タイガシル点滴静注用５０ｍｇ

警告

本剤の耐性菌の発現を防ぐため、「５．効能又は効果に関連する注意」、「７．用法及び用量に関連する注意」、「８．重要な基本的注意」の項を熟読の上、適正使用に努めること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

深在性皮膚感染症、慢性膿皮症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、びらん・潰瘍の二次感染、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の使用は、β－ラクタム系、フルオロキノロン系及びアミノ配糖体系のうち２系統以上に耐性を示した菌株であり、抗菌活性を示す他剤が使用できない場合にのみ使用すること。

用法・用量

通常、成人には、チゲサイクリンとして初回用量１００ｍｇを３０～６０分かけて点滴静脈内投与、以後１２時間ごとに５０ｍｇを３０～６０分かけて点滴静脈内投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現を防ぐため、次のことに注意すること。
・　本剤の投与期間は５～１４日間が推奨されるが、感染部位、重症度、患者の症状等を考慮し、適切な時期に本剤の継続投与が必要か否かを判定し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。
・　２８日間を超えて投与した場合の本剤の有効性及び安全性は確立されていない。
７．２．　高度肝機能障害のある患者では、初回１００ｍｇを投与した後、１２時間後からの投与では２５ｍｇに投与量を減らすなど慎重に投与し、投与期間中は臨床症状を注意深く観察すること〔９．３．１、１６．６．１参照〕。
７．３．　本剤は緑膿菌に対して抗菌活性を示さないため、緑膿菌との重複感染が明らかである場合、抗緑膿菌作用を有する抗菌薬と併用すること。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現を防ぐため、感染症の治療に十分な知識と経験を持つ医師又はその指導の下で行うこと。
８．２．　海外第３相及び第４相臨床試験の計１３比較対照試験を集計して解析した結果、本剤投与群での死亡率が高かった（本剤と死亡との関連性は明らかではなく、本剤投与の際はリスク・ベネフィットを考慮すること）〔１７．３．１参照〕。
８．３．　本剤投与に際しては、患者又はその家族に本剤のリスク・ベネフィットを十分に説明してから投与すること。
８．４．　本剤によるショック、アナフィラキシーの発生を確実に予知できる方法がないので、次の措置をとること〔１１．１．１参照〕。
・　事前に既往歴等について十分な問診を行う（なお、抗生物質等によるアレルギー歴は必ず確認する）。
・　投与に際しては、必ずショック等に対する救急処置のとれる準備をしておくこと。
・　投与開始から投与終了後まで、患者を安静の状態に保たせ、十分な観察を行う（特に、投与開始直後は注意深く観察する）。
８．５．　本剤の投与により急性膵炎を発現することがあるので、本剤投与中は患者の状態を十分に観察し、腹痛、嘔吐、アミラーゼ上昇等の膵酵素上昇等の症状に注意すること〔１１．１．４参照〕。
８．６．　悪心・嘔吐が高頻度で発現し、投与中止に至ることもあることから、本剤投与中は患者の状態を十分に観察すること。
８．７．　ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇を伴う肝障害、黄疸があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．２参照〕。
８．８．　抗菌薬の使用は、非感受性菌（真菌を含む）の過剰増殖を促進する可能性があるので、治療中は、患者を注意深く観察し、治療中に重複感染が発現した場合には、適切な処置を行うこと。
９．１．１．　テトラサイクリン系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者（ただし、本剤に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）。
９．３．１．　高度肝機能障害のある患者：半減期の延長が報告されている〔７．２、１６．６．１参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　抗凝血剤（ワルファリン等）［本剤との併用によりＲ－ワルファリン・Ｓ－ワルファリンのＡＵＣがそれぞれ６８％・２９％上昇したので、併用する場合には、プロトロンビン時間又は他の血液凝固系検査値のモニタリングを行うこと（機序不明）］。
２）．　経口避妊薬（ノルエチステロン・エチニルエストラジオール等）［本剤との併用
により経口避妊薬の効果を減弱させるおそれがある（本剤は腸内細菌叢を変化させ、経口避妊薬の腸肝循環による再吸収を抑制すると考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）：蕁麻疹、血管浮腫等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．４参照〕。
１１．１．２．　重篤な肝障害（頻度不明）：肝不全、黄疸、著しいＡＳＴ上昇・著しいＡＬＴ上昇・著しいＡｌ－Ｐ上昇等重篤な肝障害があらわれることがある〔８．７参照〕。
１１．１．３．　血小板減少症（頻度不明）：重篤な血小板減少症があらわれることがある。
１１．１．４．　急性膵炎（０．２％）〔８．５参照〕。
１１．１．５．　偽膜性大腸炎（頻度不明）：偽膜性大腸炎等の重篤な腸炎があらわれることがある。
１１．１．６．　皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液：（１～１０％未満）プロトロンビン時間延長、活性化部分トロンボプラスチン時間延長（ａＰＴＴ延長）、（１％未満）プロトロンビン時間国際標準比増加（ＰＴ－ＩＮＲ増加）、（頻度不明）低フィブリノゲン血症。
２）．　代謝・栄養障害：（１～１０％未満）低蛋白血症、低血糖。
３）．　精神神経系：（１～１０％未満）頭痛、浮動性めまい。
４）．　循環器：（１～１０％未満）静脈炎、（１％未満）血栓性静脈炎。
５）．　呼吸器：（１～１０％未満）肺炎。
６）．　肝臓：（１～１０％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ビリルビン血症、（１％未満）黄疸、（頻度不明）胆汁うっ滞。
７）．　消化器：（１０％以上）悪心（２６．４％）、嘔吐（１８．１％）、下痢、（１～１０％未満）血清中アミラーゼ増加、腹痛、食欲不振、消化不良。
８）．　腎臓：（１～１０％未満）ＢＵＮ増加。
９）．　皮膚：（１～１０％未満）発疹、皮膚そう痒、（頻度不明）重症皮膚反応。
１０）．　投与部位：（１％未満）注射部位炎症、注射部位疼痛、注射部位反応、注射部位浮腫、注射部位静脈炎。
１１）．　その他：（１～１０％未満）治癒異常。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験において、骨着色、胎仔体重減少（胎仔骨化遅延を伴う）が認められており、また、骨格異常の発現率の増加（ラットでは１２ｍｇ／ｋｇ／日：臨床曝露量の３．４倍に相当、ウサギでは４ｍｇ／ｋｇ／日：臨床曝露量の０．８倍に相当）が認められている）。
なお、胎児の歯牙形成期に本剤を投与した場合、歯牙着色を起こすおそれがある。
授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている）。

小児等

９．７．１．　小児等＜１８歳以下＞を対象とした臨床試験は実施していない。
９．７．２．　小児（特に歯牙形成期にある８歳未満の小児）に投与した場合、歯牙着色・エナメル質形成不全、また、一過性骨発育不全を起こすことがある。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　調製法：１バイアルに生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液５．３ｍＬを加え、静かに回転させながら溶解する（溶解した液５ｍＬ中にチゲサイクリン５０ｍｇを含む）。初回投与の際には２バイアルからそれぞれ５ｍＬを、２回目以降の投与の際には１バイアルから５ｍＬをとり、バイアルの溶解に用いた注射液で希釈して通常１００ｍＬとし、点滴静脈内投与する。ただし、注射用水は等張とならないので使用しないこと。
溶解後は、速やかに希釈すること。溶解後の液の色は黄色～だいだい色である。
１４．１．２．　希釈時：希釈した液のチゲサイクリンの濃度が１．５ｍｇ／ｍＬを超えないこと。希釈後は、速やかに使用すること。
１４．１．３．　配合変化：本剤は次の薬剤とは配合禁忌である；アムホテリシンＢ、アムホテリシンＢリポソーム製剤、ジアゼパム、オメプラゾール。
１４．２．　薬剤投与時の注意本剤と他の薬剤を同一の輸液チューブにより連続注入する場合には、生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液を本剤の投与前後に輸液チューブ内に流すこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　複雑性腹腔内感染症患者に対する第３相臨床試験（１６４２例）において、腸管穿孔を有する症例のうち本剤投与群で６／８１７例、対照薬投与群で２／８２５例に敗血症／敗血症性ショックが発現した。本剤と敗血症の因果関係は確立していないが、腸管穿孔を有する重症の複雑性腹腔内感染症患者へ本剤を投与する際は他の抗菌薬との併用を考慮すること。
１５．１．２．　院内肺炎における本剤の安全性及び有効性は確立していない。院内肺炎患者を対象とした臨床試験のうち人工呼吸器関連肺炎の症例において、本剤投与群の治癒率は４７．９％（３５／７３例）、対照薬投与群では７０．１％（４７／６７例）であり、死亡率は本剤投与群で１９．１％（２５／１３１例）、対照薬投与群で１２．３％（１５／１２２例）であった。菌血症を伴う人工呼吸器関連肺炎症例における死亡率は、本剤投与群で５０．０％（９／１８例）、対照薬投与群では７．７％（１／１３例）であった。
１５．１．３．　本剤は、テトラサイクリン系抗生物質に構造が類似していることから、テトラサイクリン系抗生物質で認められている副作用（光線過敏症、偽性脳腫瘍等）を発現する可能性があるため、本剤の投与に際しては、これらの事象の発現に注意すること。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報ラット及びイヌの２週間投与毒性試験で、それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ／日（臨床曝露量の６．９倍に相当）及び１２ｍｇ／ｋｇ／日（臨床曝露量の７．２倍に相当）投与により骨髄低形成並びにそれに起因する赤血球減少、網赤血球減少、白血球減少及び血小板減少が認められたが、いずれの変化も休薬により回復した。

１６．１　血中濃度
日本人健康成人における単回及び反復静脈内投与後のチゲサイクリンの薬物動態パラメータを表に示す。
日本人健康成人にチゲサイクリンを６０分かけて単回点滴静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
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日本人健康成人にチゲサイクリンを１２時間ごとに３０分かけて反復点滴静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
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日本人健康成人にチゲサイクリンを１２時間ごとに３０分かけて反復点滴静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
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１６．３　分布
チゲサイクリン濃度（０．１～１．０μｇ／ｍＬ）におけるチゲサイクリンのｉｎ　ｖｉｔｒｏ血漿蛋白結合率は約７１～８９％であった。
健康被験者にチゲサイクリン１００ｍｇを投与後１２時間ごとに５０ｍｇを３０分かけて点滴静脈内投与し、定常状態時の血清中濃度及び組織中の薬物濃度を測定した。組織中のＡＵＣは血清中ＡＵＣと比較して、肺胞細胞では７７．５倍（ｎ＝３０）、気道上皮被覆液では１．３２倍（ｎ＝３０）、皮膚水疱内液中では０．７４倍（ｎ＝１０）であった。
また、組織摘出予定の被験者にチゲサイクリン１００ｍｇを単回投与し、各組織中の薬物濃度を測定した。チゲサイクリン投与４時間後（脳脊髄液のみ投与１時間後）の各組織中濃度の血清に対する比は、胆嚢では３８倍（ｎ＝６）、肺では３．７倍（ｎ＝５）、大腸では２．３倍（ｎ＝６）、関節滑液では０．５８倍（ｎ＝５）、骨では０．３５倍（ｎ＝５）、脳脊髄液では０．０５５倍（ｎ＝１１）であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
チゲサイクリンはほとんど代謝されない。ヒト肝ミクロソーム、肝スライス及び肝細胞を用いたチゲサイクリンのｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、生成された代謝物はごくわずかであった。１４Ｃ‐チゲサイクリンを投与した健康成人において、尿中及び便中に回収された主要な１４Ｃ‐標識物質はチゲサイクリンであったが、グルクロニド、Ｎ‐アセチル代謝物及びチゲサイクリンのエピマーも存在した（いずれも投与量の１０％以下）（外国人データ）。
１６．５　排泄
１４Ｃ‐チゲサイクリン投与後の便中及び尿中の総放射能の回収率は、胆汁中／便中が５９％、尿中が３３％であった。チゲサイクリンの主要な排泄経路は、未変化体チゲサイクリンの胆汁中排泄であり、副次的経路はグルクロン酸抱合及び未変化体チゲサイクリンの腎排泄であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者における血中濃度
肝機能障害患者と健康成人にチゲサイクリンを単回投与し比較した試験において、軽度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　Ａ）１０例では薬物動態は変化しなかった。しかし、中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　Ｂ）１０例では、チゲサイクリンの全身クリアランスが２５％低下、チゲサイクリンの半減期が２３％延長し、重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　Ｃ）５例では、チゲサイクリンの全身クリアランスが５５％低下、チゲサイクリンの半減期が４３％延長した（外国人データ）。［７．２、９．３．１参照］
肝機能障害患者にチゲサイクリン１００ｍｇを６０分かけて単回点滴静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
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１６．６．２　腎機能障害患者における血中濃度
重度腎機能障害患者６例（クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／分）、血液透析の２時間前にチゲサイクリンを単回投与した末期腎疾患患者４例、血液透析後にチゲサイクリンを単回投与した末期腎疾患患者４例、及び健康成人６例の比較を行った。いずれの腎機能障害患者群においてもチゲサイクリンの薬物動態に大きな影響は認められず、血液透析によりチゲサイクリンは除去されなかった（外国人データ）。
腎機能障害患者にチゲサイクリン１００ｍｇを６０分かけて単回点滴静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
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１６．６．３　高齢者投与時の血中濃度
健康高齢者２８例（ｎ＝１５、６５～７５歳；ｎ＝１３、年齢＞７５歳）、及び健康非高齢者１８例（１８～５０歳）にチゲサイクリンを単回投与した結果、高齢者と非高齢者の薬物動態は同様であった（外国人データ）。
高齢者にチゲサイクリン１００ｍｇを６０分かけて単回点滴静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈深在性皮膚感染症、慢性膿皮症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、びらん・潰瘍の二次感染〉
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（３００‐ＵＳ／ＣＡ、３０５‐ＷＷ試験）及び海外第ＩＩＩ相試験（３０７‐ＷＷ、３０９‐ＷＷ試験）
（１）適応症別の臨床及び細菌学的効果
複雑性皮膚・皮膚軟部組織感染症患者を対象とした海外第ＩＩＩ相二重盲検比較試験及び耐性菌による重症感染症患者を対象とした海外第ＩＩＩ相試験において検出されたβ‐ラクタム系、フルオロキノロン系、アミノ配糖体系のうち、２系統以上の抗菌薬に耐性の分離菌に対する本剤の臨床及び細菌学的効果は次のとおりである。
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（２）各感染症領域での分離菌別の臨床効果
複雑性皮膚・皮膚軟部組織感染症患者を対象とした海外第ＩＩＩ相二重盲検比較試験及び耐性菌による重症感染症患者を対象とした海外第ＩＩＩ相試験における分離菌に対する本剤の臨床効果は次のとおりである。
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（３）各感染症領域での既知の耐性菌での臨床効果
複雑性皮膚・皮膚軟部組織感染症患者を対象とした海外第ＩＩＩ相二重盲検比較試験及び耐性菌による重症感染症患者を対象とした海外第ＩＩＩ相試験において検出されたＥＳＢＬ産生グラム陰性菌、多剤耐性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　ｂａｕｍａｎｎｉｉに対する本剤の臨床効果は次のとおりである。
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（４）各種抗菌薬に耐性を示す臨床分離菌での臨床効果
複雑性皮膚・皮膚軟部組織感染症患者を対象とした海外第ＩＩＩ相二重盲検比較試験において他の抗菌薬に耐性を示した分離菌に対する本剤の臨床効果は次のとおりである。
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〈腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎〉
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（３０１‐ＷＷ、３０６‐ＷＷ）及び海外第ＩＩＩ相試験（３０７‐ＷＷ、３０９‐ＷＷ試験）
（１）適応症別の臨床及び細菌学的効果
複雑性腹腔内感染症患者を対象とした海外第ＩＩＩ相二重盲検比較試験及び耐性菌による重症感染症患者を対象とした海外第ＩＩＩ相試験において検出されたβ‐ラクタム系、フルオロキノロン系、アミノ配糖体系のうち、２系統以上の抗菌薬に耐性の分離菌に対する本剤の臨床及び細菌学的効果は次のとおりである。
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（２）各感染症領域での分離菌別の臨床効果
複雑性腹腔内感染症患者を対象とした海外第ＩＩＩ相二重盲検比較試験及び耐性菌による重症感染症患者を対象とした海外第ＩＩＩ相試験における分離菌に対する本剤の臨床効果は次のとおりである。
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（３）各感染症領域での既知の耐性菌での臨床効果
複雑性腹腔内感染症患者を対象とした海外第ＩＩＩ相二重盲検比較試験及び耐性菌による重症感染症患者を対象とした海外第ＩＩＩ相試験において検出されたＥＳＢＬ産生グラム陰性菌、多剤耐性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　ｂａｕｍａｎｎｉｉに対する本剤の臨床効果は次のとおりである。
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（４）各種抗菌薬に耐性を示す臨床分離菌での臨床効果
複雑性腹腔内感染症患者を対象とした海外第ＩＩＩ相二重盲検比較試験において他の抗菌薬に耐性を示した分離菌に対する本剤の臨床効果は次のとおりである。
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１７．３　その他
１７．３．１　海外第ＩＩＩ相及び第ＩＶ相臨床試験（計１３比較対照試験）における死亡率
チゲサイクリンと対照薬との比較を検討した第ＩＩＩ相試験及び第ＩＶ相試験１３試験における死亡率の固定効果の解析及び変量効果の解析を試験ごとに、死亡に至った被験者数及びリスク差を全試験併合及び感染症領域別に示した。［８．２参照］
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１８．１　作用機序
チゲサイクリンは、ミノサイクリンの９位をグリシルアミド基に置換させたグリシルサイクリン系抗生物質である。本剤はリボソーム阻害により抗菌作用を発揮するが、その標的部位であるリボソーム３０Ｓサブユニットへの結合様式がテトラサイクリン系抗生物質とは異なるため、リボソーム保護や薬剤排出ポンプといったテトラサイクリン耐性機構を克服する。更に、本剤の効果は、標的部位の変異、基質拡張型β‐ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、マクロライド排出ポンプ、ＤＮＡジャイレースの変異等、テトラサイクリン耐性以外の耐性機構の影響も受けない。なお、最近の研究では、排出ポンプメカニズムとリボソームタンパク質の変異が認められており、チゲサイクリンに対する耐性がエンテロバクター目等で検出されている。
１８．２　抗菌作用
１８．２．１　大腸菌、クレブシエラ属、エンテロバクター属、シトロバクター属、アシネトバクター属などのグラム陰性菌に対して抗菌作用を示す（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．２　多剤耐性アシネトバクター、ＥＳＢＬ産生大腸菌、ＡｍｐＣ型β‐ラクタマーゼ産生肺炎桿菌などの多剤耐性グラム陰性菌に対して抗菌作用を示す（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

製造販売会社

ファイザー

販売会社