ベネクレクスタ錠１０ｍｇ

警告

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与を開始すること。
１．２．　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあり、特に本剤投与開始及び増量後１～２日に多く認められているので、本剤の投与開始前及び休薬後の再開前に腫瘍量に基づく腫瘍崩壊症候群のリスク評価を行い、リスクに応じた予防措置を適切に行うこと（また、本剤投与開始前及び投与中は、血液検査（カリウム、カルシウム、リン、尿酸、クレアチニン）を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること）〔７．３、８．２、８．３、１１．１．１参照〕。

禁忌

２．１．　〈効能共通〉本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉用
量漸増期における強いＣＹＰ３Ａ阻害剤投与中の慢性リンパ性白血病（強いＣＹＰ３Ａ阻害剤投与中の小リンパ球性リンパ腫を含む）（リトナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、コビシスタット含有製剤）の患者〔７．４、１０．１、１６．７．２、１６．７．７、１６．７．８参照〕。

効能・効果

１）．　再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（再発又は難治性の小リンパ球性リンパ腫を含む）。
２）．　急性骨髄性白血病。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈急性骨髄性白血病〉強力な寛解導入療法の適応となる急性骨髄性白血病患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。
５．２．　〈急性骨髄性白血病〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．３、１７．１．４参照〕。

用法・用量

〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉
通常、成人にはベネトクラクスとして、用量漸増期は第１週目に２０ｍｇ、第２週目に５０ｍｇ、第３週目に１００ｍｇ、第４週目に２００ｍｇ、第５週目に４００ｍｇをそれぞれ１日１回、７日間食後に経口投与する。その後の維持投与期は、４００ｍｇを１日１回、食後に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
〈急性骨髄性白血病〉
アザシチジン併用の場合：
通常、成人にはベネトクラクスとして、用量漸増期は１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、３日目に４００ｍｇをそれぞれ１日１回、食後に経口投与する。その後の維持投与期は、４００ｍｇを１日１回、食後に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
シタラビン少量療法併用の場合：
通常、成人にはベネトクラクスとして、用量漸増期は１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、３日目に４００ｍｇ、４日目に６００ｍｇをそれぞれ１日１回、食後に経口投与する。その後の維持投与期は、６００ｍｇを１日１回、食後に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉リツキシマブ（遺伝子組換え）の投与が困難な場合を除き、維持投与期の開始からリツキシマブ（遺伝子組換え）と併用投与すること。
７．２．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉リツキシマブ＜遺伝子組換え＞以外の抗悪性腫瘍剤との併用による有効性及び安全性は確立していない。
７．３．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉本剤の投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量、中止すること（なお、一定期間休薬後に再開する場合には、腫瘍崩壊症候群のリスク評価を行い、本剤の投与量を決定すること）〔１．２、８．１、８．２、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
［副作用発現時の休薬等の目安］
１）．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉Ｇｒａｄｅ４の血液毒性＜好中球減少・血小板減少及びリンパ球減少を除く＞：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量レベルで投与を再開する（再開した後に再び発現した場合、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前より１段階低い用量レベルで投与を再開する）。
２）．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉Ｇｒａｄｅ３の好中球減少又はＧｒａｄｅ４の好中球減少：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量レベルで投与を再開し、感染を伴う場合、感染が消失した後に再開する（再開した後に再び発現した場合、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前より１段階低い用量レベルで投与を再開する）。
３）．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉Ｇｒａｄｅ３の血小板減少又はＧｒａｄｅ４の血小板減少：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量レベルで投与を再開する（再開した後に再び発現した場合、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前より１段階低い用量レベルで投与を再開する）。
４）．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉腫瘍崩壊症候群：腫瘍崩壊症候群が消失するまで休薬し、消失後は休薬前と同じ用量レベル又は１段階低い用量レベルで投与を再開する（２週間以上の休薬を要した場合、休薬前より１段階低い用量レベルで投与を再開する）。
５）．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉Ｇｒａｄｅ３の非血液毒性＜腫瘍崩壊症候群を除く＞又はＧｒａｄｅ４の非血液毒性＜腫瘍崩壊症候群を除く＞：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量レベルで投与を再開する（再開した後に再び発現した場合、Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前より１段階低い用量レベルで投与を再開する）。
ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０に基づく。
［用量レベル］
１）．　用量レベル５：本剤の１日用量４００ｍｇ。
２）．　用量レベル４：本剤の１日用量３００ｍｇ。
３）．　用量レベル３：本剤の１日用量２００ｍｇ。
４）．　用量レベル２：本剤の１日用量１００ｍｇ。
５）．　用量レベル１：本剤の１日用量５０ｍｇ。
６）．　用量レベル０：本剤の１日用量２０ｍｇ。
７）．　用量レベル－１：本剤の１日用量１０ｍｇ。
７．４．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉中程度以上のＣＹＰ３Ａ阻害剤と併用する場合には、本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、次の基準を参考に、本剤の投与を検討すること〔２．２、１０．１、１０．２、１６．７．２、１６．７．７、１６．７．８参照〕。
［ＣＹＰ３Ａ阻害剤との併用時の用量調節基準］
１）．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤：慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期、慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期、本剤を半量以下に減量すること。
２）．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉強いＣＹＰ３Ａ阻害剤：慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期、本剤を併用しないこと。
３）．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉強いＣＹＰ３Ａ阻害剤：慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期、本剤を１００ｍｇ以下に減量すること。
７．５．　〈急性骨髄性白血病〉本剤と併用する抗悪性腫瘍剤等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知した上で選択すること〔１７．１．３、１７．１．４参照〕。
７．６．　〈急性骨髄性白血病〉本剤の投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、中止すること〔８．１、１１．１．２参照〕。
［副作用発現時の休薬等の目安］
１）．　〈急性骨髄性白血病〉Ｇｒａｄｅ４の好中球減少：
①．　〈急性骨髄性白血病〉Ｇｒａｄｅ４の好中球減少＜寛解達成後初回発現時＞：Ｇｒａｄｅ３以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量で投与を再開する。
②．　〈急性骨髄性白血病〉Ｇｒａｄｅ４の好中球減少＜寛解達成後２回目以降の発現時＞：Ｇｒａｄｅ３以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量で投与を再開するが、２１日間投与した後、７日間休薬すること。
２）．　〈急性骨髄性白血病〉Ｇｒａｄｅ４の血小板減少：
①．　〈急性骨髄性白血病〉Ｇｒａｄｅ４の血小板減少＜寛解達成後初回発現時＞：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量で投与を再開する。
②．　〈急性骨髄性白血病〉Ｇｒａｄｅ４の血小板減少＜寛解達成後２回目以降の発現時＞：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量で投与を再開するが、２１日間投与した後、７日間休薬すること。
ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０に基づく。
７．７．　〈急性骨髄性白血病〉中程度以上のＣＹＰ３Ａ阻害剤と併用する場合には、本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、次の基準を参考に、本剤の投与を検討すること〔１０．２、１６．７．２、１６．７．７、１６．７．８参照〕。
［ＣＹＰ３Ａ阻害剤との併用時の用量調節基準］
１）．　〈急性骨髄性白血病〉中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤：急性骨髄性白血病の用量漸増期、急性骨髄性白血病の維持投与期、本剤を半量以下に減量すること。
２）．　〈急性骨髄性白血病〉強いＣＹＰ３Ａ阻害剤：急性骨髄性白血病の用量漸増期、本剤を１日目は１０ｍｇ、２日目は２０ｍｇ、３日目以降は５０ｍｇに減量すること。
３）．　〈急性骨髄性白血病〉強いＣＹＰ３Ａ阻害剤：急性骨髄性白血病の維持投与期、本剤を５０ｍｇに減量すること。

生殖能を有する者

８．１．　〈効能共通〉骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査（血球数算定等）を行うこと〔７．３、７．６、１１．１．２参照〕。
８．２．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるため、次の点に注意すること〔１．２、７．３、１１．１．１参照〕。
・　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるため、本剤投与開始前に血液検査（カリウム、カルシウム、リン、尿酸、クレアチニン）を行い、電解質異常のある場合は本剤投与開始に先立ち補正を行うこと。
・　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるため、本剤投与開始前から、高尿酸血症治療剤の投与を行うこと。
・　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるため、本剤投与開始前に、Ｘ線（ＣＴ検査）等による腫瘍量の評価により、腫瘍崩壊症候群のリスク評価を行い、本剤投与開始前及び用量漸増期には、腫瘍量に応じて、次の［低腫瘍量（全てのリンパ節が５ｃｍ未満かつリンパ球絶対数［ＡＬＣ］２５×１０の３乗／μＬ未満）又は中腫瘍量（いずれかのリンパ節が５～１０ｃｍ未満又はＡＬＣ２５×１０の３乗／μＬ以上）の場合］及び［高腫瘍量（いずれかのリンパ節が１０ｃｍ以上、又はいずれかのリンパ節が５ｃｍ以上かつＡＬＣ２５×１０の３乗／μＬ以上）の場合］を参考に対応すること（なお、具体的な方法、検査頻度等は患者の状態を考慮して判断すること）。
［低腫瘍量（全てのリンパ節が５ｃｍ未満かつリンパ球絶対数［ＡＬＣ］２５×１０の３乗／μＬ未満）又は中腫瘍量（いずれかのリンパ節が５～１０ｃｍ未満又はＡＬＣ２５×１０の３乗／μＬ以上）の場合］１）．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉低腫瘍量の慢性リンパ性白血病（低腫瘍量の小リンパ球性リンパ腫を含む）（全てのリンパ節が５ｃｍ未満かつリンパ球絶対数［ＡＬＣ］２５×１０の３乗／μＬ未満）又は中腫瘍量の慢性リンパ性白血病（中腫瘍量の小リンパ球性リンパ腫を含む）（いずれかのリンパ節が５～１０ｃｍ未満又はＡＬＣ２５×１０の３乗／μＬ以上）の場合、水分補給は本剤による治療開始の２日前から開始し、用量漸増期を通じて１．５～２Ｌ／日を摂取する（経口摂取困難な場合は補液投与を行うこと）。
２）．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉低腫瘍量の慢性リンパ性白血病（低腫瘍量の小リンパ球性リンパ腫を含む）（全てのリンパ節が５ｃｍ未満かつリンパ球絶対数［ＡＬＣ］２５×１０の３乗／μＬ未満）又は中腫瘍量の慢性リンパ性白血病（中腫瘍量の小リンパ球性リンパ腫を含む）（いずれかのリンパ節が５～１０ｃｍ未満又はＡＬＣ２５×１０の３乗／μＬ以上）の場合、＊血液検査頻度は２０ｍｇ及び５０ｍｇの各初回投与時：投与前、投与６～８時間後、投与２４時間後、その後の各漸増用量の初回投与時：投与前。
＊：クレアチニンクリアランス８０ｍＬ／分未満の中腫瘍量の慢性リンパ性白血病（クレアチニンクリアランス８０ｍＬ／分未満の中腫瘍量の小リンパ球性リンパ腫を含む）の患者では、血液検査頻度は２０ｍｇ及び５０ｍｇの各初回投与時：投与前及び投与４、８、１２、２４時間後、その後の各漸増用量の初回投与時：投与前。
［高腫瘍量（いずれかのリンパ節が１０ｃｍ以上、又はいずれかのリンパ節が５ｃｍ以上かつＡＬＣ２５×１０の３乗／μＬ以上）の場合］１）．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉高腫瘍量の慢性リンパ性白血病（高腫瘍量の小リンパ球性リンパ腫を含む）（いずれかのリンパ節が１０ｃｍ以上、又はいずれかのリンパ節が５ｃｍ以上かつＡＬＣ２５×１０の３乗／μＬ以上）の場合、水分補給は本剤による治療開始の２日前から開始し、用量漸増期を通じて１．５～２Ｌ／日摂取に加え、補液投与（可能であれば１５０～２００ｍＬ／時）を行う（経口摂取困難な場合は補液投与を行うこと）。
２）．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉高腫瘍量の慢性リンパ性白血病（高腫瘍量の小リンパ球性リンパ腫を含む）（いずれかのリンパ節が１０ｃｍ以上、又はいずれかのリンパ節が５ｃｍ以上かつＡＬＣ２５×１０の３乗／μＬ以上）の場合、血液検査頻度は２０ｍｇ及び５０ｍｇの各初回投与時：投与前及び投与４、８、１２、２４時間後、その後の各漸増用量の初回投与時：投与前、投与６～８時間後、投与２４時間後。
・　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるため、本剤投与開始後、２週間以上休薬した後に再開する場合には、本剤投与開始前及び用量漸増期と同様の腫瘍崩壊症候群のリスク評価及び予防措置を行うこと。
・　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるため、維持投与期においては、定期的に血液検査（カリウム、カルシウム、リン、尿酸、クレアチニン）を行うこと。
８．３．　〈急性骨髄性白血病〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるため、次の点に注意すること〔１．２、１１．１．１参照〕。
・　〈急性骨髄性白血病〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるため、白血球数が２５×１０の３乗／μＬ未満となるよう、本剤開始前に調整を行うこと。
・　〈急性骨髄性白血病〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるため、本剤投与開始前に血液検査（カリウム、カルシウム、リン、尿酸、クレアチニン）を行い、電解質異常のある場合は本剤投与開始に先立ち補正を行うこと。
・　〈急性骨髄性白血病〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるため、本剤投与開始前から、高尿酸血症治療剤の投与を行うこと。
・　〈急性骨髄性白血病〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるため、本剤投与開始前及び用量漸増期には、次の［腫瘍崩壊症候群の予防措置］を参考に対応すること（また、本剤投与開始前に、腫瘍崩壊症候群のリスク評価を行い、腫瘍崩壊症候群の危険因子を有する急性骨髄性白血病患者の場合、頻回な検査の実施や本剤を減量して開始するなど、追加の予防策を考慮すること、なお、具体的な方法、検査頻度等は患者の状態を考慮して判断すること）。
［腫瘍崩壊症候群の予防措置］１）．　〈急性骨髄性白血病〉水分補給は本剤による治療開始前から用量漸増期を通じて１．５～２Ｌ／日を摂取する（経口摂取困難な場合は補液投与を行うこと）。
２）．　〈急性骨髄性白血病〉血液検査頻度は用量漸増期：投与前、投与６～８時間後、用量漸増期最終日（アザシチジン併用の場合４００ｍｇ到達時、シタラビン少量療法併用
の場合６００ｍｇ到達時）：投与前、投与６～８時間後に加え、投与２４時間後。
・　〈急性骨髄性白血病〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるため、維持投与期においては、定期的に血液検査（カリウム、カルシウム、リン、尿酸、クレアチニン）を行うこと。
９．３．１．　重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞の患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後３０日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。
９．４．２．　生殖可能な年齢の男性に本剤を投与する場合には、性腺に対する影響を考慮すること（動物実験（イヌ）において、本剤１日１回４００ｍｇ投与した時の臨床曝露量の約０．５倍の曝露に相当する用量で精原細胞を標的とした精巣毒性が認められており、回復性は確認されていない）。

相互作用

本剤は主にＣＹＰ３Ａにより代謝される。また、本剤はＰ－糖タンパク（Ｐ－ｇｐ）の基質であり、Ｐ－ｇｐを阻害する〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期〉強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（リトナビル＜ノービア＞、クラリスロマイシン＜クラリス＞、イトラコナゾール＜イトリゾール＞、ボリコナゾール＜ブイフェンド＞、ポサコナゾール＜ノクサフィル＞、コビシスタット含有製剤＜スタリビルド＞）〔２．２、７．４、１０．２、１６．７．２、１６．７．７、１６．７．８参照〕［腫瘍崩壊症候群の発現が増強されるおそれがある（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期、急性骨髄性白血病〉強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール等）〔７．４、７．７、１０．１、１６．７．２、１６．７．７、１６．７．８参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール等）〔７．４、７．７、１６．７．８参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
３）．　グレープフルーツ含有食品［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、摂取しないよう注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
４）．　強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（カルバマゼピン、リファンピシン、エファビレンツ等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）〔１６．７．３、１６．７．８参照〕［本剤の効果が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
５）．　生ワクチン又は弱毒生ワクチン［接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行うこと（ワクチン接種に対する応答が不明であり、また、生ワクチンによる二次感染が否定できない）］。
６）．　ワルファリン〔１６．７．５参照〕［ワルファリンの作用が増強されるおそれがあるので、プロトロンビン時間国際標準比（ＩＮＲ）値等の血液凝固能の変動に十分注意すること（機序は不明であるが、ワルファリンの血中濃度が上昇する可能性がある）］。
７）．　Ｐ－ｇｐ阻害剤（シクロスポリン、タクロリムス、リファンピシン等）〔１６．７．３参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＰ－ｇｐを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
８）．　治療域の狭いＰ－ｇｐの基質となる薬剤（ジゴキシン、エベロリムス、シロリムス等）〔１６．７．６参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＰ－ｇｐを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
９）．　アジスロマイシン〔１６．７．４参照〕［本剤の効果が減弱するおそれがあるので、併用を避けることが望ましい（機序は不明であるが、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　腫瘍崩壊症候群（２．７％）：異常が認められた場合は、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔１．２、７．３、８．２、８．３参照〕。
１１．１．２．　骨髄抑制：好中球減少（４４．２％）、貧血（１５．７％）、血小板減少（２７．７％）、発熱性好中球減少症（１７．６％）等があらわれることがある〔７．３、７．６、８．１参照〕。
１１．１．３．　感染症（２９．３％）：肺炎（１１．０％）、敗血症（４．５％）等があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（１０％以上）悪心（２４．０％）、下痢（２０．８％）、嘔吐（１１．２％）、（１０％未満）便秘、口内炎、腹痛。
２）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％未満）疲労、無力症。
３）．　肝胆道系障害：（１０％未満）血中ビリルビン増加、胆嚢炎／胆石症。
４）．　代謝及び栄養障害：（１０％以上）食欲減退（１０．１％）、（１０％未満）体重減少、低カリウム血症。
５）．　筋骨格系及び結合組織障害：（１０％未満）関節痛。
６）．　神経系障害：（１０％未満）浮動性めまい／失神、頭痛。
７）．　腎及び尿路障害：（１０％未満）血中クレアチニン増加。
８）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１０％未満）呼吸困難。
９）．　血管障害：（１０％未満）出血、低血圧。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（胚・胎仔発生試験（マウス）において、本剤１日１回４００ｍｇ投与した時の臨床曝露量の約１．２倍の曝露に相当する用量で着床後胚損失率上昇及び胎仔体重減少が報告されている）〔９．４．１参照〕。
授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）において乳汁中への移行が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報海外臨床試験において、皮膚有棘細胞癌、扁平上皮癌、基底細胞癌等の二次性悪性腫瘍が発現したとの報告がある。

１６．１　血中濃度
〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉
１６．１．１　単回投与
再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）患者に本剤２０～２００ｍｇを食後に単回経口投与したときの薬物動態パラメータを次に示す（外国人データ）。
表１：慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）患者に本剤を単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
日本人の再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）患者に本剤を、用量漸増期は第１週目に２０ｍｇ、第２週目に５０ｍｇ、第３週目に１００ｍｇ、第４週目に２００ｍｇ、第５週目に４００ｍｇをそれぞれ１日１回、７日間食後に経口投与し、その後の維持投与期に４００ｍｇを１日１回、食後に経口投与したときのベネトクラクスの平均血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを次に示す。
表２：慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）患者に本剤を反復経口投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ
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図１：慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）患者に本剤を反復経口投与したときの血漿中濃度推移（平均値＋標準偏差）

〈急性骨髄性白血病〉
１６．１．３　反復投与
強力な寛解導入療法の適応とならない未治療の急性骨髄性白血病患者に、シタラビン少量療法を１～１０日目に投与するとともに本剤を、用量漸増期は２日目に５０ｍｇ、３日目に１００ｍｇ、４日目に２００ｍｇ、５日目に４００ｍｇ、６日目に６００ｍｇをそれぞれ１日１回、食後に経口投与し、その後の維持投与期に６００ｍｇを１日１回、食後に経口投与したときのベネトクラクスの平均血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを次に示す（外国人データ）。
表３：急性骨髄性白血病患者に本剤を反復経口投与したときの薬物動態パラメータ
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図２：急性骨髄性白血病患者に本剤を反復経口投与したときの血漿中濃度推移（平均値＋標準偏差）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康被験者２４例に本剤１００ｍｇ注）を低脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時投与と比較してベネトクラクスのＣｍａｘ及びＡＵＣ∞はいずれも３．４倍に増加した。また、高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時投与と比較してベネトクラクスのＣｍａｘは５．３倍、ＡＵＣ∞は５．１倍に増加した（外国人データ）。
１６．３　分布
ベネトクラクスのヒト血漿タンパク非結合型分率は０．０１未満であり、ヒト血液／血漿中濃度比は０．５７であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
ベネトクラクスは主にＣＹＰ３Ａにより代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。健康被験者４例に１４Ｃ‐ベネトクラクス２００ｍｇ注）を食後に単回経口投与したとき、投与４８時間後までの血漿中には主に未変化体及びＭ２７（酸化体）が検出された（血漿中総放射能の７２．６及び１２．０％）（外国人データ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康被験者４例に１４Ｃ‐ベネトクラクス２００ｍｇ注）を食後に単回経口投与したとき、投与後９日までに投与量の９９．９％超が糞中に回収され、尿中排泄は０．１％未満であった。糞中において未変化のベネトクラクスが占める割合は２０．８％であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
本剤５０ｍｇ注）を食後に単回経口投与したとき、肝機能正常被験者（６例）と比較して、軽度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ、６例）及び中等度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ、６例）ではベネトクラクスのＡＵＣ∞はそれぞれ１．３及び１．４倍に増加し、重度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ、５例）ではベネトクラクスのＡＵＣ∞は２．７倍に増加した（外国人データ）。［９．３．１参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ケトコナゾール
非ホジキンリンパ腫患者１１例にケトコナゾール（強いＣＹＰ３Ａ阻害剤、経口剤：国内未承認）４００ｍｇを１日１回７日間投与時に本剤５０ｍｇ注）を食後に併用投与したとき、ベネトクラクスのＣｍａｘは２．３倍、ＡＵＣ∞は６．４倍に増加した（外国人データ）。
１６．７．２　リトナビル
健康被験者６例にリトナビル（Ｐ‐ｇｐ及び強いＣＹＰ３Ａ阻害薬）１００ｍｇを単回投与時に本剤１０ｍｇ注）を食後に併用投与したとき、ベネトクラクスのＣｍａｘは２．３倍、ＡＵＣ∞は８．１倍に増加した（外国人データ）。［２．２、７．４、７．７、１０．１、１０．２参照］
１６．７．３　リファンピシン
単回投与
健康被験者１１例にリファンピシン（Ｐ‐ｇｐ阻害剤）６００ｍｇを単回投与時に本剤２００ｍｇ注）を食後に併用投与したとき、ベネトクラクスのＣｍａｘは２．１倍、ＡＵＣ∞は１．８倍に増加した（外国人データ）。
反復投与
健康被験者１０例にリファンピシン（強いＣＹＰ３Ａ誘導剤）６００ｍｇを１日１回１３日間投与時に本剤２００ｍｇ注）を食後に併用投与したとき、ベネトクラクスのＣｍａｘは４２％、ＡＵＣ∞は７１％減少した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　アジスロマイシン
健康被験者１２例に初日にアジスロマイシン５００ｍｇ、その後アジスロマイシン２５０ｍｇを４日間投与時に本剤１００ｍｇ注）を食後に併用投与したとき、ベネトクラクスのＣｍａｘは２５％、ＡＵＣ∞は３５％減少した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．５　ワルファリン
健康被験者３例に本剤４００ｍｇ注）とワルファリン５ｍｇを食後に単回併用投与したとき、ワルファリン単独投与時（８例）と比較してＲ‐ワルファリンのＣｍａｘ及びＡＵＣ∞はいずれも１．２倍に増加し、Ｓ‐ワルファリンのＣｍａｘは１．２倍、ＡＵＣ∞は１．３倍に増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．６　ジゴキシン
健康被験者１０例に本剤１００ｍｇ注）とジゴキシン０．５ｍｇを食後に単回併用投与したとき、ジゴキシンのＣｍａｘは１．４倍、ＡＵＣ∞は１．１倍に増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．７　ポサコナゾール
急性骨髄性白血病患者に本剤５０ｍｇ及び１００ｍｇとポサコナゾール３００ｍｇを併用したとき、本剤４００ｍｇ単独投与時と比較してベネトクラクスのＣｍａｘはそれぞれ６１％及び８６％増加し、ＡＵＣ２４は９０％及び１４４％増加した（外国人データ）。［２．２、７．４、７．７、１０．１、１０．２参照］
１６．７．８　イトラコナゾール、エリスロマイシン、フルコナゾール、エファビレンツ（生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション）
イトラコナゾール（強いＣＹＰ３Ａ阻害剤）、エリスロマイシン及びフルコナゾール（中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤）と本剤４００ｍｇ注）を併用投与したとき、ベネトクラクスのＡＵＣ∞はそれぞれ５．８、４．９及び２．７倍増加すると推定された。
エファビレンツ（中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤）と本剤４００ｍｇ注）を併用投与したとき、ベネトクラクスのＡＵＣ∞は６１％減少すると推定された。［２．２、７．４、７．７、１０．１、１０．２参照］
１６．７．９　その他
生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションから、フルボキサミン（弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤）及びプレドニゾン（弱いＣＹＰ３Ａ誘導剤、国内未承認）と本剤４００ｍｇ注）を併用投与したとき、ベネトクラクスのＡＵＣ∞に明確な影響を及ぼさないことが推定された。
ベネトクラクスは乳癌耐性タンパク（ＢＣＲＰ）の基質であり、ＢＣＲＰ及び有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１を阻害した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
注）本剤の承認用法・用量は、再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）に対し「用量漸増期は第１週目に２０ｍｇ、第２週目に５０ｍｇ、第３週目に１００ｍｇ、第４週目に２００ｍｇ、第５週目に４００ｍｇをそれぞれ１日１回７日間投与、その後の維持投与期は、４００ｍｇを１日１回投与する。」又は急性骨髄性白血病に対しアザシチジンとの併用の場合は「用量漸増期は１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、３日目に４００ｍｇをそれぞれ１日１回投与、その後の維持投与期は、４００ｍｇを１日１回投与する。」又はシタラビン少量療法併用の場合は「用量漸増期は１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、３日目に４００ｍｇ、４日目に６００ｍｇをそれぞれ１日１回投与、その後の維持投与期は、６００ｍｇを１日１回投与する。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相試験（ＭＵＲＡＮＯ試験）
１レジメン以上の前治療歴を有する再発又は難治性の慢性リンパ性白血病患者３８９例を対象とし、本剤及びリツキシマブの併用療法（Ｖ＋Ｒ）をベンダムスチン及びリツキシマブの併用療法（ＢＲ）と比較するランダム化非盲検第ＩＩＩ相試験である。Ｖ＋Ｒ群では本剤の用量漸増期注１）完了後、本剤を１日１回４００ｍｇで病態の悪化等が認められるまで最大２年間継続投与した。リツキシマブ注２）は２８日を１サイクルとし、最大投与回数は６サイクルとして投与した。ＢＲ群ではベンダムスチンを１回量７０ｍｇ／ｍ２で２日間投与した。２８日を１サイクルとし、最大投与回数は６サイクルとした。主要評価項目である治験責任医師判定の無増悪生存期間において、Ｖ＋Ｒ群はＢＲ群に対して統計学的に有意な延長を認めた（データカットオフ日：２０１７年５月８日）。
注１）本剤の漸増方法（用量漸増期）：第１週目に２０ｍｇ、第２週目に５０ｍｇ、第３週目に１００ｍｇ、第４週目に２００ｍｇ、第５週目に４００ｍｇをそれぞれ１日１回、７日間食後に経口投与する。
注２）リツキシマブは初回に１回量３７５ｍｇ／ｍ２、２回目以降は１回量５００ｍｇ／ｍ２を２８日ごとに投与した。Ｖ＋Ｒ群では本剤の用量漸増期完了後にリツキシマブの投与を開始し、ＢＲ群ではベンダムスチンの投与開始時にリツキシマブの投与を開始した。
表１：海外第ＩＩＩ相試験（ＭＵＲＡＮＯ試験）における成績
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図１：無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

Ｖ＋Ｒ群１９４例のうち、１６０例（８２．５％）にベネトクラクスとの因果関係のある副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症１０４例（５３．６％）、下痢４３例（２２．２％）、悪心２９例（１４．９％）等であった。
１７．１．２　国内第Ｉ／ＩＩ相試験（Ｍ１３‐８３４試験Ａｒｍ　Ｄ）
再発又は難治性の慢性リンパ性白血病患者６例を対象として本剤とリツキシマブを併用投与した単群非盲検第ＩＩ相試験である。本剤は２０ｍｇより投与を開始し４００ｍｇ１日１回まで漸増を行った後、４００ｍｇ１日１回投与を病態の悪化等が認められるまで継続した。リツキシマブは本剤の漸増期間完了後に投与を開始し、初回に１回量３７５ｍｇ／ｍ２、２回目以降は１回量５００ｍｇ／ｍ２を２８日ごとに投与した。２８日を１サイクルとし、最大投与回数は６サイクルとした。主要評価項目である奏効率は６６．７％（４／６例）（９５％ＣＩ：２２．３－９５．７％）であった。
本剤を投与された６例のうち、６例（１００％）にベネトクラクスとの因果関係のある副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症４例（６６．７％）、悪心４例（６６．７％）、白血球減少症３例（５０．０％）、リンパ球減少症３例（５０．０％）等であった。
〈急性骨髄性白血病〉
１７．１．３　国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｖｉａｌｅ‐Ａ［Ｍ１５‐６５６］試験）
強力な寛解導入療法の適応とならない未治療の急性骨髄性白血病患者４３３例（無作為割付例；日本人患者３７例を含む）を対象とし、本剤及びアザシチジンの併用療法（Ｖ＋ＡＺＡ）をプラセボ及びアザシチジンの併用療法（Ｐ＋ＡＺＡ）と比較するランダム化二重盲検第ＩＩＩ相試験である。第１、２及び３日目にそれぞれ本剤１００、２００及び４００ｍｇ又はプラセボを１日１回食後に経口投与した後、本剤４００ｍｇ又はプラセボを１日１回継続投与した。アザシチジンは２８日を１サイクルとし、各サイクルの１～７日目に７５ｍｇ／ｍ２を１日１回静脈内又は皮下投与した。主要評価項目の１つである全生存期間（ＯＳ）において、Ｖ＋ＡＺＡ群はＰ＋ＡＺＡ群に対して統計学的に有意な延長を認めた（データカットオフ日：２０２０年１月４日）。もう１つの主要評価項目である治験責任医師判定の複合的完全寛解（完全寛解［ＣＲ］＋血球数回復が不完全な完全寛解［ＣＲｉ］）率において、Ｖ＋ＡＺＡ群はＰ＋ＡＺＡ群に対して統計学的に有意に高値であった（データカットオフ日：２０１８年１０月１日）。
表２：国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｖｉａｌｅ‐Ａ試験）における成績
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図２：全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

本剤を投与されたＶ＋ＡＺＡ群２８３例のうち、２４１例（８５．２％）にベネトクラクスとの因果関係のある副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症１０１例（３５．７％）、血小板減少症９６例（３３．９％）、発熱性好中球減少症７９例（２７．９％）等であった（データカットオフ日：２０２０年１月４日）。［５．２、７．５参照］
１７．１．４　国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｖｉａｌｅ‐Ｃ［Ｍ１６‐０４３］試験）
強力な寛解導入療法の適応とならない未治療の急性骨髄性白血病患者２１１例（日本人患者２７例を含む）を対象とし、本剤及び低用量シタラビンの併用療法（Ｖ＋ＬＤＡＣ）をプラセボ及び低用量シタラビンの併用療法（Ｐ＋ＬＤＡＣ）と比較するランダム化二重盲検第ＩＩＩ相試験である。第１、２、３及び４日目にそれぞれ本剤１００、２００、４００及び６００ｍｇ又はプラセボを１日１回経口投与した後、本剤６００ｍｇ又はプラセボを１日１回継続投与した。低用量シタラビンは２８日を１サイクルとし、各サイクルの１～１０日目に２０ｍｇ／ｍ２を１日１回皮下投与した。主要評価項目である全生存期間（ＯＳ）において、Ｖ＋ＬＤＡＣ群はＰ＋ＬＤＡＣ群に対して統計学的に有意な延長を示さなかった（データカットオフ日：２０１９年２月１５日）。なお、治験責任医師判定の複合的完全寛解（完全寛解［ＣＲ］＋血球数回復が不完全な完全寛解［ＣＲｉ］）率は、Ｖ＋ＬＤＡＣ群では４７．６％（６８／１４３例）（９５％信頼区間：３９．１－５６．１％）、Ｐ＋ＬＤＡＣ群では１３．２％（９／６８例）（９５％信頼区間：６．２－２３．６％）であった。
表３：国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｖｉａｌｅ‐Ｃ試験）における成績
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図３：全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

本剤を投与されたＶ＋ＬＤＡＣ群１４２例のうち、１０６例（７４．６％）にベネトクラクスとの因果関係のある副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症４９例（３４．５％）、血小板減少症４５例（３１．７％）、悪心３９例（２７．５％）等であった（データカットオフ日：２０１９年８月１５日）。［５．２、７．５参照］

１８．１　作用機序
ベネトクラクスは抗アポトーシス作用を有するＢｃｌ‐２に結合し、抗アポトーシス作用を阻害することによりアポトーシスを誘導すると考えられる。
１８．２　抗腫瘍作用
ベネトクラクスは慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）患者由来ＣＬＬ細胞に対して増殖抑制作用を示した。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤

製造販売会社

アッヴィ

販売会社