アクプラ静注用１０ｍｇ

警告

１．１．　本剤の投与に際しては、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能検査、腎機能検査等）を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、適切な処置を行うとともに、投与継続の可否について慎重に検討すること（本剤は強い骨髄抑制作用、腎機能抑制作用等を有する薬剤であり、臨床試験において本剤に関連したと考えられる早期死亡例が認められている（臨床試験において、本剤を投与した患者の２８．５％に重篤な血小板減少が、２１．１％に重篤な白血球減少が発現しており、その結果、致命的出血及び致命的感染症等を引き起こすことがある））。
１．２．　本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な経験を持つ医師のもとで行うこと。また、慎重に患者を選択し、本剤の投与が適切と判断される症例にのみ投与すること。

禁忌

２．１．　重篤な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制が増悪する］〔９．１．１、１１．１．２参照〕。
２．２．　重篤な腎障害のある患者［腎障害が増悪する］〔９．２．１参照〕。
２．３．　本剤又は他の白金を含む薬剤に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。
２．４．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

１）．　頭頸部癌。
２）．　肺小細胞癌。
３）．　肺非小細胞癌。
４）．　食道癌。
５）．　膀胱癌。
６）．　精巣腫瘍（睾丸腫瘍）。
７）．　卵巣癌。
８）．　子宮頸癌。

用法・用量

通常、成人にはネダプラチンとして１日１回８０～１００ｍｇ／㎡（体表面積）を投与し、少なくとも４週間休薬する。これを１コースとし、投与を繰り返す。なお、投与量は、年齢、疾患、症状により適宜増減する。
本剤投与時、投与量に応じて３００ｍＬ以上の生理食塩液又は５％キシリトール注射液に溶解し、６０分以上かけて点滴静注する。
本剤投与に引き続き１０００ｍＬ以上の輸液を点滴静注する。

生殖能を有する者

８．１．　骨髄抑制、腎機能異常等の重篤な副作用があらわれることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能検査、腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること（使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと）〔９．１．１、９．２腎機能障害患者の項、１１．１．２参照〕。
８．２．　感染症の発現又は感染症増悪、出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分注意すること。
８．３．　腎障害は尿量の減少時に強くあらわれる（尿量が減少すると薬剤の尿中濃度が上昇し、薬剤との接触時間も長びくので尿細管部への毒性が強められる）ので、本剤投与時には尿量確保に注意し、必要に応じて適当な輸液やＤ－マンニトール、フロセミド等の利尿剤を投与すること（なお、フロセミドによる強制利尿を行う場合は、腎障害、聴器障害が増強されることが類薬で報告されているので、輸液等による水分補給を十分行うこと）、また、経口による水分摂取が困難な場合や悪心・嘔吐、食欲不振、下痢等のある患者では特に注意すること〔１１．１．３参照〕。
８．４．　悪心・嘔吐、食欲不振等の消化器症状があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、適切な処置を行うこと。
８．５．　難聴・聴力低下、耳鳴があらわれることがあるので、適宜聴力検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること（前治療に他の白金製剤の投与を受けた患者、投与前から聴力低下、腎機能低下のある患者には特に注意すること）〔１１．１．５参照〕。
９．１．１．　骨髄抑制のある患者：骨髄抑制が増悪するおそれがある〔２．１、８．１参照〕。
９．１．２．　前治療を受け骨髄機能低下、特にシスプラチンの投与を受け骨髄機能低下している患者：初回投与量を適宜減量し、血液検査値に十分注意すること（骨髄抑制が強くあらわれることがある）。
９．１．３．　聴器障害のある患者：聴器障害が増悪するおそれがある。
９．１．４．　感染症を合併している患者：本剤の骨髄抑制作用により、感染症が増悪するおそれがある。
９．１．５．　水痘患者：致命的全身障害があらわれることがある。
腎機能障害患者：腎障害が増悪するおそれがある〔８．１参照〕。
９．２．１．　重篤な腎障害のある患者：投与しないこと〔２．２参照〕。
９．２．２．　前治療を受け腎機能低下、特にシスプラチンの投与を受け腎機能低下している患者：初回投与量を適宜減量し、腎機能検査値に十分注意すること（腎機能低下が強くあらわれることがある）。
肝機能障害患者：肝障害が増悪するおそれがある。
小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　他の抗悪性腫瘍剤（アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、アルカロイド等）、放射線照射［骨髄抑制が増強されることがあるので、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと（機序は不明；共に骨髄抑制作用を有する）］。
２）．　アミノグリコシド系抗生物質、バンコマイシン塩酸塩［腎障害及び聴器障害が増強されることがあるので、異常が認められた場合には休薬するなど適切な処置を行うこと（機序は不明；共に腎毒性及び聴器毒性を有する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（１～５％未満）：ショック、アナフィラキシー（潮紅、呼吸困難、悪寒、血圧低下）等があらわれることがある。
１１．１．２．　骨髄抑制：汎血球減少（１～５％未満）、貧血、白血球減少、好中球減少、血小板減少、出血傾向（０．１～１％未満）等があらわれることがある〔２．１、８．１参照〕。
１１．１．３．　腎不全（０．１～１％未満）：重篤な腎障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与継続の可否について慎重に検討すること〔８．３参照〕。
１１．１．４．　アダムス・ストークス発作：アダムス・ストークス発作を起こして死亡した症例が報告されている〔１５．１参照〕。
１１．１．５．　難聴・聴力低下（１～５％未満）、耳鳴（０．１～１％未満）：難聴、高音域の聴力低下、耳鳴等があらわれることがある〔８．５参照〕。
１１．１．６．　間質性肺炎（０．１％未満）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．７．　抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）（頻度不明）：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量増加、高張尿、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（０．１～５％未満）頭痛、めまい、手足のしびれ等の末梢神経障害、味覚異常、（０．１％未満）痙攣。
２）．　腎臓：（５％以上）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、（０．１～５％未満）クレアチニンクリアランス低下、β２ミクログロブリン上昇、血尿、蛋白尿、乏尿、尿酸上昇、（０．１％未満）代謝性アシドーシス、ＮＡＧ上昇。
３）．　消化器：（５％以上）悪心・嘔吐、食欲不振、（０．１～５％未満）下痢、イレウス、腹痛、便秘、口内炎。
４）．　循環器：（０．１～５％未満）心電図異常（頻脈、ＳＴ低下）、（０．１％未満）心筋障害。
５）．　呼吸器：（０．１～５％未満）呼吸困難。
６）．　泌尿器：（０．１％未満）排尿痛、排尿障害。
７）．　過敏症：（０．１～５％未満）アレルギー反応（膨疹、発赤）、発疹。
８）．　肝臓：（５％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＬＤＨ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、（０．１～５％未満）ビリルビン上昇、血清総蛋白減少、血清アルブミン低下。
９）．　電解質：（５％以上）ナトリウム異常、カリウム異常、クロール異常等の電解質異常。
１０）．　その他：（０．１～５％未満）脱毛、全身倦怠感、発熱、浮腫、皮膚潮紅、単純疱疹、白血球増多＜一過性＞、（０．１％未満）静脈炎、胸痛。

高齢者

９．８．１．　骨髄抑制の発現に注意し、異常が認められた場合は、回復を十分に確認してから投与を行うなど、投与間隔に留意すること（本剤は、主として腎臓から排泄されるが、一般に腎機能が低下しており、排泄が遅れる）。
９．８．２．　１日１回８０ｍｇ／㎡（体表面積）から投与を開始することが望ましい。
９．８．３．　本剤の承認時において、６５歳以上の高齢者１９４例中、白血球減少は１５３例（７８．９％）、血小板減少は１１７例（６０．３％）、ヘモグロビン減少は１３０例（６７．０％）に認められている。本剤の再審査終了時において、６５歳以上の高齢者１１１３例中、白血球減少は５６０例（５０．３１％）、血小板減少は５２５例（４７．１７％）、ヘモグロビン減少は２５７例（２３．０９％）に認められている。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物試験でラットにおいて催奇形作用及び胎仔致死作用が、ウサギにおいて胎仔致死作用が報告されている）〔２．４参照〕。
授乳しないことが望ましい（類薬シスプラチンで母乳中への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤は、錯化合物であるので、他の抗悪性腫瘍剤とは混注しないこと。
１４．１．２．　本剤を点滴静注する際、アミノ酸輸液、ｐＨ５以下の酸性輸液（ｐＨ５以下の酸性電解質補液、ｐＨ５以下の酸性高カロリー輸液用基本液、ｐＨ５以下の酸性５％果糖注射液等）を用いると分解が起こるので避けること。
１４．１．３．　本剤は、アルミニウムと反応して沈殿物を形成し活性が低下するので、使用にあたってアルミニウムを含む医療器具を用いないこと〔１４．２．１参照〕。
１４．１．４．　溶解後はできるだけ速やかに投与すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　使用にあたってアルミニウムを含む医療器具を用いないこと〔１４．１．３参照〕。
１４．２．２．　静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。
光及び熱により分解するので、高温を避け外箱開封後は直射日光を避けること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報本剤の臨床試験（全投与例６３２例）において、突然死（２例）及びアダムス・ストークス発作を起こして死亡した症例（１例）が報告されている。突然死の１例は基礎疾患として存在した高血圧による心不全が、他の１例は既往の心筋梗塞に由来する冠動脈梗塞、あるいは脳転移巣からの出血が、また、アダムス・ストークス発作の１例は投与前心電図においてＳＴ低下の所見があり、本剤投与による食欲不振、貧血が今回発作の誘因と想定されているが、いずれも剖検所見はなく、本剤との関連は明らかでない〔１１．１．４参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　細菌を用いる復帰突然変異試験陽性、また、ヒトリンパ球培養細胞及びマウス骨髄細胞を用いる染色体異常試験陽性の結果が報告されている。
１５．２．２．　ラットの慢性毒性試験（週１回６ヵ月間間欠静脈内投与）で雌に乳腺癌の発生が報告されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
悪性腫瘍患者７例に注射用ネダプラチン８０ｍｇ／ｍ２及び１００ｍｇ／ｍ２を約６０分間点滴静注後、原子吸光光度法にて測定した血漿中総白金濃度は、患者間でバラツキはあるものの、点滴終了時を最高値として２相性に推移し、ＡＵＣは投与量に応じて増大した。α相の消失半減期（Ｔ１／２α）は約０．１～１時間、β相の消失半減期（Ｔ１／２β）は約２～１３時間であった。
表１　薬物動態パラメータ
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悪性腫瘍患者（表１の症例Ｎｏ．７）の血漿を限外ろ過法により、遊離型濃度を測定したところ、血漿中白金はほとんどが遊離型で存在していることが示された。
図１　血漿中総白金濃度及び遊離型白金濃度

表２　薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
ラットにネダプラチン３ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与後の主要組織内白金濃度は、投与後１０分に排泄経路である腎臓及び膀胱では血漿より高濃度を示したが、その他の組織では血漿より低かった。また、各組織からの白金の消失は血漿よりやや遅く、投与２４時間後においても雄ラットの肝臓、腎臓、大腿骨及び雌ラットの腎臓で検出された。
１６．４　代謝
ネダプラチンはラット、イヌではほとんど代謝されることなく血漿中では未変化体として挙動した。
１６．５　排泄
悪性腫瘍患者に注射用ネダプラチン８０ｍｇ／ｍ２及び１００ｍｇ／ｍ２を約６０分間点滴静注し、原子吸光光度法にて測定した２４時間までの白金の尿中回収率は４０～６９％であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
承認時までに実施された第２相臨床試験での有効性評価対象例４１８例における疾患別奏効率は次表のとおりであった。
表３　臨床成績
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承認時における安全性評価対象例５９７例中、臨床検査値の異常変動を含む副作用は５６９例（９５．３％）に認められた。
再審査終了時における安全性評価対象例３０９１例中、臨床検査値の異常変動を含む副作用は２３３９例（７５．６７％）に認められた。
主な副作用は、悪心２２４例（７．２５％）、嘔吐１３８例（４．４６％）、食欲不振１０５例（３．４０％）等の消化器症状、脱毛７３例（２．３６％）であった。このうち重篤な症例は、悪心８例（０．２６％）、嘔吐７例（０．２３％）、脱毛１２例（０．３９％）等であった。
主な臨床検査値の異常変動は、白血球減少１５２１例（４９．２１％）、ヘモグロビン減少７２９例（２３．５８％）、血小板減少１３２９例（４３．００％）等の骨髄抑制であった。このうち重篤な症例は、白血球減少３７９例（１２．２６％）、血小板減少３４０例（１１．００％）であり、本剤の投与量規制因子と考えられた。腎機能異常はＢＵＮ上昇２０１例（６．５０％）、血清クレアチニン上昇９５例（３．０７％）等であり、重篤な症例は、ＢＵＮ上昇１８例（０．５８％）等であった。
また、肝機能異常はＡＳＴ上昇２２１例（７．１５％）、ＡＬＴ上昇２５９例（８．３８％）等であった。

１８．１　作用機序
ネダプラチンは細胞内に入った後、グリコレート配位子のアルコール性酸素と白金の結合が切れて、白金に水が付加したイオン種（活性種、すなわちアコ錯体）を生成する。次に、一方が外れたグリコレート配位子は不安定になって脱離し、種々のイオン種に変化し、これらのイオン種がＤＮＡと結合する。
このように本薬はシスプラチンと同様の経路でＤＮＡと結合し、その結果、ＤＮＡの複製を阻害することにより抗腫瘍作用を示すと考えられる。
なお、本薬あるいはシスプラチンとＤＮＡとの反応においても、結合塩基の種類は完全に一致していることが確認されている。
１８．２　抗腫瘍作用
１８．２．１　マウス腫瘍細胞株（Ｌｅｗｉｓ肺癌）並びにヒト腫瘍の培養細胞株（肺大細胞癌株Ｌｕ‐９９、肺扁平上皮癌株ＲＥＲＦ‐ＬＣ‐ＡＩ）に対する５０％増殖抑制濃度はいずれも１μｇ／ｍＬ以下、ヒト肺腺癌株Ａ５４９に対しては１．６μｇ／ｍＬ、ヒト正常肺及び羊膜の細胞株各２株に対しては６．５～１２．５μｇ／ｍＬであった。（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
１８．２．２　可移植性動物腫瘍株に対する最高ＩＬＳ％注１）及び化学療法係数注２）は、次表のとおりであった。（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
表４　可移植性動物腫瘍株に対する効力
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注１）ＩＬＳ％（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｌｉｆｅ　ｓｐａｎ％：延命率）＝〔（投与群の平均生存日数－対照群の平均生存日数）／対照群の平均生存日数〕×１００
注２）化学療法係数＝最高ＩＬＳ％時の総投与量／ＩＬＳ３０％時の総投与量
１８．２．３　ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ‐ｎｕ／ｎｕ）に移植したヒトの肺癌株（６株）、頭頸部癌株（３株）、食道癌株（１株）、子宮頸癌株（２株）に、ＬＤ５０の１／２量（２９．６ｍｇ／ｋｇ）を単回静脈内投与した場合に、肺癌株（４株）、食道癌株（１株）、子宮頸癌株（１株）に対して腫瘍増殖抑制作用を示した。（ｉｎ　ｖｉｖｏ）

製造販売会社

日医工

販売会社