ヴァイトラックビ内用液２０ｍｇ／ｍＬ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

ＮＴＲＫ融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＮＴＲＫ融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。
５．２．　本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．３．　臨床試験に組み入れられた患者の癌腫等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

用法・用量

通常、成人にはラロトレクチニブとして１回１００ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
通常、小児にはラロトレクチニブとして１回１００ｍｇ／㎡（体表面積）を１日２回経口投与する。ただし、１回１００ｍｇを超えないこと。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　原則として、経口液剤はカプセル剤の投与が困難な場合に使用し、カプセル剤と経口液剤の切換えを行う場合には患者の状態をより慎重に観察すること〔１６．２．３参照〕。
７．３．　本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して休薬・減量・中止すること。
［用量調節基準：３段階を超える減量が必要な場合は、投与を中止すること］
１）．　成人及び体表面積が１．０㎡以上の小児の投与量：
①．　１段階減量：１回７５ｍｇを１日２回経口投与。
②．　２段階減量：１回５０ｍｇを１日２回経口投与。
③．　３段階減量：１回１００ｍｇを１日１回経口投与。
２）．　体表面積が１．０㎡未満の小児の投与量：
①．　１段階減量：１回７５ｍｇ／㎡（体表面積）を１日２回経口投与。
②．　２段階減量：１回５０ｍｇ／㎡（体表面積）を１日２回経口投与。
③．　３段階減量：１回２５ｍｇ／㎡（体表面積）を１日２回経口投与（３段階減量により１回２５ｍｇ／㎡を１日２回経口投与している小児は、体表面積が１．０㎡を超えた場合でも、この投与量で継続すること）。
［副作用発現時の用量調節基準］
１）．　グレード２の副作用：慎重に経過観察し、休薬・減量を考慮する。
２）．　グレード３の副作用又はグレード４の副作用：ベースライン又はグレード１以下に回復するまで休薬する、①４週間以内に回復した場合は、１段階減量して投与を再開できる、②４週間以内に回復しなかった場合は、投与を中止する。

生殖能を有する者

８．１．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。
８．２．　骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．２参照〕。
９．３．１．　中等度以上の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣ）：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血漿中濃度が上昇し、副作用が増強されるおそれがある）〔１６．６．２参照〕。
妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

本剤は、主にＣＹＰ３Ａによって代謝される。また、ＣＹＰ３Ａに対して弱い阻害作用を示す。
１０．２．　併用注意：１）．　強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ボリコナゾール等）、グレープフルーツ含有食品〔１６．７．１、１６．７．２参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、これらの薬剤との併用
は可能な限り避け、やむを得ず併用する場合には本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品〔１６．７．３、１６．７．４参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある）］。
３）．　ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（シクロスポリン、キニジン、タクロリムス等）〔１６．７．５参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝機能障害：ＡＬＴ増加（２８．０％）、ＡＳＴ増加（２３．３％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．１参照〕。
１１．１．２．　骨髄抑制：好中球減少（１０．６％）、白血球減少（９．０％）、貧血（７．９％）、血小板減少（４．２％）、リンパ球減少（３．７％）等の骨髄抑制があらわれることがある〔８．２参照〕。
１１．１．３．　中枢神経系障害：浮動性めまい（１７．５％）、錯感覚（２．６％）、歩行障害（１．６％）、運動失調（０．５％）、認知障害（０．５％）等があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　胃腸障害：（５％以上）悪心（１０．６％）、便秘（１０．１％）、味覚異常、嘔吐、下痢。
２）．　筋骨格系および結合組織障害：（５％以上）筋肉痛、（５％未満）筋力低下。
３）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（５％以上）疲労（１４．３％）、浮腫。
４）．　神経系障害：（５％以上）頭痛。
５）．　皮膚および皮下組織障害：（５％以上）発疹。
６）．　その他：（５％以上）体重増加、（５％未満）Ａｌ－Ｐ増加。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３遺伝子をそれぞれ欠損したノックアウトマウスでは、神経系の異常により生後早期に死亡することが報告されており、本剤の作用機序から、本剤が投与された場合、胎児へ有害な影響を及ぼす可能性がある）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
授乳しないことが望ましい（乳汁移行に関するデータはないが、本剤はＢＣＲＰの基質であるため、乳汁移行の可能性がある）〔１５．２参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　凍結を避け、２～８℃で保存すること。
１４．１．２．　開封後３０日以内に使用すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．２．　ピペットを用いて経口投与する（なお、経鼻又は胃栄養チューブを介して投与することもできる）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報幼若ラットにおいて、本剤を生後７日から反復経口投与した場合、生後９～１６日の間に小児患者の臨床曝露量に対して雄は２．５倍、雌は０．７倍で死亡がみられたことが報告されている。頭部傾斜及び平衡不全が認められた後に死亡した幼若ラットが認められたため、中枢神経系に対する本剤の影響が死亡に至る重篤な状態悪化に関連している可能性がある〔９．６授乳婦の項参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人男性に、本剤１００、２００又は４００ｍｇ（カプセル剤）を空腹時に単回経口投与注）したときのラロトレクチニブの血漿中濃度推移及びＰＫパラメータは次のとおりであった。ＡＵＣ及びＣｍａｘは４００ｍｇまでの範囲で概ね用量に比例した増加を示した。

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１６．１．２　反復投与
進行固形癌患者に、本剤１００、１５０又は２００ｍｇ（カプセル剤）を１日２回反復経口投与注）したときのラロトレクチニブのＰＫパラメータは次のとおりであった。血漿中ラロトレクチニブ濃度は投与８日目までに定常状態に達した。本剤１００ｍｇを１日２回反復経口投与した際の投与８日目におけるラロトレクチニブの蓄積率は１．１１であった（外国人データ）。
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１６．２　吸収
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
健康成人６例に、本剤１００ｍｇ（カプセル剤）を単回経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは３２～３７％であった（外国人データ）。
１６．２．２　食事の影響
健康成人１８例に、本剤１００ｍｇ（カプセル剤）を単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるラロトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの幾何平均値の比は、それぞれ０．６５６及び１．０８であった（外国人データ）。
１６．２．３　カプセル剤に対する液剤の相対的バイオアベイラビリティ
健康成人１８例に、本剤１００ｍｇ（液剤）を単回経口投与したとき、カプセル剤投与に対する液剤投与におけるラロトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの幾何平均値の比は、それぞれ１．３６及び１．０４であった（外国人データ）。［７．２参照］
１６．３　分布
１６．３．１　分布容積
健康成人６例に、ラロトレクチニブ１００ｍｇ単回経口投与１時間後に［１４Ｃ］ラロトレクチニブ約７．５８μｇを単回静脈内投与したとき、ラロトレクチニブの分布容積は４８Ｌであった（外国人データ）。
１６．３．２　タンパク結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ラロトレクチニブのヒト血漿タンパク結合率は、約７０％であった。
１６．３．３　血液／血漿中濃度比
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ラロトレクチニブの血液／血漿中濃度比は、約０．９であった。
１６．４　代謝
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ラロトレクチニブの代謝は主にＣＹＰ３Ａ４／５が関与することが示された。
健康成人６例に、［１４Ｃ］ラロトレクチニブ１００ｍｇを単回経口投与したとき、投与２４時間後までの血漿中に主に未変化体及びｏ‐グルクロン酸抱合体（ヒドロキシピロリジン‐尿素部分の消失後に生成）が検出された（血漿中の総放射能ＡＵＣに対する割合は、それぞれ１９及び２６％）（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人６例に、［１４Ｃ］ラロトレクチニブ１００ｍｇを単回経口投与したとき、投与３１２時間後までに投与した放射能の５８及び３９％がそれぞれ糞中及び尿中に排泄された（外国人データ）。また、投与４８時間後までに投与した放射能の２０％が未変化体として尿中に排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
本剤１００ｍｇを単回経口投与したとき、腎機能が正常な被験者（８例）に対する血液透析を必要とする末期腎疾患を有する患者（８例）のラロトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの幾何平均値の比は、それぞれ１．２５及び１．４０であった（外国人データ）。
１６．６．２　肝機能障害患者
本剤１００ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、肝機能が正常な被験者（１１例）に対する軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）の肝機能障害患者（８例）のラロトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの幾何平均値の比は、それぞれ１．１４及び１．３１であった。肝機能が正常な被験者（１１例）に対する中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）の肝機能障害患者（８例）のラロトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの幾何平均値の比は、それぞれ１．１４及び１．９８であった。肝機能が正常な被験者（１１例）に対する重度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）の肝機能障害患者（８例）のラロトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの幾何平均値の比は、それぞれ１．５２及び３．１９であった（外国人データ）。［９．３．１参照］
１６．６．３　小児
生後１ヵ月以上２１歳以下の進行固形癌患者又は中枢神経系原発腫瘍患者１５例に、本剤１００ｍｇ／ｍ２（最大１００ｍｇ）（液剤又はカプセル剤）を１日２回反復経口投与したときのラロトレクチニブのＰＫパラメータは次のとおりであった。小児患者のＣｍａｘ及びＡＵＣは、本剤１００ｍｇを１日２回反復経口投与された成人患者と同程度であった（外国人データ）。
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１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　イトラコナゾール
健康成人１２例に、イトラコナゾール（強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤）２００ｍｇを１日１回７日間反復経口投与し、本剤１００ｍｇを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のラロトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの幾何平均値の比は、それぞれ２．８１及び４．３３であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　フルコナゾール、ジルチアゼム
生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、癌患者での本剤（１００ｍｇを１日２回投与）単独投与時に対するフルコナゾール（中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤）（４００ｍｇ投与後に２００ｍｇを１日１回投与）併用時のラロトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの幾何平均値の比は、それぞれ１．８６及び２．７２であった。また、癌患者での本剤（１００ｍｇを１日２回投与）単独投与時に対するジルチアゼム（中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤）（６０ｍｇを１日３回投与）併用時のラロトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの幾何平均値の比は、それぞれ１．７８及び２．５５であった。［１０．２参照］
１６．７．３　リファンピシン（反復投与）
健康成人１２例にリファンピシン（強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤）６００ｍｇを１日１回１１日間反復経口投与し、本剤１００ｍｇを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のラロトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの幾何平均値の比は、それぞれ０．２９３及び０．１９２であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　エファビレンツ
生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、癌患者での本剤（１００ｍｇを１日２回投与）単独投与時に対するエファビレンツ（中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤）（６００ｍｇを１日１回投与）併用時のラロトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの幾何平均値の比は、それぞれ０．４０及び０．２８であった。［１０．２参照］
１６．７．５　ミダゾラム
健康成人１６例に本剤１００ｍｇを１日２回１０日間反復経口投与し、ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａの基質）２ｍｇを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時のミダゾラムのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの幾何平均値の比は、それぞれ１．６８及び１．７７であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．６　その他
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ラロトレクチニブは、Ｐ‐ｇｐ及びＢＣＲＰの基質であることが示された。
健康成人１２例にリファンピシン（Ｐ‐ｇｐ及びＢＣＲＰ阻害剤）６００ｍｇを単回経口投与し、本剤１００ｍｇを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のラロトレクチニブのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの幾何平均値の比は、それぞれ１．７９及び１．６８であった（外国人データ）。
注）本剤の承認用法及び用量は、成人にはラロトレクチニブとして１回１００ｍｇを１日２回経口投与、小児には１回１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１日２回経口投与（ただし、１回１００ｍｇを超えない）である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩ相試験
１２歳以上のＮＴＲＫ融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌患者を対象とした国際共同第ＩＩ相試験において、ＮＴＲＫ融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌患者１１６例（うち日本人３例）に本剤１００ｍｇを１日２回経口投与した結果、有効性解析集団におけるＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．１．１に基づく独立評価判定による奏効率は６５．２％（５８／８９※例）（８０％信頼区間：５７．９～７１．９％）であった。
注）独立評価判定により１５例（１６．９％）が完全奏効と判定され、うち１例は外科的処置を受け病理学的完全奏効が確認された。
※：ＮＴＲＫ融合遺伝子が検出された検査機関のＣＬＩＡ認証取得の有無が未確認であった２例（甲状腺癌及び膵癌）を含む
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副作用発現頻度は、８１．９％（９５／１１６例）であった。主な副作用は、浮動性めまい３２例（２７．６％）、ＡＬＴ増加３１例（２６．７％）、ＡＳＴ増加２７例（２３．３％）、疲労２２例（１９．０％）、体重増加１４例（１２．１％）、筋肉痛１３例（１１．２％）、便秘１２例（１０．３％）、悪心１２例（１０．３％）であった。［５．３参照］
１７．１．２　国際共同第Ｉ／ＩＩ相試験
２１歳以下の進行・再発の固形癌患者を対象とした国際共同第Ｉ／ＩＩ相試験において、７３例に本剤１００ｍｇ／ｍ２を１日２回経口投与（ただし、１回１００ｍｇを超えない）した。第ＩＩ相パートで有効性解析集団としたＮＴＲＫ融合遺伝子陽性患者３６例において、ＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．１．１に基づく独立評価判定による奏効率は８８．９％（３２／３６例）（９５％信頼区間：７３．９～９６．９％）であった。
注）独立評価判定により８例（２２．２％）が完全奏効と判定された。独立評価判定により部分奏効と判定された２４例（６６．７％）のうち４例及び安定と判定された３例（８．３％）のうち１例は外科的処置を受け病理学的完全奏効が確認された。
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副作用発現頻度は、６６％（４８／７３例）であった。主な副作用は、ＡＬＴ増加２２例（３０％）、ＡＳＴ増加１７例（２３％）、好中球減少１６例（２２％）、白血球減少１０例（１４％）、貧血９例（１２％）、悪心８例（１１％）、血中ＡＬＰ増加７例（１０％）、便秘７例（１０％）であった。［５．３参照］

１８．１　作用機序
ラロトレクチニブは、ＮＴＲＫ遺伝子がコードするトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）ファミリータンパクのチロシンキナーゼに対する阻害作用を有する低分子化合物である。ラロトレクチニブは、ＴＲＫ融合タンパクのリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。
１８．２　抗腫瘍効果
ラロトレクチニブは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ＴＲＫ融合タンパクを発現するヒト非小細胞肺癌由来ＣＵＴＯ‐３．２９細胞株、ヒト結腸・直腸癌由来ＫＭ１２細胞株等に対して増殖抑制作用を示した。また、ラロトレクチニブは、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて、ＫＭ１２、ＣＵＴＯ‐３．２９細胞株等を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。

一包可：

分割：

粉砕：

製造販売会社

バイエル薬品

販売会社