ビダーザ注射用１００ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

１）．　骨髄異形成症候群。
２）．　急性骨髄性白血病。
（効能又は効果に関連する注意）
「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１－１７．１．５参照〕。

用法・用量

通常、成人にはアザシチジンとして７５ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回７日間皮下投与又は１０分かけて点滴静注し、３週間休薬する。これを１サイクルとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉原則として皮下投与を行い、出血傾向等により皮下投与が困難な場合は、点滴静注を行うこと。
７．２．　〈効能共通〉本剤の投与については、次の基準を目安に、適切に減量、治療開始の延期（休薬）及び投与中止の判断を行うこと。
７．２．１．　〈効能共通〉グレード３以上の非血液毒性が発現した場合、治療開始前の状態に回復するまで休薬し、次サイクル開始予定日から２１日以内に回復しない場合、又は当該毒性が重篤化した場合は投与を中止する（グレードはＣＴＣＡＥに準じる）。
７．２．２．　〈効能共通〉血液学的検査値による投与量調節〔８．１参照〕
（１）．　〈効能共通〉治療開始前値が白血球３０００・好中球１５００・血小板７５０００／ｍｍ３以上全てを満たす患者で、当該サイクルの最低値が好中球数１０００／ｍｍ３未満又は血小板数５００００／ｍｍ３未満：①治療開始前値からの減少量の５０％が回復した後、次サイクルを開始する、②１４日以内に回復しない場合、次サイクル投与量を５０％量に減量する。
（２）．　〈効能共通〉治療開始前値が白血球数３０００／ｍｍ３未満、好中球数１５００／ｍｍ３未満又は血小板数７５０００／ｍｍ３未満のいずれかに該当する患者で、当該サイクルの最低値が白血球数が治療開始前値の５０％以下、好中球数が治療開始前値の５０％以下又は血小板数が治療開始前値の５０％以下にいずれかが減少（ただし、同時にいずれかに輸血等の処置なしで当該サイクル開始時よりも増加が認められる場合は該当しない）：①治療開始前値からの減少量の５０％が回復した後、次サイクルを開始する、②１４日以内に回復しない場合、骨髄細胞密度５０％超は１００％量で継続する、骨髄細胞密度１５％以上５０％以下で２１日以内に回復しない場合、５０％量に減量する、骨髄細胞密度１５％未満で２１日以内に回復しない場合、３３％量に減量する。
回復：血球数≧最低値＋［０．５×（治療開始前値－最低値）］。
７．２．３．　〈効能共通〉腎機能及び血清電解質による投与量調節〔８．２参照〕
１）．　〈効能共通〉当該サイクルの血清重炭酸塩２０ｍＥｑ／Ｌ未満＜静脈血＞：次サイクル投与量を５０％量に減量する。
２）．　〈効能共通〉当該サイクルのＢＵＮが施設基準値上限を超え治療開始前値の２倍以上又は血清クレアチニンが施設基準値上限を超え治療開始前値の２倍以上に上昇：施設基準値又は治療開始前値に回復した後、次サイクル投与量を５０％量に減量する。
７．３．　〈骨髄異形成症候群〉他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．４．　〈急性骨髄性白血病〉ベネトクラクス以外の抗悪性腫瘍剤との併用による有効性及び安全性は確立していない。

生殖能を有する者

８．１．　血小板減少、好中球減少及び貧血があらわれることがあるので、本剤投与前及び投与中は血液検査（血球数算定、白血球分画測定等）を定期的に行い、患者の状態を十分観察すること〔７．２．２、１１．１．１参照〕。
８．２．　腎障害があらわれることがあるので、定期的に血清重炭酸塩（静脈血）や腎機能の推移を確認すること〔７．２．３、１１．１．８参照〕。
８．３．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。
８．４．　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１０参照〕。
９．１．１．　感染症を合併している患者：骨髄抑制により感染症が増悪することがある〔１１．１．１参照〕。
腎機能障害患者〔１６．６．１参照〕。
転移性癌による広範な腫瘍病変＜特に血清アルブミン値３．０ｇ／ｄＬ未満＞を有する患者に対し本剤を投与中、進行性肝性昏睡により死亡に至った例が報告されている。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。
９．４．２．　生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること（動物実験（マウス及びラット）で、ヒトの臨床用量を下回る用量で、本剤を投与した雄で精巣毒性が認められ、交配した雌の妊娠率の低下、異常胚の増加及び胚死亡の増加が認められている）。
９．４．３．　パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること〔１５．２．２参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　骨髄抑制：好中球減少症（発熱性好中球減少症を含む）（４９．５％）、血小板減少症（３２．６％）、白血球減少症（２０．０％）、貧血（１３．７％）、赤血球減少症（４．８％）、リンパ球減少症（５．２％）、単球減少症（１．１％）、汎血球減少症（０．７％）、無顆粒球症（頻度不明）等があらわれることがある〔８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　感染症：肺炎（１１．７％）、敗血症（４．２％）等の感染症があらわれることがある。
１１．１．３．　出血：脳出血（頻度不明）、頭蓋内出血（頻度不明）、消化管出血（０．３％）、眼出血（頻度不明）、血尿（０．７％）、処置後出血（頻度不明）等があらわれることがある。
１１．１．４．　間質性肺疾患（頻度不明）：異常が認められた場合には、胸部Ｘ線、胸部ＣＴ等の検査を実施すること（間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔８．３参照〕。
１１．１．５．　心障害：心房細動（１．３％）、心不全（０．９％）等の心障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、症状や徴候がみられた場合には速やかに検査を行い、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
１１．１．６．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：バイタルサインのモニタリングや自他覚症状など、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．７．　肝機能障害、黄疸：ＡＬＴ増加（５．２％）、ＡＳＴ増加（４．８％）、ＡＬＰ増加（３．５％）、血中ビリルビン増加（４．２％）、γ－ＧＴＰ増加（０．３％）等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
１１．１．８．　腎不全（０．７％）、腎尿細管性アシドーシス（頻度不明）：腎不全、腎尿細管性アシドーシス等の腎障害があらわれることがある〔８．２参照〕。
１１．１．９．　低血圧：低血圧（１．５％）、起立性低血圧（頻度不明）があらわれることがある。
１１．１．１０．　腫瘍崩壊症候群（０．３％）：異常が認められた場合には、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．４参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症：（１～１０％未満）咽頭炎（上咽頭炎含む）、菌血症、口腔カンジダ症、尿路感染、肺感染、上気道感染、気管支炎、蜂巣炎、口腔ヘルペス、（１％未満）敗血症性ショック、副鼻腔炎（急性副鼻腔炎含む）、感染、皮膚感染、腸球菌感染、帯状疱疹、歯周炎、クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎、膀胱炎、消化管感染、歯肉炎、肛門膿瘍、白癬感染、気道感染、医療機器関連感染、肛門直腸蜂巣炎、気管支肺アスペルギルス症、憩室炎、せつ、喉頭炎、肝膿瘍、下気道感染、リンパ管炎、偽膜性大腸炎、中咽頭カンジダ症、大腸菌性尿路感染、好中球減少性感染、クレブシエラ感染、カンジダ感染、（頻度不明）単純ヘルペス、鼻炎、ブラストミセス症、トキソプラズマ症、四肢膿瘍、直腸周囲膿瘍。
２）．　血液：（１～１０％未満）ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、（１％未満）血小板増加症、骨髄機能不全、好塩基球増加症、顆粒球減少症、リンパ球増加症、単球増加症、好酸球増加症、白血球増加症、アンチトロンビン３減少、血球減少症、活性化部分トロンボプラスチン時間延長、平均赤血球ヘモグロビン濃度減少、芽球細胞数増加。
３）．　代謝異常：（１０％以上）食欲減退、（１～１０％未満）低カリウム血症、ＬＤＨ増加、低リン酸血症、低アルブミン血症、血中ブドウ糖増加、総蛋白減少、高尿酸血症、低ナトリウム血症、（１％未満）高リン酸塩血症、高カリウム血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症、血中重炭酸塩減少・血中重炭酸塩増加、血中尿酸減少、水分過負荷、血中クロール増加、糖尿病、痛風、高カルシウム血症、（頻度不明）血中クロール減少。
４）．　精神神経系：（１～１０％未満）頭痛、浮動性めまい、味覚異常、（１％未満）不眠症、錯乱状態、回転性めまい、睡眠障害、譫妄、うつ病、睡眠の質低下、（頻度不明）不安、嗜眠、意識障害。
５）．　眼：（１～１０％未満）結膜出血、（１％未満）眼乾燥、視力障害、眼瞼炎、眼充血、結膜充血。
６）．　循環器：（１％未満）高血圧、動悸、心膜炎、頻脈（洞性頻脈含む）、心房粗動、心室性期外収縮。
７）．　呼吸器：（１～１０％未満）鼻出血、呼吸困難、口腔咽頭痛、咳嗽、（１％未満）胸水、上気道炎症、口腔咽頭不快感、急性呼吸不全、労作性呼吸困難、喀血、呼吸不全、低酸素症、肺障害、鼻閉、肺臓炎、湿性咳嗽、鼻漏、（頻度不明）肺浸潤。
８）．　消化器：（１０％以上）悪心、便秘、嘔吐、下痢、（１～１０％未満）口内炎、腹痛、腹部膨満、上腹部痛、痔核、消化不良、口唇炎（口角口唇炎含む）、（１％未満）腹部不快感、口腔内出血、口腔内潰瘍形成、胃炎（慢性胃炎含む）、口唇乾燥、歯周病、肛門周囲痛、下腹部痛、胃食道逆流性疾患、歯肉出血、裂肛、嚥下障害、歯肉痛、歯肉腫脹、舌炎、口腔内痛、歯痛、軟便、アフタ性潰瘍、齲歯、口内乾燥、腸炎、胃潰瘍、メレナ、舌苔、痔出血、肛門びらん。
９）．　皮膚：（１～１０％未満）発疹、皮膚そう痒症（全身性そう痒症含む）、紅斑、点状出血、アレルギー性皮膚炎、（１％未満）紫斑、脱毛症、皮膚乾燥、斑状出血、斑状丘疹状皮疹、皮膚水疱（皮膚血性水疱含む）、紅斑性皮疹、接触皮膚炎、薬疹、湿疹、皮脂欠乏性湿疹、皮膚反応、皮膚潰瘍、皮膚腫瘤、皮膚炎、皮下出血、寝汗、全身性皮疹、斑状皮疹、丘疹性皮疹、蕁麻疹、（頻度不明）皮膚小結節、皮膚硬結、好中球浸潤・有痛性紅斑・発熱を伴う皮膚障害（Ｓｗｅｅｔ症候群）。
１０）．　腎臓及び尿路系：（１～１０％未満）血中クレアチニン増加、尿中蛋白陽性、尿中血陽性、（１％未満）急性腎障害、腎機能障害、尿閉、頻尿、慢性腎臓病、尿中ブドウ糖陽性、血中尿素増加、（頻度不明）排尿困難。
１１）．　その他：（１０％以上）注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位発疹、注射部位そう痒感、注射部位硬結等）、発熱、（１～１０％未満）疲労、倦怠感、体重減少、脱力感、浮腫（末梢性浮腫含む）、挫傷、四肢痛、粘膜炎症、血腫、背部痛、ＣＲＰ増加、（１％未満）疼痛、悪寒、脱水、関節痛、筋痙縮、筋力低下、胸痛、末梢腫脹、転倒、筋肉痛、末梢性ニューロパチー、異常感、全身健康状態低下、胆石症、骨痛、錯感覚、失神、胸部不快感、炎症、非心臓性胸痛、胆嚢炎、関節炎、腱鞘炎、失神寸前状態、痙攣発作、振戦、蒼白、静脈炎、表在性静脈炎、血管炎、ほてり、（頻度不明）カテーテル留置部位反応（カテーテル留置部位紅斑、カテーテル留置部位出血、カテーテル留置部位感染等）、脾腫、筋骨格痛、頚部痛、筋骨格系胸痛。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと（動物実験（マウス及びラット）で、ヒトの臨床用量を下回る用量で、胚死亡・胎仔死亡及び胚奇形・胎仔奇形の発生が報告されている）〔２．２、９．４．１参照〕。
授乳しないことが望ましい（本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　取扱い時にはゴム手袋、防護メガネ等の着用が望ましい。眼や皮膚に薬液が付着した場合は直ちに多量の水で十分に洗浄し、医師の診断を受けるなど、適切な処置を行うこと。
１４．１．２．　注射液の調製法（１）．　皮下投与の場合、１バイアルにつき４ｍＬの注射用水を注入し、バイアルを激しく振り混ぜて均一に懸濁させる。
（２）．　点滴静注の場合、１バイアルにつき１０ｍＬの注射用水を注入し、バイアルを激しく振り混ぜて完全に溶解し、溶解液の必要量を生理食塩液（０．９％塩化ナトリウム注射液）又は乳酸リンゲル液５０ｍＬに混合すること。
１４．１．３．　５％ブドウ糖注射液、ヘタスターチを含む溶液及び重炭酸塩を含む溶液とは配合禁忌である（本剤の分解を促進する可能性がある）。
１４．１．４．　本剤のバイアルは１回使い切りであり、残液をその後の投与に使用しないこと。
１４．１．５．　本剤は用時調製し、調製から１時間以内に投与を終了すること［安定性が低下するため］。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　皮下投与では、投与直前に注射用シリンジ内の懸濁液を、両掌に挟んで激しく転がすなどの方法で再度均一に懸濁させること。なお、皮下投与では、懸濁液を冷蔵条件下（２～８℃）で８時間まで保存することができる。冷蔵条件から取り出した懸濁液は、３０分以内に投与することとし、室温に戻した後、投与直前に注射用シリンジ内の懸濁液を、両掌に挟んで激しく転がすなどの方法で再度懸濁させて投与すること。
１４．２．２．　皮下投与の場合、投与量に応じて、複数箇所に分けて投与すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　動物実験（マウス及びラット）で、造血器系腫瘍、リンパ系器官腫瘍、肺腫瘍、乳腺腫瘍、精巣腫瘍、皮膚腫瘍（投与部位周囲腫瘍）等の腫瘍発生が報告されている。
１５．２．２．　細菌を用いた復帰突然変異試験、並びにヒトリンパ芽球及びマウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験で変異原性、マウスリンパ腫及びハムスター胚由来線維芽細胞を用いた小核試験で小核誘発性、マウス白血病細胞を用いた染色体異常試験で染色体異常誘発性が報告されている〔９．４．３参照〕。

１６．１　血中濃度
日本人ＭＤＳ患者（ｎ＝９）に本剤７５ｍｇ／ｍ２を１日１回７日間（２８日毎）皮下投与又は１０分かけて点滴静注し、１サイクルと２サイクルの投与経路をクロスオーバーして、各サイクル１日目の血漿中濃度を測定した。皮下投与後を点滴静注後と比較するとＣｍａｘは約１／３に、ｔ１／２，βは約２倍となった。ＡＵＣの比較により算出した皮下投与時のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）は９１．１％であった。薬物動態パラメータは次表の通り。
薬物動態パラメータ
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点滴静注後の平均分布容積は７６±２６Ｌで、全身クリアランスは１４７±４７Ｌ／ｈであった。皮下投与後の見かけ上の平均クリアランスは１６７±４９Ｌ／ｈであった（外国人データ）。
ＭＤＳ患者に本剤を７５ｍｇ／ｍ２皮下投与又は点滴静注した後の血漿中未変化体濃度推移（平均値±標準偏差、ｎ＝９）

１６．３　分布
１４Ｃ‐アザシチジン（０．１、１又は１０μｇ／ｍＬ）のヒト血清タンパク結合率は７．４２～８．７９％であり濃度依存性は認められなかった。また、血球移行率は３０．４～３３．２％であった。
１６．４　代謝
本剤は、自然加水分解によって代謝されると考えられており、ヒト肝Ｓ９画分においては、加水分解物であるＮ‐ホルミルグアニルリボシルウレア及びグアニルリボシルウレア、並びにその脱アミノ体であるホルミルリボフラノシルビウレット及びリボフラノシルビウレットの生成が確認された。また、本剤は、シチジンデアミナーゼによる脱アミノ化によってアザウリジンに代謝されると考えられている。
初代培養ヒト肝細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、アザシチジンは１００μｍｏｌ／Ｌ（臨床における皮下投与及び点滴静注後のＣｍａｘのそれぞれ２２倍及び６倍）で、ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｅ１をそれぞれ１９．４％及び２７．１％阻害したが、アザシチジンが臨床においてＰ４５０に基づく薬物相互作用を示す可能性は低いと考えられた。
１６．５　排泄
本剤及びその代謝物は主に尿中に排泄されると考えられている。癌患者に１４Ｃ‐アザシチジンを皮下投与及び静脈内投与した場合、投与後４８時間までの放射能の尿中排泄率はそれぞれ５０％及び８５％であり、糞中排泄率は１％未満であったと報告されている（外国人データ）。
雄性ラットに１４Ｃ‐アザシチジンを皮下又は静脈内投与した場合、投与後１６８時間までの放射能の尿中排泄率はそれぞれ８９．５％及び９６．４％であり、糞中排泄率は６．１％及び３．３％であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／分未満）に本剤７５ｍｇ／ｍ２を１日１回５日間注２）皮下投与したときの１日目と５日目のＣｍａｘ及びＡＵＣは、腎機能正常患者（クレアチニンクリアランスが８０ｍＬ／分以上）と比べて１日目はそれぞれ１．４倍及び１．７倍、５日目は１．１倍及び１．４倍であった（外国人データ）。［９．２参照］
注２）承認用量は、７５ｍｇ／ｍ２を１日１回７日間投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈骨髄異形成症候群〉
１７．１．１　国内第Ｉ／ＩＩ相試験
本剤７５ｍｇ／ｍ２を１日１回７日間（２８日毎）皮下投与又は１０分かけて点滴静注した。４サイクル及び最終サイクル終了時に有効性（主要評価項目：血液学的改善）を評価し、４サイクル終了時に血液学的改善以上の有効性が認められた患者については、最大１８サイクルまで投与継続可能と規定した。
投与例５３例の成績（最良総合効果）を次表に示す。
試験対象患者注１）：
・ＦＡＢ分類によるＭＤＳ（ＲＡ、ＲＡＲＳ、ＲＡＥＢ、ＲＡＥＢ‐Ｔ）
・ＲＡ及びＲＡＲＳの場合、ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬかつ３ヵ月以内の赤血球輸血歴、血小板数＜５０，０００／ｍｍ３もしくは出血症状、又は好中球数＜１，０００／ｍｍ３かつ易感染状態のうち、一つ以上該当
・ＲＡＥＢ‐Ｔの場合、二次性（治療関連）ＭＤＳは対象外
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副作用は、５３例中５３例（１００．０％）に認められた。主な副作用は、好中球減少症（発熱性好中球減少症を含む）４７例（８８．７％）、血小板減少症４６例（８６．８％）、白血球減少症４５例（８４．９％）、ヘモグロビン減少３９例（７３．６％）、便秘３７例（６９．８％）、赤血球減少症、注射部位反応（紅斑、発疹、そう痒感、硬結等）各３６例（６７．９％）、ヘマトクリット減少３２例（６０．４％）、リンパ球減少症２８例（５２．８％）、倦怠感２７例（５０．９％）、発熱２２例（４１．５％）、ＡＬＴ増加、食欲不振各２０例（３７．７％）、発疹、ＡＬＰ増加各１９例（３５．８％）、ＡＳＴ増加、血中アルブミン減少各１８例（３４．０％）であった。［５．参照］
１７．１．２　外国第ＩＩＩ相比較試験（ＡＺＡ‐００１試験）
本剤は単独で７５ｍｇ／ｍ２を１日１回７日間（２８日毎）皮下投与された。投与期間は最低６サイクル、疾患の増悪や治療継続困難な有害事象の発現が認められない限り投与継続可能と規定した。
３５８例がＡＺＡ（本剤）群１７９例、ＣＣＲ注５）（通常治療）群１７９例に割り付けられた。
試験対象患者注１）：
・ＩＰＳＳでＩｎｔ‐２又はＨｉｇｈかつＦＡＢ分類でＲＡＥＢ又はＲＡＥＢ‐Ｔ
・ＩＰＳＳでＩｎｔ‐２又はＨｉｇｈかつ次の基準に該当するｍｏｄｉｆｉｅｄ　ＣＭＭＬ
末梢血単球数＞１×１０の９乗／Ｌ、白血球数＜１３×１０の９乗／Ｌ、骨髄所見で一系統以上の異形成、骨髄芽球１０～２９％
・造血幹細胞移植を行う見込みのない患者
・二次性（治療関連）ＭＤＳは対象外
主要評価項目である生存期間（中央値）は、ＣＣＲ群１５．０２ヵ月に対し、ＡＺＡ群２４．４６ヵ月であり９．４４ヵ月の差が認められた（層別ログランク検定、ｐ＝０．０００１）。
ＡＺＡ‐００１試験の生存期間のカプランマイヤー曲線

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副作用は、１７５例中１６９例（９６．６％）に認められた。主な副作用は、血小板減少症９０例（５１．４％）、好中球減少症８３例（４７．４％）、注射部位紅斑７３例（４１．７％）、悪心７１例（４０．６％）、貧血５５例（３１．４％）であった。［５．参照］
〈急性骨髄性白血病〉
１７．１．３　国内第ＩＩ相比較試験（ＮＳ１７Ａ‐Ｐ２試験）
６５歳以上で造血幹細胞移植の適応とならない未治療の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に対し、本剤７５ｍｇ／ｍ２を１日１回７日間（２８日毎）皮下投与又は点滴静注した。
主解析対象を予後不良集団（ＦＡＳＵ）注６）とし、該当する２８例がＡＺＡ（本剤）群１４例、ＣＣＲ注７）（通常治療）群１４例に割り付けられた。また、予後不良集団以外の未治療ＡＭＬにおいては、全例（１６例）に本剤を投与した。
主要評価項目である全生存期間（中央値）は、主解析対象とされた予後不良集団（ＦＡＳＵ）（本剤群１４例、ＣＣＲ群１４例）において、ＣＣＲ群８．８ヵ月（９５％信頼区間：１．２ヵ月～ＮＡ）に対し、ＡＺＡ群９．６ヵ月（９５％信頼区間：４．９～１８．７ヵ月）であり、事前に設定した達成基準注８）を満たさなかった（ハザード比：１．０４、９５％信頼区間：０．４３～２．５６、ログランク検定、ｐ＝０．９２５０）注９）。
なお、ＦＡＳＵから中央診断で予後不良と判断されなかった症例（２例）を除いた集団（ｍＦＡＳ）及びｍＦＡＳのうち、強力な寛解導入療法の適応とならない患者集団における結果は次表のとおりであった。
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副作用は、３０例中２７例（９０．０％）に認められた。主な副作用は、発熱性好中球減少症１２例（４０．０％）、血小板減少症１１例（３６．７％）、好中球減少症８例（２６．７％）、貧血８例（２６．７％）、便秘６例（２０．０％）、注射部位反応６例（２０．０％）及び食欲減退６例（２０．０％）であった。［５．参照］
１７．１．４　外国第ＩＩＩ相比較試験（ＡＺＡ‐ＡＭＬ‐００１試験）
６５歳以上で造血幹細胞移植の適応とならない未治療のＡＭＬに対し、本剤７５ｍｇ／ｍ２を１日１回７日間（２８日毎）皮下投与した。４８８例がＡＺＡ（本剤）群２４１例、ＣＣＲ注１２）（通常治療）群２４７例に割り付けられた。
主要評価項目である全生存期間（中央値）は、ＣＣＲ群６．５ヵ月（９５％信頼区間：５．０～８．６ヵ月）に対し、ＡＺＡ群１０．４ヵ月（９５％信頼区間：８．０～１２．７ヵ月）であり（ハザード比：０．８５、９５％信頼区間：０．６９～１．０３、層別ログランク検定、ｐ＝０．１００９）、ＡＺＡ群はＣＣＲ群に対して統計学的に有意な延長を示さなかった注１３）。
なお、強力な寛解導入療法の適応とならない患者集団（本剤群１９８例、ＣＣＲ群２０３例）における全生存期間（中央値）は、ＣＣＲ群５．７ヵ月（９５％信頼区間：４．３～７．１ヵ月）に対し、ＡＺＡ群９．９ヵ月（９５％信頼区間：７．０～１２．６ヵ月）であった（ハザード比：０．８４、９５％信頼区間：０．６８～１．０５、ログランク検定、ｐ＝０．１２２０）。
ＡＺＡ‐ＡＭＬ‐００１試験の全生存期間のカプランマイヤー曲線

副作用は、２３６例中１８８例（７９．７％）に認められた。主な副作用は、悪心６４例（２７．１％）、好中球減少症４７例（１９．９％）及び血小板減少症４１例（１７．４％）であった。［５．参照］
１７．１．５　国際共同第ＩＩＩ相比較試験（Ｖｉａｌｅ‐Ａ［Ｍ１５‐６５６］試験）
強力な寛解導入療法の適応とならない未治療のＡＭＬ患者に対し、ベネトクラクスとの併用（ＡＺＡ＋Ｖ群）又はプラセボとの併用（ＡＺＡ＋Ｐ群）で、本剤７５ｍｇ／ｍ２を１日１回７日間（２８日毎）皮下投与又は静脈内投与した。ベネトクラクス及びプラセボは、第１、２及び３日目にそれぞれベネトクラクス１００、２００及び４００ｍｇ又はプラセボを１日１回食後に経口投与した後、ベネトクラクス４００ｍｇ又はプラセボを１日１回継続投与した。
４３３例（日本人患者３７例を含む）がＡＺＡ＋Ｖ群２８７例、ＡＺＡ＋Ｐ群１４６例に割り付けられた。
主要評価項目である全生存期間（中央値）は、ＡＺＡ＋Ｐ群９．６ヵ月（９５％信頼区間：７．４～１２．７ヵ月）に対し、ＡＺＡ＋Ｖ群１４．７ヵ月（９５％信頼区間：１１．９～１８．７ヵ月）であり（ハザード比：０．６６２、層別ログランク検定、ｐ＜０．００１）、ＡＺＡ＋Ｖ群はＡＺＡ＋Ｐ群に対して統計学的に有意な延長を認めた注１４）。もう１つの主要評価項目である治験責任医師判定の複合的完全寛解（完全寛解［ＣＲ］＋血球数回復が不完全な完全寛解［ＣＲｉ］）率は、ＡＺＡ＋Ｐ群２５．３％（２０／７９例、９５％信頼区間：１６．２～３６．４％）に対し、ＡＺＡ＋Ｖ群で６５．３％（９６／１４７例、９５％信頼区間：５７．０～７３．０％）であり（Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定、ｐ＜０．００１）、ＡＺＡ＋Ｖ群はＡＺＡ＋Ｐ群に対して統計学的に有意に高値であった注１５）。
Ｖｉａｌｅ‐Ａ試験の全生存期間のカプランマイヤー曲線

副作用は、本剤が投与された４２７例中３５４例（８２．９％）に認められた。主な副作用は、血小板減少症１３４例（３１．４％）、好中球減少症１２８例（３０．０％）及び悪心１２３例（２８．８％）であった注１４）。［５．参照］
注１）ＲＡ：不応性貧血、ＲＡＲＳ：鉄芽球性不応性貧血、ＲＡＥＢ：芽球増加を伴う不応性貧血、ＲＡＥＢ‐Ｔ：移行期の芽球増加を伴う不応性貧血、ＣＭＭＬ：慢性骨髄単球性白血病
注２）国際予後スコアリングシステム
注３）Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ‐１
注４）Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ‐２
注５）ＣＣＲ（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ　ｃａｒｅ　ｒｅｇｉｍｅｎ）：支持療法単独１０５例／少量シタラビン４９例／シタラビン＋アントラサイクリン２５例
注６）予後不良集団：次のいずれかに該当するＡＭＬ
・ＷＨＯ分類による骨髄異形成関連変化を伴うＡＭＬ
・ＮＣＣＮガイドラインによる予後不良の細胞遺伝学的異常を有するＡＭＬ
注７）ＣＣＲ（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ　ｃａｒｅ　ｒｅｇｉｍｅｎ）：支持療法単独１例／少量シタラビン１０例／シタラビン＋アントラサイクリン３例
注８）達成基準は、本薬群のＣＣＲ群に対するハザード比が１未満であることとされた。
注９）データカットオフ日：２０２０年４月２４日
注１０）強力な寛解導入療法の適応とならない患者
注１１）ログランク検定
注１２）ＣＣＲ（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ　ｃａｒｅ　ｒｅｇｉｍｅｎ）：支持療法単独４５例／少量シタラビン１５８例／シタラビン＋アントラサイクリン４４例
注１３）データカットオフ日：２０１４年１月２２日
注１４）データカットオフ日：２０２０年１月４日
注１５）データカットオフ日：２０１８年１０月１日

１８．１　作用機序
本剤はＤＮＡ及びＲＮＡに取り込まれることで、主にタンパク質合成を阻害し、殺細胞作用を示す。なお、ＭＤＳでは、がん抑制遺伝子プロモーター領域のＤＮＡの高メチル化、及び当該がん抑制遺伝子の発現抑制が報告されており、ＤＮＡに取り込まれたアザシチジンは、ＤＮＡのメチル化を阻害することにより、細胞増殖抑制作用を示す可能性も報告されている。
１８．２　細胞増殖抑制作用
１８．２．１　アザシチジンは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験においてＭＤＳから急性骨髄性白血病に移行した患者由来のＳＫＭ‐１細胞株に対して増殖抑制作用を示した。
１８．２．２　アザシチジンは、ＳＫＭ‐１細胞株を皮下移植したＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに対し、腫瘍増殖抑制作用を示した。

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