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ゲフィチニブ錠250mg「NK」

後発医薬品
販売名
ゲフィチニブ錠250mg「NK」
識別コード
ニブNK ゲフィチ 250
薬価
250mg1錠 1494.80円
製造メーカー
日本化薬

添付文書情報2022年12月改定(第4版)

商品情報

薬効分類名
その他の抗悪性腫瘍用剤
一般名
ゲフィチニブ錠
規制区分
  • 特生
  • 特承
  • 覚原
警告
1.本剤による治療を開始するにあたり、患者に本剤の有効性・安全性、息切れ等の副作用の初期症状、非小細胞肺癌の治療法、致命的となる症例があること等について十分に説明し、同意を得た上で投与する。
2.本剤の投与により急性肺障害、間質性肺炎が現れることがあるので、胸部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。また、急性肺障害や間質性肺炎が本剤の投与初期に発生し、致死的転帰をたどる例が多いため、少なくとも投与開始後4週間は入院又はそれに準ずる管理の下で、間質性肺炎等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行う。
3.特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性肺炎の合併は、本剤投与中に発現した急性肺障害、間質性肺炎発症後の転帰において、死亡につながる重要な危険因子であり、このため、本剤による治療を開始するにあたり、特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性肺炎の合併の有無を確認し、これらの合併症を有する患者に使用する場合には特に注意する。
4.急性肺障害、間質性肺炎による致死的転帰をたどる例は全身状態の良悪にかかわらず報告されているが、特に全身状態の悪い患者ほど、その発現率及び死亡率が上昇する傾向があるので、本剤の投与に際しては患者の状態を慎重に観察するなど、十分に注意する。
5.本剤は、肺癌化学療法に十分な経験を持つ医師が使用するとともに、投与に際しては緊急時に十分に措置できる医療機関で行う。
禁忌
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
効能・効果
EGFR遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌。
<効能・効果に関連する使用上の注意>
1.EGFR遺伝子変異検査を実施する。EGFR遺伝子変異不明例の扱い等を含めて、本剤を投与する際は、日本肺癌学会の「肺癌診療ガイドライン」等の最新の情報を参考に行う。
2.本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
3.添付文書の「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行う。
用法・用量
ゲフィチニブとして250mgを1日1回、経口投与する。
<用法・用量に関連する使用上の注意>
日本人高齢者において無酸症が多いことが報告されているので、食後投与が望ましい。
慎重投与
1.急性肺障害、特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性肺炎又はこれらの疾患の既往歴のある患者[間質性肺炎が増悪し、致死的となる症例が報告されている]。
2.全身状態の悪い患者[全身状態の悪化とともに急性肺障害、間質性肺炎の発現率及び死亡率が上昇する傾向がある]。
3.肝機能障害のある患者[ゲフィチニブ投与中に肝機能検査値の上昇がみられており、また、ゲフィチニブの血中濃度の上昇がみられるとの報告がある]。
重要な基本的注意
1.急性肺障害、間質性肺炎等の重篤な副作用が起こることがあり、致命的経過をたどることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状(呼吸状態、咳及び発熱等の有無)を十分に観察し、定期的に胸部X線検査を行い、また、必要に応じて胸部CT検査、動脈血酸素分圧(PaO2)、肺胞気動脈血酸素分圧較差(A-aDO2)、肺拡散能力(DLCO)などの検査を行い、急性肺障害、間質性肺炎等が疑われた場合には、直ちに本剤による治療を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行う。
2.本剤を投与するにあたっては、本剤の副作用について患者に十分に説明するとともに、臨床症状(息切れ、呼吸困難、咳及び発熱等の有無)を十分に観察し、息切れ、呼吸困難、咳及び発熱等が発現した場合には、速やかに医療機関を受診するように患者を指導する。
3.AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)等の肝機能検査値上昇が現れることがあるので、本剤投与中は1~2カ月に1回、あるいは患者の状態に応じて肝機能検査を実施することが望ましく、また、重度肝機能検査値変動がみられた場合には投与の中止を考慮する。
4.下痢及び皮膚の副作用が現れた場合には、患者の状態に応じて休薬あるいは対症療法を施すなど適切な処置を行う。
5.無酸症など著しい低胃酸状態が持続する状態では、本剤の血中濃度が低下し作用が減弱する恐れがある。
6.他社が実施した臨床試験において無力症が報告されているので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意するよう指導する。
7.他社が実施した非臨床試験においてゲフィチニブによるQT延長の可能性が示唆されていることから、必要に応じて心電図検査を実施する。
相互作用
in vitro試験において、ゲフィチニブは薬物代謝酵素チトクロームP450(CYP3A4)で代謝されることが示唆されているので、CYP3A4酵素の活性に影響を及ぼす薬剤と併用する場合には、注意して投与する。CYP3A4活性を阻害する薬剤との併用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。また、CYP3A4誘導剤との併用により、本剤の代謝が促進され血中濃度が低下する可能性がある。
一方、ゲフィチニブはin vitro試験においてCYP2D6を阻害することが示唆されているので、CYP2D6により代謝される他の薬剤の血中濃度を増加させる可能性がある(ゲフィチニブとメトプロロールの併用では、メトプロロールのAUCは平均で35%増加した)。
併用注意:1.CYP3A4誘導剤(フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシン、バルビツール酸系薬物、セイヨウオトギリソウ<セント・ジョーンズ・ワート>含有食品(St.John’s Wort)等)[本剤の血中濃度が低下し作用が減弱する恐れがある(本剤の代謝には主にCYP3A4が関与しているため、併用薬剤のようなCYP3A4誘導剤との併用で、本剤の代謝が亢進し血中濃度が低下する可能性がある)、ゲフィチニブとリファンピシンを併用したとき、ゲフィチニブのAUCが単独投与時の約17%に減少した(本剤の代謝には主にCYP3A4が関与しているため、併用薬剤のようなCYP3A4誘導剤との併用で、本剤の代謝が亢進し血中濃度が低下する可能性がある)]。
2.CYP3A4阻害剤(アゾール系抗真菌剤(イトラコナゾール等)、マクロライド系抗生物質(エリスロマイシン等)、リトナビル、インジナビル硫酸塩エタノール付加物、ジルチアゼム塩酸塩、ベラパミル塩酸塩等)、グレープフルーツジュース[本剤の血中濃度が増加し副作用の発現頻度及び重症度が増加する恐れがある(本剤の代謝には主にCYP3A4が関与しているため、併用薬剤のようなCYP3A4阻害剤等との併用で、本剤の代謝が阻害され血中濃度が増加する可能性がある)、ゲフィチニブとイトラコナゾールを併用したとき、ゲフィチニブのAUCが約80%増加した(本剤の代謝には主にCYP3A4が関与しているため、併用薬剤のようなCYP3A4阻害剤等との併用で、本剤の代謝が阻害され血中濃度が増加する可能性がある)]。
3.プロトンポンプ阻害剤(オメプラゾール等)、H2-受容体拮抗剤(ラニチジン塩酸塩等)[著しい低胃酸状態が持続することにより本剤の血中濃度が低下する恐れがあり、制酸剤を用いて約6~7時間にわたり胃内pHを5以上で維持したところ、ゲフィチニブのAUCが約50%減少した(本剤の溶解性がpHに依存することから、胃内pHが持続的に上昇した条件下において、本剤の吸収が低下し、作用が減弱する恐れがある)]。
4.ワルファリン[INR上昇や出血が現れたとの報告があるので、本剤とワルファリンを併用する場合には、定期的にプロトロンビン時間又はINRのモニターを行う(機序は不明)]。
副作用
本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。
重大な副作用
1.重大な副作用(頻度不明)1).急性肺障害、間質性肺炎:急性肺障害、間質性肺炎が現れることがあるので、胸部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
2).重度の下痢:重度下痢が現れることがあるので、このような症状が現れた場合には、速やかに適切な処置を行う。
3).脱水:下痢、嘔気、嘔吐又は食欲不振に伴う脱水が現れることがあるので、このような症状が現れた場合には、速やかに適切な処置を行う。なお、脱水により腎不全に至った症例も報告されていることから、必要に応じて電解質や腎機能検査を行う。
4).中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、多形紅斑:中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
5).肝炎、肝機能障害、黄疸、肝不全:肝炎、AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、LDH上昇、γ-GTP上昇、Al-P上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあり、肝不全に至った症例も報告されているので、本剤投与中は1~2カ月に1回、あるいは患者の状態に応じて肝機能検査を実施するなど観察を十分に行い、重度肝機能検査値変動が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
6).血尿、出血性膀胱炎:血尿、出血性膀胱炎が現れることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行う。
7).急性膵炎:急性膵炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、腹痛、血清アミラーゼ値上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
8).消化管穿孔、消化管潰瘍、消化管出血:消化管穿孔、消化管潰瘍、消化管出血が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、内視鏡、腹部X線、CT等の必要な検査を行い、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行う。
2.その他の副作用(頻度不明)1).全身:無力症、疲労、倦怠感。
2).皮膚:発疹、皮膚そう痒症、皮膚乾燥、皮膚亀裂、ざ瘡等の皮膚症状、爪障害、脱毛、皮下出血、皮膚血管炎、手掌・足底発赤知覚不全症候群。
3).眼:結膜炎、眼瞼炎、角膜炎[眼に異常が現れた場合には、直ちに眼科的検査を行うなど適切な処置を行う]、*角膜糜爛[*:症状は可逆的であり、異所性睫毛に伴い起こる場合もあり、眼に異常が現れた場合には、直ちに眼科的検査を行うなど適切な処置を行う]、※眼乾燥[※:他の乾燥症状(主に皮膚症状)に関連して起こる場合もあり、眼に異常が現れた場合には、直ちに眼科的検査を行うなど適切な処置を行う]。
4).消化器:下痢、嘔気、嘔吐、食欲不振、口内炎、*口内乾燥[*:他の乾燥症状(主に皮膚症状)に関連して起こる場合もある]。
5).血液:白血球減少、血小板減少。
6).肝臓:肝機能障害(AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)等)。
7).過敏症:血管浮腫、蕁麻疹。
8).その他:鼻出血、*INR上昇、*出血[*:ワルファリンとの併用時にこれらの症状が現れたとの報告がある]、クレアチニン上昇、蛋白尿、発熱。
高齢者への投与
他社が実施したゲフィチニブの臨床試験成績から、65歳以上と65歳未満で血漿中濃度及び副作用発現率並びにその程度に差はみられていない。しかし、一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。
妊婦・産婦・授乳婦等への投与
1.妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与し、妊婦又は妊娠している可能性のある女性にやむを得ず投与する場合は、本剤投与によるリスクについて患者に十分説明する[妊婦及び授乳婦における使用経験はない、動物実験で胎仔重量減少(ウサギ)、生存出生仔数減少(ラット)及び出生仔早期死亡(ラット)が認められている]。
2.授乳中の女性に投与することは避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させる[動物実験(ラット)で乳汁中へ移行することが認められている]。
3.本剤投与中の女性には妊娠を避けるよう指導する。
小児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない[使用経験がない]。
取扱い上の注意
薬剤交付時:PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導する(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)。
安定性試験:最終包装製品を用いた加速試験(40℃、75%RH、6カ月)の結果、本剤は通常の市場流通下において3年間安定であることが推測された。
その他の注意
1.他社により海外で実施された化学療法歴のない進行非小細胞肺癌患者を対象とした2つの臨床試験において、ゲフィチニブとビノレルビンとの併用により、重症好中球減少や発熱性好中球減少がみられ、臨床試験が中止された。また、日本においても、ゲフィチニブとビノレルビンとの併用で重篤な好中球減少、白血球減少、血小板減少が報告されている。
2.他社が国内で実施した特別調査「イレッサ錠250プロスペクティブ調査」における多変量解析の結果、喫煙歴有、全身状態の悪い患者、ゲフィチニブ投与時の間質性肺炎の合併、化学療法歴有が急性肺障害、間質性肺炎の発現因子として報告されている。また、全身状態の悪い患者、男性が予後不良因子(転帰死亡)として報告されている。
3.他社が国内で実施した「非小細胞肺癌患者におけるゲフィチニブ投与及び非投与での急性肺障害・間質性肺炎の相対リスク及び危険因子を検討するためのコホート内ケースコントロールスタディ」(V-15-33)において、ゲフィチニブの急性肺障害・間質性肺炎発症の化学療法に対する相対リスクは、治療法間の患者背景の偏りを調整したオッズ比(調整オッズ比)で3.23(95%信頼区間:1.94-5.40)であった。
4.他社が国内で実施した1又は2レジメンの化学療法治療歴を有する、進行/転移性(3B期/4期)又は術後再発の非小細胞肺癌患者を対象にゲフィチニブ(250mg/日投与)とドセタキセル(60mg/㎡投与)の生存期間を比較する第3相製造販売後臨床試験(V-15-32)において、全生存期間の中央値は、ゲフィチニブ群で11.5カ月、ドセタキセル群で14.0カ月であり(ハザード比:1.12、95.24%信頼区間:0.89-1.40)、全生存期間におけるゲフィチニブのドセタキセルに対する非劣性は示されなかった。
5.他社により海外で実施された1~2レジメンの化学療法歴のある再発又は進行非小細胞肺癌患者を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検第3相比較臨床試験(ISEL)において、腫瘍縮小効果では統計学的に有意差が認められたが、対象患者全体(HR=0.89、p=0.09、中央値5.6カ月vs5.1カ月)、腺癌患者群(HR=0.84、p=0.09、中央値6.3カ月vs5.4カ月)で生存期間の延長に統計学的な有意差は認められなかった。
6.他社が実施した非臨床の一般薬理試験において、ゲフィチニブが心電図検査でQT間隔延長を示す可能性のあることが次のように示唆されている。イヌプルキンエ線維を用いた刺激伝達試験(in vitro系)において、ゲフィチニブは濃度依存的に再分極時間延長させた。またhERG(ヒト電位依存性カリウムチャンネルのαサブユニットをコードする遺伝子)を発現させたヒト胚腎細胞を用いたin vitro試験において、ゲフィチニブは遅延整流性カリウム電流を濃度依存的に阻害し、心筋再分極阻害を示唆する結果が得られた。更にイヌのテレメトリー試験では心電図には統計学的に有意な変化は認められなかったが、個体別にQTc間隔の投与前値と投与後2時間の値を検討した結果、5mg/kg投与群の6例中1例、50mg/kg投与群の6例中2例に10%を超えるQTc間隔延長が認められた。
7.他社が実施したイヌを用いた反復投与毒性試験の心電図検査では、回復性のあるPR間隔延長及び2度房室ブロックが単発的かつ少数例に認められた。
8.他社が実施したラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験では、投与量及び投与期間に依存すると考えられる角膜における異常(角膜半透明化、角膜混濁及び角膜上皮萎縮等)がみられた。これらのうち、角膜混濁はイヌにおいてのみ認められたものの、回復試験終了時においても正常には回復しなかった。また、ラット角膜創傷モデルにおいて、創傷治癒を遅延させるものの、創傷治癒を完全には妨げないという次の報告もある[溶媒対照群では創傷誘発後84時間までに完全治癒したのに対し、ゲフィチニブ投与群(40及び80mg/kg/日)では、創傷誘発後108又は136時間後に治癒したが、創傷誘発後84時間以降は、溶媒対照群及びゲフィチニブ投与群において、角膜上皮の損傷面積に統計学的な有意差は認められなかった]。
9.他社が実施したラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験では、皮膚(痂皮形成等)、腎臓(腎乳頭壊死等)及び卵巣(黄体数減少等)における所見が認められ、これらの所見は、ゲフィチニブのEGFRチロシンキナーゼ阻害作用に起因した所見と考えられる。
10.他社が実施した2年間がん原性試験において、ラットの高用量(10mg/kg/日)投与群で有意な肝細胞腺腫(雌雄)と腸間膜リンパ節血管肉腫(雌)の発生増加が認められた。また、マウスの高用量(90mg/kg/日、125mg/kg/日を22週目から減量)投与群(雌)で有意な肝細胞腺腫の発生増加が認められた。

生物学的同等性試験:ゲフィチニブ錠250mg「NK」と標準製剤を、クロスオーバー試験法によりそれぞれ1錠(ゲフィチニブとして250mg)健康成人男性に空腹時単回経口投与した。得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について統計解析を行った結果、log(0.80)~log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
→図表を見る(PDF)


血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の条件によって異なる可能性がある。

1.国内臨床試験
各種固形癌患者を対象にゲフィチニブ50~700mg/日の用量で国内第I相臨床試験が行われ、適格例31例のうち5例にPR(非小細胞肺癌)、7例にNC(非小細胞肺癌、結腸・直腸癌、頭頸部癌、乳癌)が認められた。
(イレッサ錠250の添付文書による)
2.国際共同第II相臨床試験(IDEAL‐1)
ゲフィチニブ単独投与による日本人及び外国人の進行非小細胞肺癌患者(化学療法による既治療例)を対象とした第II相国際共同臨床試験が実施されている。2001年5月時点までの集計(本剤250mg/日投与群)において、奏効率は18.4%(19/103)であり、そのうち、日本人における奏効率は27.5%(14/51)、外国人における奏効率は9.6%(5/52)であった。治療期間注1)は日本人で平均105.7日、外国人で平均64.9日であった。
表 第II相国際共同臨床試験における非小細胞肺癌患者に対する効果
→図表を見る(PDF)

注1)治験期間-未服薬日数
(イレッサ錠250の添付文書による)
3.外国第II相臨床試験(IDEAL‐2)
米国におけるゲフィチニブ単独投与による進行非小細胞肺癌患者(2回以上の化学療法による既治療例)を対象とした第II相臨床試験の結果、2001年8月時点までの集計において、本剤250mg/日群の奏効率は11.8%(12/102)であった。治療期間注1)は平均72.6日であった。
表 外国第II相臨床試験における非小細胞肺癌患者に対する効果
→図表を見る(PDF)

注1)投与開始日~最終投与日までの期間-無治療期間
(イレッサ錠250の添付文書による)
4.アジア国際共同第III相臨床試験(IPASS)
日本を含むアジアで実施した試験では、軽度の喫煙歴を有する又は非喫煙であり、かつ組織型が腺癌である、化学療法未治療の進行・再発非小細胞肺癌患者を対象に、ゲフィチニブ(250mg/日)と、カルボプラチンとパクリタキセルの併用化学療法が比較された。
主要評価項目である無増悪生存期間及び副次評価項目である全生存期間の結果は次表及び添付文書の図の通りである。
なお、本試験は無増悪生存期間における非劣性検証を主要目的として実施された。
表 全集団における主要評価項目(無増悪生存期間)及び副次評価項目(全生存期間)(ITT)
→図表を見る(PDF)

図 全集団における主要評価項目(無増悪生存期間)のKaplan‐Meier曲線

また、EGFR遺伝子変異(Exon18~21の変異が検討された)の有無による部分集団解析の結果は、次表及び添付文書の図の通りである。
表 EGFR遺伝子変異別の無増悪生存期間及び全生存期間(ITT)
→図表を見る(PDF)

図 EGFR遺伝子変異別の無増悪生存期間のKaplan‐Meier曲線

(イレッサ錠250の添付文書による)

ゲフィチニブはATP結合を競合的に阻害することによって、EGFRチロシンキナーゼを阻害する。EGFRに対するIC50は20~80nMであるが、HER2(ErbB2/neu)への作用はずっと弱い。ゲフィチニブは高レベルのEGFRを発現するヒト異種移植腫瘍に対する抗腫瘍活性がある。

一包可:条件付可

抗悪性腫瘍剤@無包装状態試験:50℃・なりゆき湿度条件→初期値に対し水分・硬度低下、温湿度条件→初期値に対し平均溶出率低下・水分・硬度増加・崩壊時間短縮

分割:条件付可
粉砕:条件付可

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