ガザイバ点滴静注１０００ｍｇ

警告

本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分に対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して、十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　ＣＤ２０陽性濾胞性リンパ腫。
２）．　ＣＤ２０陽性慢性リンパ性白血病（ＣＤ２０陽性小リンパ球性リンパ腫を含む）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈効能共通〉フローサイトメトリー法等により検査を行い、ＣＤ２０抗原が陽性であることが確認された患者に使用すること。
５．２．　〈ＣＤ２０陽性慢性リンパ性白血病（ＣＤ２０陽性小リンパ球性リンパ腫を含む）〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．４、１７．１．５参照〕。

用法・用量

〈ＣＤ２０陽性の濾胞性リンパ腫〉
通常、成人には、オビヌツズマブ（遺伝子組換え）として１日１回１０００ｍｇを点滴静注する。導入療法は、次のサイクル期間及び投与サイクル数とし、１サイクル目は１、８、１５日目、２サイクル目以降は１日目に投与する。維持療法では、単独投与により２カ月に１回、最長２年間、投与を繰り返す。
１）．　シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾロン又はメチルプレドニゾロン併用の場合
３週間を１サイクルとし、８サイクル。
２）．　シクロホスファミド水和物、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾロン又はメチルプレドニゾロン併用の場合
３週間を１サイクルとし、８サイクル。
３）．　ベンダムスチン塩酸塩併用の場合
４週間を１サイクルとし、６サイクル。
〈ＣＤ２０陽性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉
アカラブルチニブとの併用において、通常、成人には、オビヌツズマブ（遺伝子組換え）として、アカラブルチニブとの併用での１サイクル目の１日目に１００ｍｇ、２日目に９００ｍｇ、８日目及び１５日目に１０００ｍｇ、２サイクル目以降は１日目に１０００ｍｇを点滴静注する。２８日間を１サイクルとし、最大で６サイクル投与を繰り返す。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉有害事象により本剤を投与できなかった場合には、回復するまで投与を延期すること。
７．２．　〈効能共通〉本剤投与によるｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎを軽減させるために、本剤投与の３０分～１時間前に、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤の前投与を行い、また、副腎皮質ホルモン剤と併用しない場合は、本剤の投与に際して、副腎皮質ホルモン剤の前投与を考慮すること。
７．３．　〈ＣＤ２０陽性濾胞性リンパ腫〉導入療法中に併用する抗悪性腫瘍剤を中止した場合、本剤単独投与を継続することができる。
７．４．　〈ＣＤ２０陽性濾胞性リンパ腫〉５０ｍｇ／時の投与速度で点滴静注を開始し、Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められなかった場合には、患者の状態を観察しながら投与速度を変更することができる。
［本剤の投与速度］
１）．　〈ＣＤ２０陽性濾胞性リンパ腫〉第１サイクル（初回投与）：５０ｍｇ／時で開始し、３０分毎に５０ｍｇ／時ずつ、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる。
２）．　〈ＣＤ２０陽性濾胞性リンパ腫〉第１サイクル（２回目以降）：前回の投与でＧｒａｄｅ２以上のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現しなかった場合は、１００ｍｇ／時で投与を開始し、３０分毎に１００ｍｇ／時ずつ、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる。
３）．　〈ＣＤ２０陽性濾胞性リンパ腫〉第２サイクル以降：第１サイクルの投与でＧｒａｄｅ３以上のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現しなかった場合は、最初の３０分は１００ｍｇ／時で開始し、その後最大９００ｍｇ／時まで上げることができる（なお、第２サイクル以降、前回の投与でＧｒａｄｅ３のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合は、初回投与時の速度で行うこと）。
７．５．　〈ＣＤ２０陽性濾胞性リンパ腫〉Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合、次のように、本剤の投与中断、中止、投与速度の変更等の対応を行うこと。
［Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ発現時の処置及び投与再開時の投与速度］
１）．　〈ＣＤ２０陽性濾胞性リンパ腫〉Ｇｒａｄｅ２以下のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：投与を中断するか投与速度を下げて適切な処置を行うこと、投与を中断した場合、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが回復後、投与を再開できるが、投与中断前の半分以下の速度とし、その後、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められなかった場合は、次のように投与速度を上げることができる［①ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ発現時、第１サイクルの投与方法で投与していた場合で、再開後、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められなかった場合は、３０分毎に５０ｍｇ／時ずつ、最大４００ｍｇ／時まで投与速度を上げることができる、②ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ発現時、投与時間短縮投与方法で投与していた場合で、再開後、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められなかった場合は、最大９００ｍｇ／時まで上げることができる］。
２）．　〈ＣＤ２０陽性濾胞性リンパ腫〉Ｇｒａｄｅ３のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：投与を中断して適切な処置を行うこと、Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ回復後投与再開できるが投与中断前の半分以下かつ４００ｍｇ／時以下の速度とし、その後ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められなかった場合３０分毎に５０ｍｇ／時ずつ、最大４００ｍｇ／時まで投与速度を上げることができる。ただし、ＣＤ２０陽性濾胞性リンパ腫でＧｒａｄｅ３のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが再発した場合は、投与を直ちに中止し、本剤を再投与しないこと。
３）．　〈ＣＤ２０陽性濾胞性リンパ腫〉Ｇｒａｄｅ４のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：投与を直ちに中止し、適切な処置を行い、また、本剤を再投与しないこと。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０に準じる。
投与時間短縮投与方法：第１サイクルの投与でＧｒａｄｅ３以上のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現しなかった場合は、第２サイクル以降、最初の３０分は１００ｍｇ／時で開始し、その後最大９００ｍｇ／時まで上げることができる投与方法。
７．６．　〈ＣＤ２０陽性慢性リンパ性白血病（ＣＤ２０陽性小リンパ球性リンパ腫を含む）〉アカラブルチニブを２８日間投与した後に本剤の投与を開始すること。
７．７．　〈ＣＤ２０陽性慢性リンパ性白血病（ＣＤ２０陽性小リンパ球性リンパ腫を含む）〉２５ｍｇ／時の投与速度で点滴静注を開始し、Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められなかった場合には、患者の状態を観察しながら投与速度を変更することができる。
［本剤の投与速度］
１）．　〈ＣＤ２０陽性慢性リンパ性白血病（ＣＤ２０陽性小リンパ球性リンパ腫を含む）〉第１サイクル１日目（１００ｍｇ）：２５ｍｇ／時で４時間以上かけて投与し、投与速度を上げないこと。
２）．　〈ＣＤ２０陽性慢性リンパ性白血病（ＣＤ２０陽性小リンパ球性リンパ腫を含む）〉第１サイクル２日目（９００ｍｇ）：前回の投与でｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現しなかった場合は、５０ｍｇ／時で投与を開始し、３０分毎に５０ｍｇ／時ずつ、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる（なお、第１サイクル２日目（９００ｍｇ）、前回の投与でｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合は、２５ｍｇ／時で投与を開始し、３０分毎に５０ｍｇ／時ずつ、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる）。
３）．　〈ＣＤ２０陽性慢性リンパ性白血病（ＣＤ２０陽性小リンパ球性リンパ腫を含む）〉第１サイクル８日目及び１５日目（１０００ｍｇ）：前回投与でｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現せず最終的な投与速度が１００ｍｇ／時以上であった場合は、１００ｍｇ／時で投与を開始し３０分毎に１００ｍｇ／時ずつ最大４００ｍｇ／時まで上げることができる（なお、第１サイクル８日目及び１５日目（１０００ｍｇ）、前回の投与でｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合は、５０ｍｇ／時で投与を開始し、３０分毎に５０ｍｇ／時ずつ、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる）。
４）．　〈ＣＤ２０陽性慢性リンパ性白血病（ＣＤ２０陽性小リンパ球性リンパ腫を含む）〉第２サイクル以降１日目（１０００ｍｇ）：前回の投与でｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現せず、最終的な投与速度が１００ｍｇ／時以上であった場合は、１００ｍｇ／時で投与を開始し、３０分毎に１００ｍｇ／時ずつ、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる（なお、第２サイクル以降１日目（１０００ｍｇ）、前回の投与でｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合は、５０ｍｇ／時で投与を開始し、３０分毎に５０ｍｇ／時ずつ、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる）。
７．８．　〈ＣＤ２０陽性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合、次のように、本剤の投与中断、中止、投与速度の変更等の対応を行うこと。
［Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ発現時の処置及び投与再開時の投与速度］
１）．　〈ＣＤ２０陽性慢性リンパ性白血病（ＣＤ２０陽性小リンパ球性リンパ腫を含む）〉Ｇｒａｄｅ２以下のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：投与を中断するか投与速度を下げて適切な処置を行うこと、投与を中断した場合、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが回復後、投与を再開できるが、投与中断前の半分以下の速度とし、その後、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められなかった場合は、次のように投与速度を上げることができる［①ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ発現時、第１サイクル１日目の投与方法で投与していた場合で、再開後、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められなかった場合は、２５ｍｇ／時まで投与速度を上げることができる、②ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ発現時、第１サイクル２日目以降の投与方法で投与していた場合で、再開後、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められなかった場合は、３０分毎に５０ｍｇ／時ずつ、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる］。
２）．　〈ＣＤ２０陽性慢性リンパ性白血病（ＣＤ２０陽性小リンパ球性リンパ腫を含む）〉Ｇｒａｄｅ３のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：投与を中断して適切な処置を行うこと、Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが回復後、投与を再開できるが、投与中断前の半分以下の速度とし、その後、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められなかった場合は、次のように投与速度を上げることができる［①ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ発現時、第１サイクル１日目の投与方法で投与していた場合で、再開後、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められなかった場合は、２５ｍｇ／時まで投与速度を上げることができる、②ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ発現時、第１サイクル２日目以降の投与方法で投与していた場合で、再開後、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められなかった場合は、３０分毎に５０ｍｇ／時ずつ、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる］。ただし、ＣＤ２０陽性慢性リンパ性白血病（ＣＤ２０陽性小リンパ球性リンパ腫を含む）でＧｒａｄｅ３のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが再発した場合は、投与を直ちに中止し、本剤を再投与しないこと。
３）．　〈ＣＤ２０陽性慢性リンパ性白血病（ＣＤ２０陽性小リンパ球性リンパ腫を含む）〉Ｇｒａｄｅ４のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：投与を直ちに中止し、適切な処置を行い、また、本剤を再投与しないこと。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０に準じる。

生殖能を有する者

８．１．　Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと〔９．１．２、１１．１．６参照〕。
８．２．　好中球減少、発熱性好中球減少、白血球減少があらわれることがあるので、本剤の治療開始前、治療期間中及び治療終了後は定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、本剤の投与にあたっては、Ｇ－ＣＳＦ製剤の適切な使用に関しても考慮すること〔９．１．５、１１．１．３参照〕。
８．３．　血小板減少があらわれることがあるので、患者の状態を注意深く観察し、また頻回に血液検査を行うこと〔９．１．５、１１．１．４参照〕。
８．４．　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．２参照〕。
８．５．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察すること〔１１．１．１０参照〕。
９．１．１．　感染症を合併している又は再発性感染症の既往歴を有する患者：免疫抑制作用により感染症を悪化させる又は再発させるおそれがある〔１１．１．５参照〕。
９．１．２．　肝炎ウイルス感染又は既往を有する患者：本剤の治療期間中及び治療終了後は、継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること（Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化により肝炎があらわれるおそれがある）〔８．１、１１．１．６参照〕。
９．１．３．　心機能障害のある患者又はその既往歴のある患者：投与中又は投与後に不整脈悪化又は不整脈再発、狭心症悪化又は狭心症再発等させるおそれがある〔１１．１．８参照〕。
９．１．４．　肺機能障害のある患者又はその既往歴のある患者：投与中又は投与直後に気管支攣縮や低酸素症を伴う急性呼吸器障害があらわれ、肺機能を悪化させるおそれがある〔１１．１．１参照〕。
９．１．５．　重篤な骨髄機能低下のある患者：好中球減少増悪及び血小板減少増悪させ重篤化させるおそれがある〔８．２、８．３、１１．１．３、１１．１．４参照〕。
９．１．６．　腫瘍量の多い患者：Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれ、重篤化させるおそれがある〔１１．１．１参照〕。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　生ワクチン又は弱毒生ワクチン［接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行う（本剤のＢリンパ球傷害作用により発病するおそれがある）］。
２）．　降圧剤［一過性の血圧下降があらわれることがある（血圧下降を増強させるおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（５１．９％）：アナフィラキシー、血圧低下、悪心、悪寒、気管支痙攣、咽頭刺激感・咽喉刺激感、喘鳴、喉頭浮腫、心房細動、頻脈、過敏症等を含むｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあり、初回投与時の本剤投与中又は初回投与開始後２４時間以内に多く認められているが、初回投与開始後２４時間以降や、２回目投与以降の本剤投与時にも認められており、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤の前投与を行った患者においても重度なｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現したとの報告があるので、異常が認められた場合には投与中断、中止、投与速度の変更等の対応を行い、適切な処置（抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤の投与等）を行うこと〔９．１．４、９．１．６参照〕。
１１．１．２．　腫瘍崩壊症候群（０．９％）：異常が認められた場合は本剤の投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．４参照〕。
１１．１．３．　好中球減少、白血球減少：好中球減少（４２．２％）、発熱性好中球減少（５．３％）、白血球減少（８．１％）があらわれることがあり、好中球減少については、遷延する例や本剤の投与終了から４週間以上経過して発現する例も報告されている〔８．２、９．１．５参照〕。
１１．１．４．　血小板減少（１１．９％）：血小板減少（本剤投与中又は投与後２４時間以内に発現する血小板減少を含む）があらわれることがあり、初回サイクルで多く報告されており、また、出血により死亡に至る可能性があるので、異常が認められた場合には血小板輸血や本剤の休薬等の適切な処置を行うとともに、回復するまで定期的に血液検査を実施すること〔８．３、９．１．５参照〕。
１１．１．５．　感染症（２９．０％）：細菌、真菌、あるいはウイルスによる感染症（敗血症、肺炎等）があらわれ、死亡に至った例も報告されているので、本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察すること〔９．１．１参照〕。
１１．１．６．　Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による劇症肝炎、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎増悪（頻度不明）：死亡に至る可能性もあるので、異常が認められた場合には、直ちに抗ウイルス剤を投与するなど適切な処置を行うこと〔８．１、９．１．２参照〕。
１１．１．７．　進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（０．１％）：本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合には、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。またＰＭＬと診断された場合は、以降本剤を再投与しないこと。
１１．１．８．　心障害（頻度不明）：不整脈（心房細動等）、狭心症、心筋梗塞、心不全等があらわれ、死亡に至った例も報告されている〔９．１．３参照〕。
１１．１．９．　消化管穿孔（０．１％）。
１１．１．１０．　間質性肺疾患（０．４％）：異常が認められた場合には、胸部Ｘ線、胸部ＣＴ等の検査を実施すること（間質性肺疾患が疑われた場合には、本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔８．５参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（２％以上１０％未満）脱毛症、発疹、皮膚そう痒症、帯状疱疹、潮紅、紅斑、皮膚乾燥、（２％未満）蕁麻疹、多汗症、点状出血、皮膚炎、湿疹、寝汗。
２）．　眼：（２％未満）結膜炎、眼充血。
３）．　肝臓：（２％以上１０％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇。
４）．　血液：（２％以上１０％未満）貧血、リンパ球数減少、（２％未満）静脈炎、血栓性静脈炎、静脈障害、（頻度不明）リンパ節痛。
５）．　消化器：（１０％以上）悪心（３７．５％）、便秘、嘔吐、下痢、（２％以上１０％未満）腹痛、口内炎、消化不良、（２％未満）口腔内潰瘍、口内乾燥、胃腸炎、歯周炎、痔核、（頻度不明）大腸炎。
６）．　循環器：（２％以上１０％未満）低血圧、高血圧、（２％未満）頻脈、徐脈、動悸。
７）．　呼吸器：（２％以上１０％未満）呼吸困難、咳嗽、口腔咽頭痛、咽頭異常感覚、低酸素症、（２％未満）鼻閉、鼻漏。
８）．　精神神経系：（１０％以上）末梢性ニューロパチー、頭痛、（２％以上１０％未満）味覚障害、錯感覚、浮動性めまい、不眠症、（２％未満）嗜眠、味覚異常、うつ病。
９）．　その他：（１０％以上）疲労（２４．３％）、発熱、悪寒、（２％以上１０％未満）食欲減退、関節痛、無力症、粘膜炎症、倦怠感、胸部不快感、四肢痛、筋肉痛、挫傷、血中尿酸増加、浮腫、（２％未満）背部痛、腫脹、体重減少、胸痛、低カリウム血症、低γグロブリン血症、筋痙縮、頻尿、血中クレアチニン増加、疼痛、注射部位疼痛、糖尿病、排尿困難、尿失禁、骨痛。

高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（臨床試験において、高齢者に重篤な副作用の発現率が高い傾向が認められている）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物試験（カニクイザル）において、出生仔Ｂリンパ球数枯渇が認められており、また、ヒトＩｇＧは胎盤関門を通過することが知られている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物試験（カニクイザル）において、乳汁への移行が報告されているが、ヒトでの乳汁移行を検討したデータはない）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤の投与時にはバイアルから必要量を抜き取り、日局生理食塩液で希釈して次の総液量とすること。希釈液として日局生理食塩液以外は使用しないこと。
１）．　１回投与量１００ｍｇ：投与時にはバイアルから４ｍＬを抜き取り、日局生理食塩液で希釈して総液量１００ｍＬとすること。
２）．　１回投与量９００ｍｇ：投与時にはバイアルから３６ｍＬを抜き取り、日局生理食塩液で希釈して総液量２５０ｍＬとすること。
３）．　１回投与量１０００ｍｇ：投与時にはバイアルから４０ｍＬを抜き取り、日局生理食塩液で希釈して総液量２５０ｍＬとすること。
１４．１．２．　調製時は静かに転倒混和すること。
１４．１．３．　用時調製し、調製後は速やかに使用すること。
１４．１．４．　やむを得ず、調製後速やかに使用せず希釈液を保存する場合は、２～８℃で保存し、調製の翌日までに使用すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　他剤＜日局生理食塩液を除く＞との混注をしないこと。
１４．２．２．　０．２又は０．２２μｍのインラインフィルターを使用すること。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与時
ＣＤ２０陽性のＢ細胞性非ホジキンリンパ腫患者に本剤２００、４００、８００及び１２００ｍｇ注１）を点滴静注したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。ＡＵＣｌａｓｔ及びＣｍａｘは２００～１２００ｍｇの用量範囲で用量比例性を示した。全身クリアランス（ＣＬ）及び消失半減期（ｔ１／２）は投与量によらず同程度の値を示した。
単回投与後の血清中濃度推移（平均値±標準偏差）

単回投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

注１）承認された最大用量は１０００ｍｇである。
１６．１．２　反復投与時
未治療ＣＤ２０陽性濾胞性リンパ腫患者に化学療法（ＣＨＯＰ又はベンダムスチン）併用下で本剤を、１サイクル３週間を最大８サイクル又は１サイクル４週間を最大６サイクルにわたって点滴静注したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。なお、本剤はサイクル１の１日目及び８日目、以降は各サイクルの１日目に１０００ｍｇを点滴静注した注２）（外国人における成績）。
反復投与時の血清中濃度推移（平均値±標準偏差）

反復投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

注２）ＣＤ２０陽性の濾胞性リンパ腫の承認された用法及び用量は、導入療法では１サイクル目の１、８、１５日目、２サイクル目以降の１日目、維持療法では２カ月に１回の１０００ｍｇの点滴静注である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈ＣＤ２０陽性の濾胞性リンパ腫〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相ランダム化比較試験（ＢＯ２１２２３試験［ＧＡＬＬＩＵＭ試験］）
未治療のＣＤ２０陽性低悪性度非ホジキンリンパ腫患者１４０１例（日本人１２９例を含む）を対象に、リツキシマブ＋化学療法（ＣＨＯＰ注１）、ＣＶＰ注２）又はベンダムスチン注３））併用療法を対照群とし、本剤と化学療法を併用したときの有効性を検討した。本剤１０００ｍｇを３週間毎（ＣＨＯＰ又はＣＶＰ併用時）又は４週間毎（ベンダムスチン併用時）に各サイクルの１日目に投与し、サイクル１のみ８日目、１５日目にも本剤１０００ｍｇを投与した。リツキシマブは３７５ｍｇ／ｍ２を３週間毎（ＣＨＯＰ又はＣＶＰ併用時）又は４週間毎（ベンダムスチン併用時）に各サイクルの１日目に投与した。導入療法期間は３週間毎の場合は８サイクル、４週間毎の場合は６サイクルとした。導入療法終了時に部分奏効以上の奏効が得られた場合は、維持療法として本剤１０００ｍｇ又はリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２を２カ月毎に２年間投与した。その結果、濾胞性リンパ腫患者１２０２例において、本剤併用群では、対照群に比べ主要評価項目である治験責任医師判定による無増悪生存期間の有意な延長が認められ（ハザード比［９５％信頼区間］：０．６６［０．５１～０．８５］、［層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定：Ｐ＝０．００１２（有意水準両側０．０１２）］、２０１６年１月３１日データカットオフ）、中央値［９５％信頼区間］は本剤併用群では未達［推定不能］、対照群では未達［４７．１カ月～推定不能］であった。濾胞性リンパ腫患者の安全性評価対象５９５例（日本人６５例を含む）において、５６５例（９５．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（５９．０％）、好中球減少（４５．５％）、悪心（４３．０％）、感染症（３７．０％）、疲労（２６．９％）、発熱（２５．５％）であった。
注１）３週間を１サイクルとし、シクロホスファミド７５０ｍｇ／ｍ２、ドキソルビシン５０ｍｇ／ｍ２及びビンクリスチン１．４ｍｇ／ｍ２を各サイクル１日目に投与し、プレドニゾン（国内未承認）／プレドニゾロン１００ｍｇ又はメチルプレドニゾロン８０ｍｇを各サイクルの１日目～５日目に投与。
注２）３週間を１サイクルとし、シクロホスファミド７５０ｍｇ／ｍ２及びビンクリスチン１．４ｍｇ／ｍ２を各サイクル１日目に投与し、プレドニゾン（国内未承認）／プレドニゾロン１００ｍｇ又はメチルプレドニゾロン８０ｍｇを各サイクルの１日目～５日目に投与。
注３）４週間を１サイクルとし、ベンダムスチン９０ｍｇ／ｍ２を各サイクルの１日目及び２日目に投与。
無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

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１７．１．２　海外第ＩＩＩ相ランダム化比較試験（ＧＡＯ４７５３ｇ試験［ＧＡＤＯＬＩＮ試験］）
リツキシマブ治療抵抗性のＣＤ２０陽性低悪性度非ホジキンリンパ腫患者３９６例を対象に、ベンダムスチンを対照群とし、本剤とベンダムスチンを併用したときの有効性を検討した。対照群は、ベンダムスチン１２０ｍｇ／ｍ２を４週間毎に各サイクルの１日目及び２日目に投与注４）し、最大６サイクル繰り返した。維持療法期においては経過観察とされた。本剤併用群は、本剤１０００ｍｇを４週間毎に各サイクルの１日目に投与し、サイクル１のみ８日目、１５日目にも本剤１０００ｍｇを投与した。併用するベンダムスチンは９０ｍｇ／ｍ２を各サイクルの１日目及び２日目に投与した。導入療法期間は６サイクルとし、導入療法終了時に病勢の進行が認められない場合は、維持療法として本剤１０００ｍｇを２カ月毎に２年間投与した。その結果、低悪性度非ホジキンリンパ腫患者３９６例において、本剤併用群では、対照群に比べ主要評価項目である中央判定による無増悪生存期間の有意な延長が認められ（ハザード比［９５％信頼区間］：０．５５［０．４０～０．７４］、［層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定：Ｐ＝０．０００１（有意水準両側０．０１５）］、２０１４年９月１日データカットオフ）、中央値［９５％信頼区間］は本剤併用群では未達［２２．５カ月～推定不能］、対照群では１４．９カ月［１２．８～１６．６カ月］であった。また、濾胞性リンパ腫患者３２１例における中央判定による無増悪生存期間のハザード比［９５％信頼区間］は０．４８［０．３４～０．６８］であった。濾胞性リンパ腫患者の安全性評価対象１６４例において、１５６例（９５．１％）に副作用が認められた。主な副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（６４．６％）、悪心（４５．７％）、疲労（３５．４％）、好中球減少（３３．５％）、感染症（２８．７％）であった。
注４）ベンダムスチン単独投与における国内承認用法・用量：通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として１２０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１日１回１時間かけて点滴静注する。投与を２日間連日行い、１９日間休薬する。これを１サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線
（低悪性度非ホジキンリンパ腫患者）

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無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線
（濾胞性リンパ腫患者）

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１７．１．３　国際共同第ＩＶ相試験（ＭＯ４０５９７試験［ＧＡＺＥＬＬＥ試験］）
未治療の濾胞性リンパ腫患者１１３例（日本人２７例を含む）を対象に、本剤と化学療法（ＣＨＯＰ注１）、ＣＶＰ注２）又はベンダムスチン注３））を併用したときの安全性等を検討した。本剤１０００ｍｇを３週間毎（ＣＨＯＰ又はＣＶＰ併用時）又は４週間毎（ベンダムスチン併用時）に各サイクルの１日目に投与し、サイクル１のみ８日目、１５日目にも本剤１０００ｍｇを投与した。サイクル１は本剤を５０ｍｇ／時で開始し、最大４００ｍｇ／時で投与した。サイクル１でＧｒａｄｅ　３以上のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現しなかった場合、サイクル２以降に本剤を１００ｍｇ／時で開始し、最大９００ｍｇ／時で投与（目標投与時間：９０分）した。導入療法期間は３週間毎の場合は８サイクル、４週間毎の場合は６サイクルとした。導入療法終了時に部分奏効以上の奏効が得られた場合は、維持療法として本剤１０００ｍｇを２カ月毎に２年間投与した。その結果、主要評価項目であるサイクル１でＧｒａｄｅ　３以上のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現しなかった被験者のうち、サイクル２におけるＧｒａｄｅ　３以上のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎの発現割合（９５％信頼区間）は０％（０％、３．６６％）（０／９９例）であった。副次評価項目である導入療法終了時点の奏効割合は８６．７％［９５％信頼区間：７９．１－９２．４］であった。導入療法終了時点の安全性評価対象１１３例（日本人２７例を含む）において、１１０例（９７．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（６１．１％）、好中球減少症（５９．３％）、悪心（３６．３％）であった。
〈ＣＤ２０陽性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉
１７．１．４　海外第ＩＩＩ相試験（ＡＣＥ‐ＣＬ‐００７試験）
未治療のＣＤ２０陽性の慢性リンパ性白血病患者注５）５３５例を対象に、本剤＋アカラブルチニブ併用投与注６）、及びアカラブルチニブ１回１００ｍｇを１日２回投与するアカラブルチニブ単独投与の有効性及び安全性を本剤＋ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ注７）併用投与（対照群）注８）と比較する非盲検無作為化第ＩＩＩ相試験を実施した。
独立評価委員会判定による無増悪生存期間の中間解析の結果、本剤＋アカラブルチニブ併用投与群は対照群と比較して、統計学的に有意な延長を示した（主要評価項目：ハザード比０．１０、９５％信頼区間０．０６～０．１７、ｐ＜０．０００１）。無増悪生存期間の中央値は、本剤＋アカラブルチニブ併用投与群で未到達、対照群で２２．６カ月であった（２０１９年２月８日データカットオフ）。
無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＡＣＥ‐ＣＬ‐００７試験）

注５）６５歳以上、又は６５歳未満で併存疾患を有する（①クレアチニンクリアランスが３０～６９ｍＬ／ｍｉｎ、②Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ　Ｉｌｌｎｅｓｓ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ　ｆｏｒ　Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ（ＣＩＲＳ‐Ｇ）スコアが６超の少なくとも１つを満たす）患者が対象とされた。
注６）２８日間を１サイクルとし、アカラブルチニブ１回１００ｍｇを１日２回、サイクル１の１日目から投与。本剤１００ｍｇをサイクル２の１日目、９００ｍｇをサイクル２の２日目、１０００ｍｇをサイクル２の８日目及び１５日目に投与した後、１０００ｍｇをサイクル３からサイクル７の１日目に投与。
注７）ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌは本邦で未承認である。
注８）２８日間を１サイクルとし、本剤１００ｍｇをサイクル１の１日目、９００ｍｇをサイクル１の２日目、１０００ｍｇをサイクル１の８日目及び１５日目に投与した後、１０００ｍｇをサイクル２からサイクル６の１日目に投与。ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ０．５ｍｇ／ｋｇをサイクル１からサイクル６の１日目及び１５日目に投与。
本剤＋アカラブルチニブ併用投与された１７８例中１３３例（７４．７％）に副作用が認められた。主な副作用は好中球減少症２２．５％（４０／１７８例）、頭痛２２．５％（４０／１７８例）、下痢２１．９％（３９／１７８例）、挫傷１５．２％（２７／１７８例）、疲労１２．４％（２２／１７８例）、悪心１０．１％（１８／１７８例）、血小板減少症９．６％（１７／１７８例）、発疹６．７％（１２／１７８例）、関節痛６．２％（１１／１７８例）、点状出血５．６％（１０／１７８例）、浮動性めまい５．６％（１０／１７８例）及び貧血５．１％（９／１７８例）であった。［５．２参照］
１７．１．５　国内第Ｉ相試験（Ｄ８２２０Ｃ００００１試験）パート３
未治療のＣＤ２０陽性の慢性リンパ性白血病患者注５）１０例を対象に、本剤及びアカラブルチニブを併用投与注６）した。治験責任医師判定による奏効率は１００％［９５％信頼区間：６６．４～１００％］（９／９例）であった。
１０例中９例（９０．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、頭痛３例（３０．０％）、貧血、好中球数減少、血小板数減少、紫斑及び斑状丘疹状皮疹、各２例（２０．０％）であった。［５．２参照］

１８．１　作用機序
本剤は、ヒト化抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であり、ヒトＣＤ２０に結合し、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性及び抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）活性により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。
１８．２　抗腫瘍効果
本剤は、ＣＤ２０陽性のヒト濾胞性リンパ腫由来ＲＬ細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。

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