ベプシド注１００ｍｇ

警告

１．１．　本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。適応患者の選択にあたっては、各併用薬剤の電子添文を参照して十分注意すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．２．　本剤を含む小児悪性固形腫瘍に対するがん化学療法は、小児のがん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで実施すること。

禁忌

２．１．　重篤な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制は用量規制因子であり、感染症又は出血を伴い、重篤化する可能性がある］〔９．１．１参照〕。
２．２．　本剤に対する重篤な過敏症の既往歴のある患者。
２．３．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

１）．　肺小細胞癌、悪性リンパ腫、急性白血病、睾丸腫瘍、膀胱癌、絨毛性疾患、胚細胞腫瘍（精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍）。
２）．　次の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法：小児悪性固形腫瘍（小児ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、小児横紋筋肉腫、小児神経芽腫、小児網膜芽腫、小児肝芽腫その他小児肝原発悪性腫瘍、小児腎芽腫その他小児腎原発悪性腫瘍等）。
３）．　腫瘍特異的Ｔ細胞輸注療法の前処置。

用法・用量

〈肺小細胞癌、悪性リンパ腫、急性白血病、睾丸腫瘍、膀胱癌、絨毛性疾患、胚細胞腫瘍（精巣腫瘍、卵巣腫瘍、性腺外腫瘍）〉
（１）．　エトポシドとして、１日量６０～１００ｍｇ／㎡（体表面積）を５日間連続点滴静注し、３週間休薬する。これを１クールとし、投与を繰り返す。
なお、投与量は疾患、症状により適宜増減する。
（２）．　胚細胞腫瘍に対しては、確立された標準的な他の抗悪性腫瘍剤との併用療法を行い、エトポシドとして、１日量１００ｍｇ／㎡（体表面積）を５日間連続点滴静注し、１６日間休薬する。これを１クールとし、投与を繰り返す。
〈小児悪性固形腫瘍（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、横紋筋肉腫、神経芽腫、網膜芽腫、肝芽腫その他肝原発悪性腫瘍、腎芽腫その他腎原発悪性腫瘍等）に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法〉
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、エトポシドの投与量及び投与方法は、１日量１００～１５０ｍｇ／㎡（体表面積）を３～５日間連続点滴静注し、３週間休薬する。これを１クールとし、投与を繰り返す。
なお、投与量及び投与日数は疾患、症状、併用する他の抗悪性腫瘍剤により適宜減ずる。
〈腫瘍特異的Ｔ細胞輸注療法の前処置〉
再生医療等製品の用法及び用量又は使用方法に基づき使用する。

生殖能を有する者

８．１．　〈効能共通〉本剤の投与により骨髄抑制等の重篤な副作用が起こることがあり、ときに致命的経過をたどることがあるので、次の点に注意すること〔１１．１．１参照〕。
８．１．１．　〈効能共通〉緊急時に十分処置できる医療施設及びがん化学療法に十分な経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。
８．１．２．　〈効能共通〉頻回に臨床検査（血液検査、肝機能検査、腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。骨髄抑制は用量依存的に発現する副作用であり、用量規制因子である。白血球減少の最低値は一般に、投与開始日より約２週間後にあらわれる。
８．１．３．　〈効能共通〉化学療法を繰り返す場合には、副作用からの十分な回復を考慮し、少なくとも３週間の休薬を行うこと。ただし、胚細胞腫瘍に対する標準的な確立された他の抗悪性腫瘍剤との併用療法においては、１６日間の休薬を行うこと。また、使用
が長期間にわたると副作用が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと。
８．１．４．　〈効能共通〉本剤の投与にあたってはＧ－ＣＳＦ製剤等の適切な使用に関しても考慮すること。
８．２．　〈効能共通〉感染症の発現又は感染症増悪、出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分注意すること。
８．３．　〈効能共通〉本剤と他の抗悪性腫瘍剤の併用により、急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が発生したとの報告があるので、十分に注意すること。
８．４．　〈効能共通〉本剤と他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射の併用により、肝中心静脈閉塞症（ＶＯＤ）が発症したとの報告があるので、十分に注意すること。
８．５．　〈急性白血病〉末梢血液及び骨髄所見を随時検査し、投与期間を短縮又は延長すること。
８．６．　〈悪性リンパ腫〉再発・難治性悪性リンパ腫に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法においては、関連文献（「抗がん剤報告書：シスプラチン（悪性リンパ腫）」等）を熟読すること。
９．１．１．　骨髄抑制＜重篤な骨髄抑制は除く＞のある患者：骨髄抑制を増悪させることがある〔２．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　感染症を合併している患者：骨髄抑制により、感染症を増悪させることがある〔１１．１．１参照〕。
９．１．３．　水痘患者：致命的全身症状があらわれるおそれがある。
腎機能障害患者：腎機能が低下しているので、副作用が強くあらわれることがある。
肝機能障害患者：代謝機能等が低下しているので、副作用が強くあらわれることがある。
９．４．１．　小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること〔１５．２．１参照〕。
９．４．２．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、適切な避妊をするよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。
９．４．３．　パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性には、適切な避妊をするよう指導すること〔１５．２．２、１５．２．３参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：抗悪性腫瘍剤、放射線照射［骨髄抑制等を増強することがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を観察しながら、減量するなど用量に注意すること（ともに骨髄抑制作用を有する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　骨髄抑制：汎血球減少（頻度不明）、白血球減少（７０．９％）、好中球減少（頻度不明）、血小板減少（３３．７％）、出血（頻度不明）、貧血（４６．７％）等があらわれることがある〔８．１、９．１．１、９．１．２、９．７．１、９．７．３参照〕。
１１．１．２．　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：チアノーゼ、呼吸困難、胸内苦悶、血圧低下等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．３．　間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔９．７．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　肝臓：（１０％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、（１～１０％未満）ビリルビン上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、（１％未満）γ－ＧＴＰ上昇。
２）．　腎臓：（１～１０％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、尿蛋白。
３）．　消化器：（１０％以上）悪心・嘔吐（５４．７％）、食欲不振（４８．５％）、口内炎、（１～１０％未満）下痢、腹痛、便秘。
４）．　過敏症：（１～１０％未満）発疹。
５）．　皮膚：（１０％以上）脱毛（７４．３％）、（１～１０％未満）皮膚そう痒、（１％未満）紅斑、皮膚色素沈着。
６）．　精神神経系：（１～１０％未満）頭痛、（頻度不明）しびれ、一過性皮質盲。
７）．　循環器：（１～１０％未満）頻脈、（１％未満）心電図異常、血圧低下、（頻度不明）不整脈。
８）．　電解質：（頻度不明）ナトリウム異常、クロール異常、カリウム異常、カルシウム異常。
９）．　その他：（１０％以上）倦怠感（２７．８％）、発熱、（１～１０％未満）血清総蛋白減少、（１％未満）浮腫、（頻度不明）注射部位反応（注射部位発赤、注射部位腫脹、注射部位疼痛、注射部位壊死、注射部位硬結等）、顔面潮紅、味覚異常。

高齢者

用量並びに投与間隔に留意し、頻回に臨床検査を行うなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（骨髄機能、肝機能、腎機能等）が低下しており、本剤の投与で骨髄抑制等の副作用が高頻度に発現している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（妊娠中に本剤を投与された患者で児の奇形が報告されており、動物実験（ラット、ウサギ）で催奇形性、胎仔毒性が認められている）〔２．３、９．４．２参照〕。
授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

９．７．１．　〈効能共通〉副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。なお、小児胚細胞腫瘍に対する確立された標準的な他の抗悪性腫瘍剤との併用療法においては、併用療法に付随する副作用（消化器障害、骨髄抑制、肺障害等）の発現に十分注意すること〔１１．１．１、１１．１．３参照〕。
９．７．２．　〈効能共通〉低出生体重児、新生児に使用する場合には十分注意すること。外国において、ベンジルアルコールの静脈内大量投与（９９～２３４ｍｇ／ｋｇ）により、中毒症状（あえぎ呼吸、アシドーシス、痙攣等）が低出生体重児に発現したとの報告がある（本剤は添加物としてベンジルアルコールを含有している）。
９．７．３．　〈小児悪性固形腫瘍（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、横紋筋肉腫、神経芽腫、網膜芽腫、肝芽腫その他肝原発悪性腫瘍、腎芽腫その他腎原発悪性腫瘍等）〉他の抗悪性腫瘍剤との併用療法においては、骨髄抑制の発現に十分注意し、慎重に投与すること〔１１．１．１参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤は溶解時の濃度により、結晶が析出することがあるので予め１００ｍｇあたり２５０ｍＬ以上の生理食塩液等の輸液に溶解して投与すること。溶解後はできるだけ速やかに使用すること。
１４．１．２．　本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚に薬液が付着した場合には、直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　投与経路：皮下、筋肉内には投与しないこと。
１４．２．２．　投与時（１）．　静脈内投与により血管痛、静脈炎を起こすおそれがあるので、注射部位、注射法に十分注意すること。
（２）．　静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結・壊死等を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。
１４．２．３．　投与速度：急速静脈内投与により一過性血圧低下、不整脈等が報告されているので、これを防ぐため３０～６０分かけてゆっくり点滴静注すること。急速静脈内投与により血圧低下等があらわれた場合には投与を中止し、輸液の投与又は他の支持療法等の適切な治療を行うこと。
１４．３．　その他１４．３．１．　本剤を希釈せずに用いると、ポリウレタン製のカテーテルでは、亀裂を生じ漏出するとの報告があるので、１．０ｍｇ／ｍＬ以上の高濃度でのポリウレタン製のカテーテルの使用を避けること。
１４．３．２．　可塑剤としてＤＥＨＰ［ｄｉ－（２－ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｔｅ：フタル酸ジ－（２－エチルヘキシル）］を含むポリ塩化ビニル製の点滴セット、カテーテル等を使用した場合、ＤＥＨＰが溶出するので、ＤＥＨＰを含むポリ塩化ビニル製の点滴セット、カテーテル等の使用を避けること。
１４．３．３．　本剤を希釈せずに用いると、セルロース系のフィルターを溶解するとの報告があるので、１．０ｍｇ／ｍＬ以上の高濃度でのセルロース系のフィルターの使用を避けること。
１４．３．４．　本剤を希釈せずに用いると、アクリル又はＡＢＳ樹脂（アクリロニトリル・ブタジエン・スチレンの重合体）製のプラスチック器具に、ひび割れが発生し漏出するので、希釈せずに用いる場合、アクリル又はＡＢＳ樹脂製のプラスチック器具の使用を避けること。
１４．３．５．　ポリカーボネート製の三方活栓や延長チューブ等を使用した場合、そのコネクター部分にひび割れが発生し、血液及び薬液漏れ、空気混入等の可能性があるので注意すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報小児悪性固形腫瘍において、小児網膜芽腫に対し３歳以下の低出生体重児、新生児、乳児、幼児にはエトポシドとして１日量を５ｍｇ／ｋｇとした報告がある。小児肝芽腫に対し体重１０ｋｇ未満の小児等にはエトポシドとして１日量を３．３ｍｇ／ｋｇとした報告がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　動物実験（イヌ、ラット）で精巣萎縮、精子形成障害が発現し、投与後約１ヵ月の休薬において回復性は認められなかったが、これらの毒性については、別の動物実験で投与後２又は３ヵ月の休薬において回復又は回復傾向が認められている〔９．４．１参照〕。
１５．２．２．　細菌での修復試験、復帰変異試験、マウスの小核試験において変異原性が認められている〔９．４．３参照〕。
１５．２．３．　マウスに本剤１０ｍｇ／ｋｇ以上を投与した結果、マウス精原細胞に染色体異常が認められたとの報告がある〔９．４．３参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与
癌患者に本剤を５日間連続点滴静脈内投与して得られた血中濃度曲線は二相性を示した。初回投与後の半減期（ｔ１／２）はα相で０．１３～０．３９時間、β相で３．３３～４．８５時間であった。更に、５日目投与後の血中濃度の推移と比較した結果、蓄積傾向は認められなかった。
５日間連続点滴静脈内投与における血清中濃度の推移

１６．５　排泄
癌患者への５日間連続点滴静脈内投与において、５日間の尿中未変化体排泄率は３２～６１％であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈肺小細胞癌、悪性リンパ腫、急性白血病、睾丸腫瘍、膀胱癌、絨毛性疾患〉
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
本剤を単独静脈内投与した結果、完全例３９４例における適応疾患別奏効率は次表のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

１８．１　作用機序
細胞周期のＳ期後半からＧ２期にある細胞に対して殺細胞作用を示し、その機序は、ＤＮＡに対する直接作用ではなく、ＤＮＡ構造変換を行う酵素トポイソメラーゼＩＩの活性を阻害するなどが考えられる。また、この殺細胞作用は作用濃度と作用時間の双方に依存して増強する。
１８．２　抗腫瘍作用
マウスＬ１２１０及びＰ３８８白血病、Ｌｅｗｉｓ肺癌、Ｅｈｒｌｉｃｈ癌に対して抗腫瘍作用が認められた。ヌードマウス可移植性ヒト悪性リンパ腫（Ｃａｓｅ２及びＣａｓｅ６）、ヒト肺癌（ＬＸ‐１、Ｌｕ‐１３４、Ｎ２３１、Ｌｕ‐２４、Ｌｕ‐６１）に対して増殖抑制効果を示した。

製造販売会社

クリニジェン

販売会社