ポートラーザ点滴静注液８００ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

切除不能な進行・再発の扁平上皮非小細胞肺癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．２．　「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

用法・用量

ゲムシタビン及びシスプラチンとの併用において、通常、成人にはネシツムマブ（遺伝子組換え）として１回８００ｍｇをおよそ６０分かけて点滴静注し、週１回投与を２週連続し、３週目は休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤投与により有害事象が発現した場合には、次の基準を参考に本剤を休薬・減量又は中止すること。
１）．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：
①．　グレード１のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：投与速度を５０％減速する（減速した場合は、その後のすべての投与においても減速した投与速度で投与することが望ましく、また、投与時間は２時間を超えないこと）。
②．　グレード２のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：グレード１以下に回復するまで中断し、再開する場合は、投与速度を５０％減速する（減速した場合は、その後のすべての投与においても減速した投与速度で投与することが望ましく、また、投与時間は２時間を超えないこと）。
③．　グレード３のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ又はグレード４のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：直ちに投与を中止し、再投与しない。
２）．　皮膚障害：
ａ．　グレード３の皮膚障害：休薬する［ａ）６週間以内にグレード２以下に回復した場合、４００ｍｇに減量して再開する（①再開後、１コースの間グレード３以上の症状が発現しなければ、６００ｍｇに増量してもよい（６００ｍｇに増量後、１コースの間グレード３以上の症状が発現しなければ、８００ｍｇに増量してもよい）、②再開後、４００ｍｇでグレード３以上の症状が発現する、又は忍容性に問題がある場合は、投与を中止し、再投与しない）、ｂ）６週間以内にグレード２以下に回復しなかった場合は、投与を中止し、再投与しない］。
ｂ．　グレード３の皮膚硬結又はグレード３の皮膚線維化：直ちに投与を中止し、再投与しない。
ｃ．　グレード４の皮膚障害：直ちに投与を中止し、再投与しない。
３）．　低マグネシウム血症：グレード３の低マグネシウム血症又はグレード４の低マグネシウム血症：グレード２以下に回復するまで休薬する。
４）．　前記以外の副作用：グレード３の副作用又はグレード４の副作用：休薬する［①６週間以内にグレード２以下に回復した場合、６００ｍｇに減量して再開する（ａ．６００ｍｇでグレード３又は４の症状が発現する場合は、４００ｍｇに減量する、ｂ．４００ｍｇでグレード３又は４の症状が発現する場合は、投与を中止し、再投与しない）、②６週間以内にグレード２以下に回復しなかった場合は、投与を中止し、再投与しない］。
グレードは有害事象共通用語規準（Ｖｅｒ．３．０）に準じる。

生殖能を有する者

低マグネシウム血症があらわれることがあるので、投与開始前、投与中及び投与終了後は血清中電解質（マグネシウム、カルシウム、カリウム及びリン）をモニタリングすること〔１１．１．３参照〕。
９．１．１．　血栓塞栓症又はその既往歴のある患者：心筋梗塞、脳血管障害、肺塞栓症等が悪化又は再発するおそれがある。
９．１．２．　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が悪化又は再発するおそれがある。
妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　動脈血栓塞栓症（２．５％）、静脈血栓塞栓症（５．４％）：脳血管障害（虚血性脳卒中、脳虚血、脳梗塞）、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）等の動脈血栓塞栓症、肺塞栓症、深部静脈塞栓症等の静脈血栓塞栓症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．２．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（１．１％）：アナフィラキシー、悪寒、潮紅、低血圧、呼吸困難、気管支痙攣等のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあり、２回目以降の本剤投与時にもあらわれることがあるので、本剤投与中は観察を十分に行い、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
１１．１．３．　低マグネシウム血症（２６．４％）：倦怠感、筋痙縮、振戦等を伴う低マグネシウム血症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、本剤を休薬する等、適切な処置を行うこと（低マグネシウム血症が認められた場合には、必要に応じマグネシウムの補充等の適切な処置を行うこと）〔８．重要な基本的注意の項参照〕。
１１．１．４．　間質性肺疾患（０．６％）。
１１．１．５．　重度の皮膚障害（８．３％＊）：ざ瘡様皮膚炎（１．９％＊）、多形紅斑（０．２％＊）等の重度皮膚障害があらわれることがある。
１１．１．６．　発熱性好中球減少症（０．８％）。
１１．１．７．　重度下痢（１．１％＊）。
１１．１．８．　出血（５．１％）：喀血（１．０％）等の出血があらわれることがある。
＊）有害事象共通用語規準（Ｖｅｒ．３．０）のグレード３以上の副作用。

１１．２．　その他の副作用
次のような副作用が認められた場合には、症状に合わせて適切な処置を行うこと。
１）．　眼：（５～１０％未満）結膜炎。
２）．　消化器：（１０％以上）食欲減退、口内炎、（５～１０％未満）嘔吐、（５％未満）嚥下障害、口腔内潰瘍形成、口腔咽頭痛。
３）．　一般・全身及び投与部位反応：（５％未満）発熱。
４）．　精神神経系：（５％未満）頭痛、味覚異常。
５）．　皮膚：（１０％以上）皮膚障害（発疹、ざ瘡様皮膚炎、皮膚乾燥、皮膚そう痒、皮膚亀裂、爪囲炎、手掌・足底発赤知覚不全症候群等）（７８．５％）。
６）．　腎臓：（５％未満）尿路感染、排尿困難。
７）．　代謝：（５％未満）低カルシウム血症、低リン酸血症、低カリウム血症。
８）．　肝臓：（５％未満）ＡＳＴ増加、ＡＬＰ増加。
９）．　その他：（５％未満）体重減少、筋痙縮、静脈炎。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、ＥＧＦＲは着床、胎盤の発生、胚胎児期における正常な器官形成等に重要であることが報告されていることから、妊娠中の女性に対する本剤の投与は、胎児に対して有害な影響を及ぼす可能性がある）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒトＩｇＧは母乳中に移行することが知られている）。

小児等

小児を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤は無菌的に希釈調製を行うこと。
１４．１．２．　本剤は保存剤を含まないため、バイアル中の未使用残液は適切に廃棄すること。
１４．１．３．　調製前に不溶性異物がないことを目視により確認すること（不溶性異物が認められる場合は使用しないこと）。
１４．１．４．　他剤＜日局生理食塩液を除く＞又は電解質＜日局生理食塩液を除く＞と混和又は混注はしないこと。
１４．１．５．　本剤の調製には日局生理食塩液のみを使用すること。ブドウ糖溶液との配合を避けること。
１４．１．６．　本剤の投与時には必要量（通常８００ｍｇ、本剤として５０ｍＬ）を日局生理食塩液２００ｍＬと混和して用いる。
１４．１．７．　本剤及び調製した注射液を凍結又は振とうさせないこと。
１４．１．８．　調製後は、速やかに使用すること（なお、やむを得ず保存を必要とする場合、冷蔵保存（２～８℃）では２４時間以内、室温保存（３０℃以下）では４時間以内に投与を開始すること）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤投与前に不溶性異物がないことを目視により確認すること（不溶性異物が認められる場合は使用しないこと）。
１４．２．２．　本剤投与終了後は、使用したラインを日局生理食塩液にてフラッシュすること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。
１５．１．２．　切除不能な進行・再発の扁平上皮非小細胞肺癌患者を対象とした海外第３相試験（ＳＱＵＩＲＥ試験）において、原因不明の心肺停止の発現率が、ゲムシタビン及びシスプラチンの併用投与群（０．６％）と比較して、本剤とゲムシタビン及びシスプラチンの併用投与群（２．８％）で高い傾向が認められた。本剤とゲムシタビン及びシスプラチンの併用投与群における死亡例１５例中１２例は、本剤の最終投与から３０日以内に死亡した。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与
日本人進行固形癌患者に本剤６００ｍｇ又は８００ｍｇの週１回投与を２週連続し、３週目は休薬し、これを１コースとして投与を繰り返したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。
図１）ネシツムマブ単回及び反復投与後の血清中濃度（平均及び標準偏差、６００ｍｇ１回目及び４回目投与後：例数＝３、８００ｍｇ１回目投与後：例数＝６、８００ｍｇ４回目投与後：例数＝５）

表１）ネシツムマブ単回及び反復投与後の薬物動態パラメータ（幾何平均値及び変動係数％）
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１６．７　薬物相互作用
外国人における本剤とゲムシタビン及びシスプラチンとの相互作用試験の結果、本剤によるゲムシタビン又はシスプラチンの薬物動態に対する明らかな影響は認められなかった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第Ｉｂ／ＩＩ相試験（ＪＦＣＭ試験）
化学療法未治療の切除不能な進行・再発の扁平上皮非小細胞肺癌患者を対象に、第Ｉｂ／ＩＩ相試験を実施した。第ＩＩ相部分では、本剤及びゲムシタビン・シスプラチン療法（ＧＣ）の併用療法（ＧＣ＋Ｎ）とＧＣを比較した。本剤は８００ｍｇを３週間を１コースとして１日目と８日目に投与し、ＧＣはゲムシタビン１２５０ｍｇ／ｍ２を各コースの１日目と８日目、シスプラチン７５ｍｇ／ｍ２を各コースの１日目に投与した。ＧＣは両群とも最大４コースまでとし、ＧＣ＋Ｎ群での本剤の投与はＧＣの中止又は終了後も疾患進行等の中止基準に該当するまで継続した。第ＩＩ相部分における主要評価項目である全生存期間は、ＧＣ＋Ｎ群でＧＣ群と比較して延長した。
表１）国内試験（ＪＦＣＭ試験）における成績
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図１）全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＪＦＣＭ試験）

なお、ＥＧＦＲの発現状況別の部分集団解析結果は、Ｈスコア＝０（ＧＣ＋Ｎ群１２例、ＧＣ群９例）でハザード比（９５％信頼区間）＝０．７８（０．２７－２．２５）、Ｈスコア＞０（ＧＣ＋Ｎ群７５例、ＧＣ群７９例）でハザード比（９５％信頼区間）＝０．６２（０．４３－０．８９）であった。
本剤が投与された安全性解析対象９０例に認められた主な副作用は、皮膚障害９５．６％（８６／９０）［ざ瘡様皮膚炎７８．９％（７１／９０）、皮膚乾燥５２．２％（４７／９０）、爪囲炎４８．９％（４４／９０）、そう痒７．８％（７／９０）、手掌・足底発赤知覚不全症候群６．７％（６／９０）、皮膚亀裂５．６％（５／９０）］、口内炎３１．１％（２８／９０）、体重減少５．６％（５／９０）、発熱４．４％（４／９０）、嘔吐２．２％（２／９０）等であった。［５．２参照］
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（ＳＱＵＩＲＥ試験）
化学療法未治療の切除不能な進行・再発の扁平上皮非小細胞肺癌患者を対象に、ＧＣ＋ＮとＧＣを比較する第ＩＩＩ相試験を実施した。ＧＣは両群とも最大６コースまでとし、ＧＣ＋Ｎ群での本剤の投与はＧＣの中止又は終了後も疾患進行等の中止基準に該当するまで継続した。主要評価項目である全生存期間は、ＧＣ＋Ｎ群でＧＣ群と比較して統計学的に有意な延長を認めた。
表２）海外試験（ＳＱＵＩＲＥ試験）における成績
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図２）全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＳＱＵＩＲＥ試験）

なお、ＥＧＦＲの発現状況別の部分集団解析結果は、Ｈスコア＝０（ＧＣ＋Ｎ群２４例、ＧＣ群２３例）でハザード比（９５％信頼区間）＝１．８６（０．９４－３．６５）、Ｈスコア＞０（ＧＣ＋Ｎ群４６２例、ＧＣ群４７３例）でハザード比（９５％信頼区間）＝０．８１（０．７０－０．９３）であった。
本剤が投与された安全性解析対象５３８例に認められた主な副作用は、皮膚障害７５．７％［ざ瘡様皮膚炎１５．１％（８１／５３８）、皮膚乾燥５．９％（３２／５３８）、爪囲炎５．８％（３１／５３８）、そう痒５．６％（３０／５３８）、皮膚亀裂４．５％（２４／５３８）、手掌・足底発赤知覚不全症候群１．５％（８／５３８）］、嘔吐８．４％（４５／５３８）、口内炎６．５％（３５／５３８）、体重減少３．３％（１８／５３８）、発熱３．０％（１６／５３８）等であった。［５．２参照］

１８．１　作用機序
ネシツムマブは、ＥＧＦＲに対する抗体であり、ＥＧＦＲに結合し、ＥＧＦＲを介したシグナル伝達を阻害すること等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。
１８．２　抗腫瘍効果
ネシツムマブは、ヒト扁平上皮非小細胞肺癌由来ＮＣＩ‐Ｈ２１７０、ＮＣＩ‐Ｈ２２６及びＮＣＩ‐Ｈ５２０細胞株を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。また、ＮＣＩ‐Ｈ２１７０及びＮＣＩ‐Ｈ２２６細胞株を皮下移植したマウスにおいて、ネシツムマブ、ゲムシタビン及びシスプラチンの併用により、ゲムシタビン及びシスプラチンの併用と比較して、腫瘍増殖抑制作用の増強が認められた。

製造販売会社

日本化薬

販売会社