによる治療歴を有する再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者（１歳以上２１歳以下）を対象とした第Ｉ相臨床試験において、７名の患者（３～１６歳）に１日用量３０又は５２ｍｇ／ｍ２（それぞれ３及び４例）を注１）２時間以上かけて点滴静注した結果（２～６週毎に、５日間連日投与を１クールとして、最大２クールまで投与した注２））、完全寛解（ＣＲ又はＣＲｐ）注３）のみならず部分寛解（ＰＲ）注４）に達した患者はいなかった。
主な副作用は、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇各５例（各７１．４％）、貧血、悪心、嘔吐、食欲減退各４例（各５７．１％）であった。［５．１参照］
注１）本剤の承認用量は「通常、クロファラビンとして５２ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１日１回２時間以上かけて点滴静注する。これを５日間連日投与し、少なくとも９日間休薬する。これを１クールとして繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。」である。
注２）承認用量である５２ｍｇ／ｍ２は１クールのみの投与であった。
注３）次の条件をすべて満たすことをＣＲとした。また、ＣＲのうち、血小板の回復（１０万／ｍｍ３以上）を伴わないＣＲをＣＲｐとした。
・末梢循環血中に白血病細胞が認められない、かつ髄外浸潤が認められない。
・骨髄中の白血病細胞が５％未満
・末梢血の血小板数が１０万／ｍｍ３以上、かつ好中球絶対数が１０００／ｍｍ３以上に回復している。
注４）次の条件をすべて満たすことを部分寛解（ＰＲ）とした。
・末梢循環血中に白血病細胞が認められない。
・骨髄中の白血病細胞が５％以上、２５％以下であり、かつ正常な血球前駆体が観察される、又は骨髄中の白血病細胞が５％未満であるが、ＣＲ又はＣＲｐの条件を満たさない。
１７．１．２　海外第ＩＩ相試験（ＣＬＯ－２１２試験及びＢＩＯＶ－１１１試験）
複数レジメンによる治療歴を有する再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者（初回診断時２１歳以下）を対象とした第ＩＩ相臨床試験成績（１日用量５２ｍｇ／ｍ２を２時間以上かけて点滴静注する。２～６週毎に、５日間連日投与を１クールとして、最大１２クールまで投与した。）は次のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

米国第ＩＩ相試験（ＣＬＯ－２１２試験）における主な副作用は、悪心３４例（５５．７％）、嘔吐３３例（５４．１％）及び発熱性好中球減少症２６例（４２．６％）であった。また、欧州第ＩＩ相試験（ＢＩＯＶ－１１１試験）における主な副作用は、嘔吐４７例（６６．２％）、悪心３４例（４７．９％）、発熱性好中球減少症３１例（４３．７％）、頭痛３０例（４２．３％）、発熱２５例（３５．２％）であった。［５．１参照］
１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　特定使用成績調査（単独投与）
再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者を対象とした本剤の単独投与における有効性に関する情報を収集した特定使用成績調査において、２０例中２例に寛解（ＣＲ１例、ＰＲ１例）注１）が認められた。
１７．２．２　特定使用成績調査（併用投与）
再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者を対象としたシクロホスファミド水和物（シクロホスファミド無水物として４００ｍｇ／ｍ２）、エトポシド（１５０ｍｇ／ｍ２）の併用投与における有効性に関する情報を収集した特定使用成績調査において、有効率注１）は５８．８％（２０／３４例）（９５％信頼区間［４０．７０－７５．３５］）であった。
注１）有効判定は次の定義とし、有効率は、ＣＲ＋ＣＲｐ＋ＰＲにて評価した。
完全寛解（ＣＲ）：以下を全て満たす状態。
・末梢循環血中に白血病細胞が認められない、かつ髄外浸潤が認められない。
・骨髄中の白血病細胞が５％未満。
・末梢血の血小板数≧１００，０００／ｍｍ３、かつ好中球数≧１，０００／ｍｍ３に回復している。
血小板数の回復が伴わない完全寛解（ＣＲｐ）：
・血小板数の回復（１００，０００／ｍｍ３以上）を除き、すべてのＣＲ基準を満たす。
部分寛解（ＰＲ）：
・末梢循環血中に白血病細胞が認められない。
・骨髄中白血病細胞が５％以上かつ２５％以下であり、かつ正常な血球前駆体が観察される。または、骨髄中の白血病細胞が５％未満であるが、ＣＲ又はＣＲｐの判定基準を満たさない。
無効：ＣＲ、ＣＲｐ及びＰＲのいずれにも該当しない。

１８．１　作用機序
クロファラビンは、デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）によりクロファラビン三リン酸に変換され、ＤＮＡポリメラーゼαを阻害することで、ＤＮＡの合成を阻害する。また、クロファラビンはリボヌクレオチドレダクターゼを阻害することで、細胞内のデオキシリボヌクレオチド三リン酸（ｄＮＴＰ）を枯渇させ、ＤＮＡの合成を阻害する。
クロファラビンは、ミトコンドリアに作用し、チトクロームＣ及び他のアポトーシス誘導因子を介して、アポトーシスを誘導する。
１８．２　抗腫瘍作用
クロファラビンは、ヒト急性リンパ性白血病細胞株を皮下に移植したマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。

製造販売会社

サノフィ

販売会社