ライアットＭＩＢＧ－Ｉ１３１静注

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法及び放射線治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項、１５．１．１参照〕。

効能・効果

ＭＩＢＧ集積陽性の治癒切除不能な褐色細胞腫・ＭＩＢＧ集積陽性の治癒切除不能なパラガングリオーマ。
（効能又は効果に関連する注意）
「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。

用法・用量

通常、成人には３－ヨードベンジルグアニジン（１３１Ｉ）として１回５．５５～７．４ＧＢｑを１時間かけて点滴静注する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の投与量、投与回数等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、関連学会の最新のガイドライン等を参考にした上で選択すること〔１７．１．１参照〕。
７．２．　本剤の投与にあたっては、遊離した放射性ヨードが甲状腺に摂取されることを防止するため、本剤投与前からヨード剤を投与すること〔１７．１．１参照〕。

生殖能を有する者

骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。
本剤は主に腎臓から排泄される（腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．５、１６．６．１参照〕。
９．４．１．　生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、放射線に起因する生殖細胞への影響等があらわれる可能性があることを考慮すること〔１５．１．１参照〕。
９．４．２．　妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性：妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること〔１５．１．１参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：ラベタロール塩酸塩、レセルピン、三環系抗うつ剤（イミプラミン塩酸塩等）［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、併用を避けることが望ましい（これらの薬剤により、本剤の腫瘍への集積が低下する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　骨髄抑制：リンパ球減少（８１．３％）、血小板減少（６２．５％）、白血球減少（４３．８％）、好中球減少（２５．０％）等があらわれることがある〔８．重要な基本的注意の項参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（１０％以上）悪心（６８．８％）、食欲減退、便秘、唾液腺炎、（１０％未満）嘔吐、口内炎、消化不良、唾液腺痛、腹部不快感。
２）．　循環器：（１０％以上）高血圧、ＢＮＰ増加、（１０％未満）左室機能不全、動悸。
３）．　その他：（１０％以上）頭痛、倦怠感、（１０％未満）関節炎、血中ビリルビン増加、疼痛、月経障害、（頻度不明）甲状腺機能低下症。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（放射線による胎児発育への影響や胎児遺伝子への影響が懸念される）〔２．２、１５．１．１参照〕。
本剤投与中及び投与終了後一定期間は、授乳を避けさせること〔１５．１．１参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意本剤は解凍開始後４時間以内に投与開始すること（また、解凍後に再凍結しないこと）。
本剤は、医療法その他の放射線防護に関する法令、関連する告示及び通知（患者退出等を含む）等を遵守し、適正に使用すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　放射線曝露により、二次発癌や遺伝子異常のリスクが増加する可能性がある〔２．２、９．４．１、９．４．２、９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。
１５．１．２．　海外の臨床試験等において、本剤投与後に骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病等の二次性悪性腫瘍が発生したとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人の褐色細胞腫患者１２例（疑診例８例を含む）に１３１Ｉ‐ＭＩＢＧ　１８．５ＭＢｑを単回静脈内投与※したときの血液中放射能濃度推移及び放射能の薬物動態パラメータは次のとおりであった。
図　１３１Ｉ‐ＭＩＢＧの血液中放射能濃度推移

表　１３１Ｉ‐ＭＩＢＧの放射能の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．３　分布
１６．３．１　吸収線量
成人に１３１Ｉ‐ＭＩＢＧ　１ＭＢｑを投与したときの各組織における吸収線量に基づき、本剤７．４ＧＢｑを単回静脈内投与したときの各組織における吸収線量を算出した結果は次のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

１６．３．２　血漿タンパク結合
１２３Ｉ‐ＭＩＢＧのヒト血漿タンパク非結合形分率は１２．４％であったとの報告がある（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．３．３　血球移行性
褐色細胞腫患者３例に１２３Ｉ‐ＭＩＢＧ　０．１９～０．２０ＧＢｑを単回静脈内投与※したとき、投与２分、２時間及び２４時間後の血液中放射能に対する血漿画分の放射能の割合は、それぞれ４６．６、２８．０及び２０．５％であったとの報告がある（外国人データ）。
１６．５　排泄
日本人の褐色細胞腫患者１２例（疑診例８例を含む）に１３１Ｉ‐ＭＩＢＧ　１８．５ＭＢｑを単回静脈内投与※したとき、投与７２時間後までに投与した放射能の７２．０％が尿中に排泄された。
神経芽腫患者３例に１３１Ｉ‐ＭＩＢＧ（投与量不明）を単回静脈内投与※したとき、投与４１時間後までの尿中において、主に未変化体が検出された（尿中総放射能に対する割合は８７％）。また、主な代謝物として３‐ヨード馬尿酸（１３１Ｉ）及び遊離１３１Ｉが検出された（尿中総放射能に対する割合は、３‐ヨード馬尿酸（１３１Ｉ）及び遊離１３１Ｉの合計で１０％）との報告がある（外国人データ）。［９．２参照］
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
褐色細胞腫患者９例に１３１Ｉ‐ＭＩＢＧ　１５．５～１９．６ＭＢｑを単回静脈内投与※したとき、腎機能が正常であった患者（６例）及び腎機能の低下が認められた患者（３例）（尿素窒素：２３．７～２７ｍｇ／ｄＬ、血清クレアチニン：１．１～１．５ｍｇ／ｄＬ）の投与３日後までの放射能の尿中排泄率は、それぞれ７０～８０％及び２５～６０％であったとの報告がある（外国人データ）。［９．２参照］
※本剤の承認用法及び用量は「通常、成人には３‐ヨードベンジルグアニジン（１３１Ｉ）として１回５．５５～７．４ＧＢｑを１時間かけて点滴静注する。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相臨床試験（Ｐ‐１６１４‐２１）
ＭＩＢＧ集積陽性注１）の治癒切除不能な褐色細胞腫・パラガングリオーマ（ＰＰＧＬ）注２）患者（１７例）を対象に、本剤７．４ＧＢｑ単回静脈内投与注３）（投与可能な１回投与量の上限が７．４ＧＢｑを下回る施設では、５．５５ＧＢｑを最低量として当該１回投与量の上限を超えない最大量を投与注４））の有効性及び安全性を検討することを目的とした非盲検非対照試験を実施した。
主要評価項目とされた尿中カテコールアミン（ＣＡ）類注５）の奏効率注６）［９０％信頼区間］（％）は２３．５［８．５、４６．１］（４／１７例）であった。副次評価項目とされたＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ１．１に基づく独立中央判定による奏効率［９０％信頼区間］（％）は５．９［０．３、２５．０］（１／１７例）であった。
副作用は１６例全例（１００％）に認められた。主な副作用は、リンパ球数減少８１．３％（１３／１６例）、悪心６８．８％（１１／１６例）、血小板数減少６２．５％（１０／１６例）であった。［５．、７．１、７．２参照］
注１）１２３Ｉ‐ＭＩＢＧシンチグラフィにおいて、スクリーニング時のＣＴ又はＭＲＩにより確認された標的病変のうち１つ以上に集積が確認された患者が対象とされた。
注２）治癒切除不能かつ根治的放射線外照射療法の適応とならない、局所進行のＰＰＧＬ患者、遠隔転移を有するＰＰＧＬ患者及び再発ＰＰＧＬ患者が対象とされた。
注３）本剤から遊離した１３１Ｉの甲状腺への集積を阻害することを目的として、本剤投与の１～３日前（少なくとも２４時間前）から投与７日後まで、ヨウ化カリウムを３００ｍｇ／日で経口投与することとされた。また、本剤投与前に制吐剤（５‐ＨＴ３受容体拮抗剤）を投与することとされた。
注４）本剤の用量について、７．４ＧＢｑが選択された患者が１４例、５．５５ＧＢｑが選択された患者が２例であり、１例は本剤が投与されなかった。
注５）尿中ＣＡ（アドレナリン及びノルアドレナリン）並びにその代謝産物（メタネフリン及びノルメタネフリン）
注６）スクリーニング時に尿中ＣＡ類のいずれかが基準値上限の３倍以上であった患者が対象とされ、基準値上限の３倍以上であったすべての尿中ＣＡ類について、最良総合効果がＣＲ（効果判定の対象とされたすべての尿中ＣＡ類の値が基準値内まで減少）又はＰＲ（効果判定の対象とされたすべての尿中ＣＡ類の値がベースライン時と比較して５０％を超えて減少）の場合に奏効と判定することとされた。

１８．１　作用機序
３‐ヨードベンジルグアニジン（１３１Ｉ）は、ノルアドレナリンに類似した構造を有するＭＩＢＧのヨウ素原子を放射性同位体（１３１Ｉ）に置換した放射性化合物であり、主にノルアドレナリントランスポーターを介した再摂取機構（ｕｐｔａｋｅ‐１）により腫瘍細胞内に取り込まれ、１３１Ｉから放出されるベータ線により細胞を傷害し、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。

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