ヴァンフリタ錠２６．５ｍｇ

警告

本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈効能共通〉十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。
５．２．　〈未治療のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉強力な寛解導入療法の適応とならない未治療のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。
ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異：ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３－内部縦列重複変異。

用法・用量

〈未治療のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉
通常、成人には寛解導入療法としてシタラビン及びアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤との併用において、地固め療法としてシタラビンとの併用において、キザルチニブとして１日１回３５．４ｍｇを２週間経口投与し、寛解導入療法及び地固め療法の投与サイクル数に応じて投与を繰り返す。その後、維持療法として、キザルチニブとして１日１回２６．５ｍｇを２週間経口投与し、それ以降は１日１回５３ｍｇを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
〈再発又は難治性のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉
通常、成人にはキザルチニブとして１日１回２６．５ｍｇを２週間経口投与し、それ以降は１日１回５３ｍｇを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉投与開始前に心電図検査を実施し、ＱＴｃＦ値が４５０ｍｓｅｃを超えている場合には、本剤の投与を開始しないこと〔８．１参照〕。
７．２．　〈未治療のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉本剤及び併用するシタラビン及びアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の投与時期等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で投与すること（また、シタラビン及びアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤投与完了後に本剤を投与すること）〔１７．１．１参照〕。
７．３．　〈未治療のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉維持療法として、本剤を３年を超えて投与した場合の有効性及び安全性は確立していない。
７．４．　〈未治療のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉維持療法期に本剤の投与開始から２週間後において、ＱＴｃＦ値が４５０ｍｓｅｃを超えた場合には、本剤の増量は行わないこと〔８．１参照〕。
７．５．　〈未治療のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉強いＣＹＰ３Ａ阻害剤と併用する場合には、次の減量基準を参考に、本剤を減量すること（強いＣＹＰ３Ａ阻害剤との併用終了後には、本剤を減量前の投与量に戻すこと）〔７．６、１０．２参照〕。
［強いＣＹＰ３Ａ阻害剤との併用時の本剤の減量基準］
１）．　併用しない時の用量５３ｍｇ：併用時の用量２６．５ｍｇに減量。
２）．　併用しない時の用量３５．４ｍｇ：併用時の用量１７．７ｍｇに減量。
３）．　併用しない時の用量２６．５ｍｇ：併用時の用量１７．７ｍｇに減量。
７．６．　〈未治療のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉本剤投与中に副作用がみられた場合は、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること（また、輸血なしで血小板数５００００／ｍｍ３超１０００００／ｍｍ３未満又は好中球数５００／ｍｍ３超１０００／ｍｍ３未満で維持療法期に移行した患者では、維持療法を８週間実施した段階で本剤を１用量レベル下げることを検討すること）〔７．５、８．１、８．２、９．１．１－９．１．３参照〕。
［本剤の減量段階］
１）．　用量レベル１：強いＣＹＰ３Ａ阻害剤を併用しない時５３ｍｇ、強いＣＹＰ３Ａ阻害剤併用時２６．５ｍｇ。
２）．　用量レベル２：強いＣＹＰ３Ａ阻害剤を併用しない時３５．４ｍｇ、強いＣＹＰ３Ａ阻害剤併用時１７．７ｍｇ。
３）．　用量レベル３：強いＣＹＰ３Ａ阻害剤を併用しない時２６．５ｍｇ、強いＣＹＰ３Ａ阻害剤併用時休薬。
４）．　用量レベル４：休薬。
［本剤の休薬、減量又は中止基準の目安］
１）．　〈未治療のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉ＱＴ間隔延長：
①．　〈未治療のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉４８０ｍｓｅｃを超え５００ｍｓｅｃ以下のＱＴ間隔延長：１用量レベル下げ、ＱＴｃＦ値が４５０ｍｓｅｃ未満に回復後は次のサイクルで副作用発現時の用量で再開できる。
②．　〈未治療のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉５００ｍｓｅｃを超えるＱＴ間隔延長：ａ．休薬し、ＱＴｃＦ値が４５０ｍｓｅｃ未満に回復後は、１用量レベル下げて投与を再開できる、ｂ．寛解導入療法期又は地固め療法期にＱＴｃＦ値が５００ｍｓｅｃを超えた場合は、維持療法期に増量しないこと。
③．　〈未治療のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉ＱＴｃＦ値が再び５００ｍｓｅｃを超えた場合：投与を中止する。
④．　〈未治療のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉心室性不整脈等の生命を脅かす不整脈の症状を伴うＱＴ間隔延長／生命を脅かす不整脈の兆候を伴うＱＴ間隔延長：投与を中止する。
２）．　〈未治療のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉グレード３以上の非血液系副作用＜ＱＴ間隔延長を除く＞：①休薬する、②４週間以内にグレード１以下に回復した場合は、副作用発現時の用量で投与を再開できる、③４週間以内にグレード２に回復した場合は、１用量レベル下げて投与を再開できる、④グレード３以上の副作用が４週間を超えて継続する場合は、投与を中止する。
３）．　〈未治療のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉骨髄抑制（維持療法期）：
①．　〈未治療のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉維持療法期移行時に血小板数１０００００／ｍｍ３以上の未治療の患者が、血小板数１０００００／ｍｍ３未満となった場合：１用量レベル下げる。
②．　〈未治療のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉維持療法期移行時に好中球数１０００／ｍｍ３以上の未治療の患者が、好中球数１０００／ｍｍ３未満となった場合：１用量レベル下げる。
グレードはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０３に準じる。
７．７．　〈再発又は難治性のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．８．　〈再発又は難治性のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉本剤の投与開始から２週間後までにおいて、ＱＴｃＦ値が４５０ｍｓｅｃを超えた場合には、本剤の増量は行わないこと〔８．１参照〕。
７．９．　〈再発又は難治性のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉強いＣＹＰ３Ａ阻害剤と併用する場合には、減量基準を参考に、本剤を１用量レベル下げること（強いＣＹＰ３Ａ阻害剤との併用終了後には、本剤を減量前の投与量に戻すこと）〔７．１０、１０．２参照〕。
７．１０．　〈再発又は難治性のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉本剤投与中に副作用がみられた場合は、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること〔７．９、８．１、８．２、９．１．１－９．１．３参照〕。
［本剤の減量段階］
１）．　用量レベル１：５３ｍｇ。
２）．　用量レベル２：２６．５ｍｇ。
３）．　用量レベル３：１７．７ｍｇ。
４）．　用量レベル４：休薬。
［本剤の休薬、減量又は中止基準の目安］
１）．　〈再発又は難治性のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉ＱＴ間隔延長：
①．　〈再発又は難治性のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉４８０ｍｓｅｃを超え５００ｍｓｅｃ以下のＱＴ間隔延長：ａ．５３ｍｇ又は２６．５ｍｇを投与していた場合は、１用量レベル下げ、ＱＴｃＦ値が４５０ｍｓｅｃ以下に回復後は、副作用発現時の用量で再開できる、ｂ．１７．７ｍｇを投与していた場合は、休薬し、２週間の休薬後もＱＴｃＦ値が４５０ｍｓｅｃ以下に回復しない場合は、投与を中止する。
②．　〈再発又は難治性のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉５００ｍｓｅｃを超えるＱＴ間隔延長：ａ．休薬し、ＱＴｃＦ値が４５０ｍｓｅｃ以下に回復後は、１用量レベル下げて投与を再開できる（なお、１７．７ｍｇを投与していた場合は、回復後に同用量で再開できる）、ｂ．２週間の休薬後もＱＴｃＦ値が４５０ｍｓｅｃ以下に回復しない場合は、投与を中止する。
③．　〈再発又は難治性のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉心室性不整脈等の生命を脅かす不整脈の症状を伴うＱＴ間隔延長／生命を脅かす不整脈の兆候を伴うＱＴ間隔延長：投与を中止する。
２）．　〈再発又は難治性のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉グレード３以上の非血液系副作用＜ＱＴ間隔延長を除く＞：①休薬し、グレード１以下に回復後は、１用量レベル下げて投与を再開できる、②グレード２以上の副作用が２週間を超えて継続する場合は、投与を中止する。
３）．　〈再発又は難治性のＦＬＴ３－ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病〉骨髄抑制（血小板数：１０００００／ｍｍ３未満かつ好中球数：１０００／ｍｍ３未満）：①１用量レベル下げる又は休薬し、回復後は、副作用発現時の用量で再開できる、②２週間を超えて継続する場合は、投与を中止する。
グレードはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０３に準じる。

生殖能を有する者

８．１．　ＱＴ間隔延長があらわれることがあるので、次の基準を参考に心電図検査を行うこと（また、本剤投与開始前及び投与中は定期的に電解質検査（カリウム、マグネシウム等）を行い、必要に応じて電解質補正（カリウム、マグネシウム等）を行うこと）〔７．１、７．４、７．６、７．８、７．１０、９．１．１－９．１．３、１１．１．１参照〕。
［心電図検査の実施時期基準］１）．　未治療：本剤投与開始前及び増量前には心電図検査を行うこと（寛解導入療法期及び地固め療法期は、薬剤投与中は定期的に（週１回を目安に）及び必要に応じて心電図検査を行うこと、維持療法期は、投与開始後、増量後及び休薬後に投与を再開した後は、最初の２週間は週に１回を目安に、その後は必要に応じて心電図検査を行うこと）。
２）．　再発又は難治性：本剤投与開始前及び増量前には心電図検査を行うこと（投与開始後、増量後及び休薬後に投与を再開した後は、定期的に（最初の２週間は週に１回、その後は月に１回を目安に）及び必要に応じて心電図検査を行うこと）。
８．２．　骨髄抑制及び出血があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔７．６、７．１０、１１．１．３、１１．１．４参照〕。
９．１．１．　ＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：先天性ＱＴ延長症候群等のＱＴ間隔延長のおそれのある患者又はＱＴ間隔延長の既往歴のある患者でＱＴ間隔延長があらわれるおそれがある〔７．６、７．１０、８．１参照〕。
９．１．２．　不整脈につながる心疾患又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長があらわれるおそれがある〔７．６、７．１０、８．１参照〕。
９．１．３．　電解質異常（低カリウム血症、低マグネシウム血症等）のある患者：ＱＴ間隔延長があらわれるおそれがある〔７．６、７．１０、８．１参照〕。
９．３．１．　重度の肝機能障害のある患者：本剤は重度肝機能障害を合併する患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ又は総ビリルビン値が正常値上限の３倍超）を対象とした臨床試験は実施していない（本剤の主たる消失経路は肝臓である）〔１６．４、１６．５参照〕。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性の場合、本剤投与中及び最終投与後７ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項、１５．２参照〕。
９．４．２．　パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性の場合、本剤投与中及び最終投与後４ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔１５．２参照〕。

相互作用

本剤は主にＣＹＰ３Ａにより代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ボリコナゾール等）〔７．５、７．９、１６．７．１参照〕［本剤の副作用の発現が増強されるおそれがあるので、本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）〔１６．７．２参照〕［本剤の効果が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
３）．　ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（キニジン、プロカインアミド、オンダンセトロン等）［ＱＴ間隔延長を増強するおそれがあるため、患者の状態を十分に観察すること（本剤はＩＫｓ阻害作用を有しており、本剤及びこれらの薬剤はいずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがあるため、併用により副作用が増強するおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は本剤の休薬、減量、投与中止等の適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ＱＴ間隔延長（１９．３％）、心停止（０．２％）、心室性不整脈（心室細動（０．２％）、Ｔｏｒｓａｄｅ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓ（頻度不明））〔８．１参照〕。
１１．１．２．　感染症：敗血症及び敗血症ショック（３．１％）、肺炎（２．８％）、上気道感染（１．３％）、菌血症（１．１％）、尿路感染（１．１％）、蜂巣炎（０．９％）等があらわれることがある。
１１．１．３．　出血：頭蓋内出血（０．４％）等があらわれることがある〔８．２参照〕。
１１．１．４．　骨髄抑制：好中球減少症（２５．０％）、血小板減少症（２２．７％）、貧血（１６．０％）、発熱性好中球減少症（１２．３％）、白血球減少症（１１．６％）、リンパ球減少症（２．２％）、汎血球減少症（２．０％）等があらわれることがある〔８．２参照〕。
１１．１．５．　心筋梗塞（０．２％）。
１１．１．６．　急性腎障害（０．９％）。
１１．１．７．　間質性肺疾患：肺臓炎（０．４％）等があらわれることがあるので、間質性肺疾患が疑われた場合には、本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（５～１０％未満）発疹、（５％未満）急性熱性好中球性皮膚症、点状出血。
２）．　精神神経系：（５％未満）味覚異常、頭痛。
３）．　消化器：（１０％以上）悪心（２０．６％）、嘔吐、（５～１０％未満）腹痛、口内炎、下痢、（５％未満）消化不良。
４）．　肝臓：（５～１０％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、（５％未満）血中ＡＬＰ増加、血中ビリルビン増加。
５）．　その他：（１０％以上）無力症、（５～１０％未満）食欲減退、低カリウム血症、発熱、（５％未満）低マグネシウム血症、体重減少、鼻出血、浮腫。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験（ラット）において、臨床曝露量の約３倍の曝露に相当する用量で胎仔毒性及び催奇形性が報告されている）〔９．４．１参照〕。
授乳しないことが望ましい（本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）〔１５．２参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
本剤は吸湿性を有するので、ＰＴＰシートからの取り出し後は速やかに服用すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者を対象とした海外第２相試験において、本剤投与後に白血病細胞の分化が認められたとの報告がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報細菌を用いた復帰突然変異試験において変異原性を示したが、トランスジェニックラットを用いた遺伝子突然変異試験では、臨床曝露量の４．４倍（Ｃｍａｘ）及び３．９倍（ＡＵＣ）に相当する用量まで陰性であった〔９．４．１、９．４．２、９．６授乳婦の項参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回及び反復投与
（１）未治療の急性骨髄性白血病
日本人の未治療の急性骨髄性白血病患者７例に本剤１７．７ｍｇ又は３５．４ｍｇを１日１回反復経口投与したとき、寛解導入療法期の投与１日目及び１４日目のキザルチニブの血漿中濃度推移、キザルチニブ及び活性代謝物（ＡＣ８８６）の薬物動態パラメータは次に示すとおりであった。
また、本剤５３ｍｇを１日１回反復経口投与したとき、母集団薬物動態解析より推定されたＡＵＣ０－２４ｈの累積係数から算出された半減期はキザルチニブで８１時間、ＡＣ８８６で１３６時間であった。
日本人の未治療の急性骨髄性白血病患者に本剤を反復投与したときのキザルチニブの血漿中濃度（寛解導入療法期、１日目）

日本人の未治療の急性骨髄性白血病患者に本剤を反復投与したときのキザルチニブの血漿中濃度（寛解導入療法期、１４日目）

日本人の未治療の急性骨髄性白血病患者に本剤を反復投与したときのキザルチニブ及び活性代謝物（ＡＣ８８６）の薬物動態パラメータ（寛解導入療法期）
→図表を見る（PDF）

（２）再発又は難治性の急性骨髄性白血病
日本人の再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者１６例に本剤１７．７ｍｇ、２６．５ｍｇ又は５３ｍｇを１日１回反復経口投与したとき、投与１日目及び１５日目のキザルチニブの血漿中濃度推移、キザルチニブ及び活性代謝物（ＡＣ８８６）の薬物動態パラメータは次に示すとおりであった。キザルチニブの血漿中濃度は、反復投与１５日目までに定常状態に達した。
また、再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者に本剤５３ｍｇを１日１回反復経口投与したとき、母集団薬物動態解析より推定されたＡＵＣ０－２４ｈの累積係数から算出された半減期はキザルチニブで７３時間、ＡＣ８８６で１１９時間であった（外国人データ）。
日本人の再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者に本剤を反復投与したときのキザルチニブの血漿中濃度（１日目）

日本人の再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者に本剤を反復投与したときのキザルチニブの血漿中濃度（１５日目）

日本人の再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者に本剤を反復投与したときのキザルチニブ及び活性代謝物（ＡＣ８８６）の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．２　吸収
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
健康被験者８例に本剤５３ｍｇを単回投与したとき、キザルチニブの絶対経口バイオアベイラビリティは約７１％であった（外国人データ）。
１６．２．２　食事の影響
健康被験者２９例に本剤２６．５ｍｇを食後に単回経口投与したとき、空腹時（３４例）に比べてキザルチニブのＣｍａｘが８％低下し、ＡＵＣｉｎｆが８％上昇した（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　分布容積
健康被験者８例に１４Ｃで標識したキザルチニブ５０μｇを単回静脈内投与したとき注３）、キザルチニブの分布容積の幾何平均（％ＣＶ）は２７５（１７）Ｌであった（外国人データ）。
１６．３．２　蛋白結合率
キザルチニブ及びＡＣ８８６のヒト血漿蛋白結合率はいずれも９９％以上であり、キザルチニブは主にヒト血清アルブミンに結合した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．３．３　血球移行
キザルチニブ及びＡＣ８８６の血液／血漿中濃度比はそれぞれ１．３～１．５及び２．８～３．４であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
健康被験者６例に１４Ｃで標識したキザルチニブ５３ｍｇを単回経口投与したとき、血漿中の主な代謝物はＡＣ８８６（キザルチニブの水酸化体）であった（外国人データ）。キザルチニブは主にＣＹＰ３Ａで代謝されること、ＡＣ８８６はキザルチニブからＣＹＰ３Ａにより生成し、さらに主にＣＹＰ３Ａで代謝されることが示された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。なお、ＡＣ８８６はキザルチニブと同様の薬理活性を有する。［９．３．１、１０．参照］
１６．５　排泄
健康被験者８例に１４Ｃで標識したキザルチニブ５０μｇを単回静脈内投与したとき注３）、キザルチニブの全身クリアランスの幾何平均（％ＣＶ）は２．２３（２９）Ｌ／ｈであった（外国人データ）。
健康被験者６例に１４Ｃで標識したキザルチニブ５３ｍｇを単回経口投与したとき、投与３３６時間後までに投与放射能の７６％が糞中に、２％が尿中に排出された（外国人データ）。［９．３．１参照］
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害を有する被験者における薬物動態
本剤２６．５ｍｇを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者８例と比べて、軽度の肝機能障害被験者８例（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）では、キザルチニブ及びＡＣ８８６のＡＵＣｉｎｆはそれぞれ３０％及び２０％増加した。中等度の肝機能障害被験者８例（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）では、キザルチニブのＡＵＣｉｎｆは１５％増加し、ＡＣ８８６のＡＵＣｉｎｆは３５％低下した。キザルチニブ及びＡＣ８８６の血漿蛋白結合率は肝機能障害の影響を受けなかった（外国人データ）。
本剤２６．５ｍｇを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者６例と比べて、中等度の肝機能障害被験者６例（総ビリルビン値が正常値上限の１．５～３倍）では、キザルチニブのＡＵＣｉｎｆは９％増加し、ＡＣ８８６のＡＵＣｉｎｆは３０％低下した。肝機能正常被験者と中等度の肝機能障害被験者のキザルチニブの血漿中非結合型分率はそれぞれ０．９００％（０．３１８％～１．８０％）及び０．４５２％（０．１１２％～１．０８％）であった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ケトコナゾール
健康被験者２９例に、本剤２６．５ｍｇの単回投与をケトコナゾール（経口剤：国内未承認、２００ｍｇ、１日２回２８日間投与）と併用投与したとき、本剤単独投与群（２９例）に比べてキザルチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはそれぞれ１７％及び９４％上昇し、ＡＣ８８６のＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはそれぞれ６０％及び１５％低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　エファビレンツ
健康被験者１５例に、本剤５３ｍｇの単回投与をエファビレンツ（６００ｍｇ、１日１回３５日間投与）と併用投与したとき、本剤単独投与群（１６例）に比べて、キザルチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはそれぞれ４５％及び９０％低下し、ＡＣ８８６のＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはそれぞれ６８％及び９６％低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　その他の薬剤
（１）フルコナゾール
健康被験者２８例に、本剤２６．５ｍｇの単回投与をフルコナゾール（２００ｍｇ、１日２回２８日間投与）と併用投与したとき、本剤単独投与群（２９例）に比べてキザルチニブ及びＡＣ８８６のＡＵＣｉｎｆはそれぞれ２０％及び１４％上昇した（外国人データ）。
（２）ランソプラゾール
健康被験者３２例に、ランソプラゾール６０ｍｇ（国内未承認用量）を１日１回投与し、５日目に本剤２６．５ｍｇを併用投与したとき、本剤単独投与群（３０例）に比べてキザルチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはそれぞれ１４％及び５％低下した（外国人データ）。
（３）ダビガトランエテキシラート
健康被験者２０例に、本剤５３ｍｇの単回投与をダビガトランエテキシラート１５０ｍｇと併用投与したとき、総ダビガトラン及び非結合型ダビガトランのＣｍａｘは、ダビガトランエテキシラート単独投与（２０例）と比較し、それぞれ約１２％及び約１３％上昇し、ＡＵＣｉｎｆはそれぞれ約１３％及び約１１％上昇した（外国人データ）。
（４）トランスポーター
キザルチニブはＰ‐糖蛋白（Ｐ‐ｇｐ）の基質、及びＡＣ８８６は乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）の基質であり、キザルチニブはＰ‐ｇｐを阻害した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
注３）本剤の承認された用法及び用量は２６．５ｍｇ、３５．４ｍｇ又は５３ｍｇを１日１回経口投与である

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験
未治療のＦＬＴ３‐ＩＴＤ変異陽性注１）の急性骨髄性白血病患者を対象に無作為化二重盲検群間比較試験を実施した。被験者５３９例（日本人２８例を含む）を１：１の割合で本剤群又はプラセボ群に無作為に割り付けた（本剤群２６８例、プラセボ群２７１例）。寛解導入療法期（最大２サイクル注２））及び地固め療法期注３）（最大４サイクル注２））では化学療法注４）が完了後（寛解導入療法期では８又は６日目、地固め療法期では６日目）、本剤３５．４ｍｇ又はプラセボを１日１回、１４日間経口投与した注５）。維持療法期注６）には、本剤２６．５ｍｇ又はプラセボを１日１回２週間経口投与し、投与開始２週間後にＱＴｃＦ値が４５０ｍｓｅｃ以下の場合、それ以降は本剤５３ｍｇ又はプラセボを１日１回、最大３６サイクル注２）経口投与した注７）。
主要評価項目である全生存期間のプラセボ群に対する本剤群のハザード比［９５％信頼区間］は、０．７８［０．６２、０．９８］、中央値［９５％信頼区間］は、本剤群で３１．９［２１．０、ＮＥ］ヵ月、プラセボ群で１５．１［１３．２、２６．２］ヵ月であり、プラセボ群と比較して本剤群で統計学的に有意な延長が認められた。また、本剤群における主な副作用は、好中球減少症１７．４％（４６／２６５例）、心電図ＱＴ延長１１．７％（３１／２６５例）、悪心９．１％（２４／２６５例）、発熱性好中球減少症８．７％（２３／２６５例）であった。［７．２参照］
ＮＥ：ｎｏｔ　ｅｓｔｉｍａｂｌｅ
注１）中央測定機関のＰＣＲ法で測定
注２）１サイクルは２８日間（ただし、寛解導入療法期及び地固め療法期については、血球数の回復までの期間等を考慮し、最大５６日間）
注３）地固め療法期は、①化学療法のみ、②同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）のみ、③化学療法後にＨＳＣＴのいずれかを実施した
注４）寛解導入療法期のサイクル１ではシタラビン１００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ（施設又は国・地域の基準によっては２００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ）を持続点滴静注（１日目から７日間）並びにダウノルビシン６０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ又はイダルビシン１２ｍｇ／ｍ２／ｄａｙを点滴静注（１～３日目）投与した。サイクル２ではサイクル１と同一レジメン、あるいはシタラビン１００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ（施設又は地域の基準によっては２００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ）を持続点滴静注（１日目から５日間）並びにダウノルビシン又はイダルビシン（サイクル１と同一の薬剤を使用）を点滴静注（１及び２日目）投与した。地固め療法期では各サイクルでシタラビン３．０ｇ／ｍ２（６０歳以上で１．５ｇ／ｍ２）を１２時間ごとに計６回点滴静注（１、３及び５日目）投与した
注５）強いＣＹＰ３Ａ阻害剤を併用する際にはキザルチニブとして１７．７ｍｇを投与
注６）地固め療法期にＨＳＣＴを施行した場合、ＨＳＣＴ後３０～１８０日以内に維持療法の実施を可能とした
注７）強いＣＹＰ３Ａ阻害剤を併用する際には開始用量をキザルチニブとして１７．７ｍｇとし、投与開始２週間後にＱＴｃＦ値が４５０ｍｓｅｃ以下の場合、以降は２６．５ｍｇを投与
全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

１７．１．２　国内第ＩＩ相試験
再発又は難治性のＦＬＴ３‐ＩＴＤ変異陽性注８）の急性骨髄性白血病患者を対象に非盲検非対照試験を実施した。被験者３７例に、本剤を１日１回経口投与した。開始用量をキザルチニブとして２６．５ｍｇとし、投与開始２週間後にＱＴｃＦ値が４５０ｍｓｅｃ以下の場合、以降は５３ｍｇを投与した注９）。主要評価項目である治験責任医師判定による複合完全寛解率注１０）は５３．８％（１４／２６例）であった。主な副作用は、血小板数減少３７．８％（１４／３７例）、心電図ＱＴ延長３５．１％（１３／３７例）、発熱性好中球減少症３２．４％（１２／３７例）、貧血２７．０％（１０／３７例）であった。
注８）中央測定機関のＰＣＲ法で測定
注９）強いＣＹＰ３Ａ阻害剤を併用する際には開始用量をキザルチニブとして１７．７ｍｇとし、投与開始２週間後にＱＴｃＦ値が４５０ｍｓｅｃ以下の場合、以降は２６．５ｍｇを投与
注１０）複合完全寛解率は次に示すＣＲ、ＣＲｐ又はＣＲｉのいずれかを達成した患者の割合
ＣＲ：骨髄の正常造血細胞が再生し、形態学的に白血病細胞が認められず、骨髄中の芽球数が５％未満、好中球絶対数が１．０×１０の９乗／Ｌ以上、かつ血小板数が１００×１０の９乗／Ｌ以上であり、赤血球及び血小板輸血を行っておらず、髄外性白血病が認められていない状態
ＣＲｐ：血小板数が１００×１０の９乗／Ｌ未満であることを除き、すべてのＣＲの条件を満たす状態
ＣＲｉ：好中球絶対数が１．０×１０の９乗／Ｌ未満であることを除き、すべてのＣＲの条件を満たす状態（ただし、血小板数の回復、赤血球及び血小板輸血の有無は問わない）、並びに赤血球又は血小板輸血を行っているが、その他すべてのＣＲ又はＣＲｐの条件を満たす状態
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験
再発又は難治性のＦＬＴ３‐ＩＴＤ変異陽性注１１）の急性骨髄性白血病患者を対象に無作為化非盲検群間比較試験を実施した。被験者３６７例を２：１の割合で本剤群又は救援療法群注１２）に無作為に割り付け（本剤群２４５例、救援療法群１２２例）、本剤群には本剤を１日１回経口投与した。開始用量を２６．５ｍｇとし、投与開始２週間後にＱＴｃＦ値が４５０ｍｓｅｃ以下の場合、以降は５３ｍｇを投与した注１３）。主要評価項目である全生存期間の救援療法群に対する本剤群のハザード比［９５％信頼区間］は、０．７６［０．５８、０．９８］、中央値［９５％信頼区間］は、本剤群で６．２［５．３、７．２］ヵ月、救援療法群で４．７［４．０、５．５］ヵ月であり、救援療法群と比較して本剤群で統計学的に有意な延長が認められた。また、本剤群における主な副作用は、悪心３３．２％（８０／２４１例）、心電図ＱＴ延長２４．９％（６０／２４１例）、貧血２４．９％（６０／２４１例）、血小板減少症２１．２％（５１／２４１例）であった。
注１１）中央測定機関のＰＣＲ法で測定
注１２）ミトキサントロン＋エトポシド＋シタラビン（ＭＥＣ）、フルダラビン＋シタラビン＋Ｇ‐ＣＳＦ＋イダルビシン（ＦＬＡＧ‐ＩＤＡ）、又は低用量シタラビン（ＬｏＤＡＣ）のうちいずれか１種類を投与
注１３）強いＣＹＰ３Ａ阻害剤を併用する際には開始用量をキザルチニブとして１７．７ｍｇとし、投与開始２週間後にＱＴｃＦ値が４５０ｍｓｅｃ以下の場合、以降は２６．５ｍｇを投与
全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

１７．３　その他
１７．３．１　薬物濃度とＱＴ間隔の関連性
国内第ＩＩ相試験と海外第ＩＩＩ相試験の併合解析により、本剤を１日１回反復投与した２６３例の再発又は難治性のＦＬＴ３‐ＩＴＤ変異陽性の急性骨髄性白血病患者において本剤がＱＴ間隔に及ぼす影響を評価した。血漿中キザルチニブ及びＡＣ８８６濃度とＱＴｃＦ間隔との関係をシグモイドＥｍａｘモデルで解析したところ、本剤投与２８日目に５３ｍｇを投与された１３１例の患者でＱＴｃＦのベースライン値からの延長（ΔＱＴｃＦ）は中央値が１９．９ｍｓｅｃ、９０％信頼区間の上限が２２．０ｍｓｅｃと推定された。

１８．１　作用機序
キザルチニブは、受容体型チロシンキナーゼであるＦＬＴ３に対する阻害作用を有する低分子化合物である。キザルチニブは、ＩＴＤ変異を有するＦＬＴ３に結合し、ＦＬＴ３を介したシグナル伝達を阻害することにより、ＦＬＴ３‐ＩＴＤ変異を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。
１８．２　抗腫瘍効果
キザルチニブは、ＦＬＴ３‐ＩＴＤ変異を有するヒト急性骨髄性白血病由来ＭＶ４‐１１細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。また、ＭＶ４‐１１細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、キザルチニブ、シタラビン及びダウノルビシンの併用により、キザルチニブ単独又はシタラビン及びダウノルビシンの併用と比較して、腫瘍増殖抑制作用の増強が認められた。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤＠吸湿性を有するので、ＰＴＰシートからの取り出し後は速やかに服用する。

分割：不可

粉砕：不可

抗悪性腫瘍剤＠吸湿性を有するので、ＰＴＰシートからの取り出し後は速やかに服用する。

製造販売会社

第一三共

販売会社