ビラミューン錠２００

警告

１．１．　皮膚障害本剤の投与により、中毒性表皮壊死症（Ｌｙｅｌｌ症候群）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、過敏症症候群を含め、重篤で致死的な皮膚障害が発現することがあるので、次の事項に注意すること。
・　本剤による発疹は、投与開始後概ね１８週までに（重篤な発疹は投与開始後概ね６週までに）発現する場合が多いので、当該期間中は特に観察を十分に行うこと。
・　重篤な発疹、又は次の症状を伴う発疹が発現した場合には、本剤の投与を中止すること（発熱を伴う発疹、水疱を伴う発疹、口内病変を伴う発疹、結膜炎を伴う発疹、顔面腫脹を伴う発疹や四肢腫脹を伴う発疹等の腫脹を伴う発疹、筋肉痛を伴う発疹、関節痛を伴う発疹、又は全身倦怠感を伴う発疹）、なお、必要に応じ、専門医を受診させるなど適切な処置を行うこと。
・　投与中止後も症状が増悪するおそれがあるので、患者の状態を十分観察すること。
・　本剤の投与により重篤な発疹、又は全身症状を伴う発疹が発現した患者には、再投与しないこと〔２．２、８．１、１１．１．１参照〕。
１．２．　肝機能障害本剤の投与により、肝不全などの重篤で致死的な肝機能障害が発現することがあるので、次の事項に注意すること。
・　投与開始に際しては肝機能検査を含む臨床検査を実施し、更に投与開始後６カ月間は少なくとも１カ月に１回、定期的かつ必要に応じて肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
・　異常が認められた場合（γ－ＧＴＰを除く）には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
・　投与中止後も症状が増悪するおそれがあるので、患者の状態を十分観察すること。
・　本剤の投与により肝機能障害が発現した患者には再投与しないこと〔２．４、８．１、８．４、１１．１．３参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　本剤の投与により重篤な発疹、又は全身症状を伴う発疹が発現した患者〔１．１、８．１、１１．１．１参照〕。
２．３．　重篤な肝機能障害のある患者〔９．３．１参照〕。
２．４．　本剤の投与により肝機能障害が発現した患者〔１．２、８．１、８．４、１１．１．３参照〕。
２．５．　ケトコナゾール＜経口剤＞投与中（国内未発売）の患者〔１０．１参照〕。
２．６．　経口避妊薬投与中の患者（避妊を目的とするホルモン療法も含む）〔８．１、１０．１参照〕。

効能・効果

ＨＩＶ－１感染症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　無症候性ＨＩＶ感染症に関する治療開始の指標はＣＤ４リンパ球数５００／ｍｍ３以下もしくはＨＩＶ　ＲＮＡ量５０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（ＲＴ－ＰＣＲ法）以上との国際的な勧告がある。従って、本剤の使用にあたってはＣＤ４リンパ球数及びＨＩＶ　ＲＮＡ量を確認すること。

用法・用量

通常、成人にはネビラピンとして１回２００ｍｇを１日１回、１４日間経口投与する。その後、維持量として１日４００ｍｇを２回に分割して経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。投与に際しては必ず他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤は少なくとも１種類の抗レトロウイルス剤（ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）と必ず併用投与し、単独投与しないこと（単独投与すると、いずれの症例においても本剤に耐性を示すウイルスが急速に出現することが報告されている）〔８．２参照〕。
７．２．　ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は感染初期から多種多様な変異株を生じ、薬剤耐性を発現しやすいことが知られているので、本剤は他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。
７．３．　非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を２剤併用したときの有用性が示されていないので、他のＮＮＲＴＩとの併用は避けることが望ましい。
７．４．　ＨＩＶ治療に対して種々の国際的なガイドラインが出されており、現時点では、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である本剤でＨＩＶ治療を行う際には、２種類のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤との併用が推奨されている（ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤との２剤併用（ネビラピン＋ジドブジン）より、３剤併用（ネビラピン＋ジドブジン＋ジダノシン）で優れた臨床効果が得られている）。
７．５．　ネビラピンは他の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤と交叉耐性を示すことがある。非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤に対して交叉耐性を示すＨＩＶウイルス株が認められたとの報告がある。
７．６．　本剤の投与は１日２００ｍｇより開始し、１日４００ｍｇの維持量に増量するが、発疹が発現した場合には、発疹が完治するまで本剤の投与量を増量しないこと。
７．７．　７日間以上本剤を中止した患者に対して投与を再開する場合には、導入期の用法・用量から始めること。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
・　本剤はＨＩＶ－１感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含む感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
・　本剤の主な副作用は発疹であること。本剤による発疹は投与開始後概ね１８週までに（重篤な発疹は投与開始後概ね６週までに）発現しているので、当該期間中は特に注意すること。また、発疹が発現した場合には、直ちに担当医に報告すること〔１．１、２．２、１１．１．１参照〕。
・　本剤の投与により、肝不全などの重篤な肝機能障害の発現が報告されていること〔１．２、２．４、８．４、１１．１．３参照〕。
・　本剤を処方どおり毎日服用すること。また、医師の指示なしに用量を変更しないこと。さらに、服用し忘れた場合には、気づいたときにすぐに服用し、決して次回服用時に２回量を服用しないこと。
・　本剤は他の薬剤と相互作用を示す可能性があるので、他の薬剤の服用の有無について担当医に報告すること。
・　本剤の服用中は経口避妊薬又は他のホルモン療法を避妊目的に使用しないこと〔２．６、１０．１参照〕。
８．２．　抗レトロウイルス療法により得られる便益の持続時間は限られているので、本剤による治療中に疾患の進展が認められた場合には、他の抗レトロウイルス療法への変更を考慮すること〔７．１参照〕。
８．３．　ＣＤ４値、血漿中ＨＩＶ－１　ＲＮＡコピー数の測定、治療開始時の抗レトロウイルス剤による治療経験の有無の確認を行うとともに肝機能検査を合わせて行うこと〔９．１．１参照〕。
８．４．　肝機能障害があらわれることがあるので、定期的、かつ必要に応じて検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること〔１．２、２．４、８．１、１１．１．３参照〕。
８．５．　発疹の副作用の発現に伴って肝機能障害の副作用が発現する症例が報告されているので、発疹があらわれた患者では肝機能検査も合わせて行うこと〔９．１．２参照〕。
８．６．　本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。
９．１．１．　ＣＤ４値が高い（女性＜ＣＤ４値２５０／ｍｍ３以上＞、男性＜ＣＤ４値４００／ｍｍ３以上＞）、血漿中にＨＩＶ－１　ＲＮＡが検出＜概ね５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上＞される患者あるいは抗レトロウイルス剤による治療経験がない患者：ＣＤ４値が低い患者に比べて本剤による肝機能障害の発現率が高い〔８．３参照〕。
９．１．２．　女性の患者：発疹や肝機能障害の発現に十分注意すること（女性の患者では、本剤による発疹や発疹に伴う肝機能障害の発現率が高い）〔８．５参照〕。
腎障害又はその既往歴のある患者では、本剤の血中濃度に影響を与えるおそれがある〔１６．６．１参照〕。
９．３．１．　重篤な肝機能障害のある患者：投与しないこと（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類スコア８で中等度から高度の腹水を伴う患者では、肝機能の悪化により本剤の血中濃度増加を招く）〔２．３、１６．６．２参照〕。
９．３．２．　肝機能障害＜重篤な肝機能障害を除く＞又はその既往歴のある患者：肝機能障害を増悪させることがあり、また、本剤の血中濃度に影響を与えるおそれがある〔１６．６．２参照〕。

相互作用

本剤は主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａで代謝される〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：１）．　ケトコナゾール＜経口剤＞：（国内未発売）〔２．５参照〕［併用によりケトコナゾールの血中濃度が低下＜ＡＵＣの低下：６３％・Ｃｍａｘの低下：４０％＞し、また本剤の血中濃度が上昇＜１５～２８％＞したとの報告がある（本剤はＣＹＰ３Ａを誘導し、また代謝される（自己誘導）が、ケトコナゾールは当該酵素の阻害剤である）］。
２）．　経口避妊薬（避妊を目的とするホルモン療法も含む）（ノルエチステロン・エチニルエストラジオール＜シンフェーズ＞）〔２．６、８．１参照〕［本剤が経口避妊薬の血中濃度を低下させることがある（併用により、エチニルエストラジオールのＡＵＣが２０％・Ｃｍａｘが６％それぞれ低下、また、ノルエチステロンのＡＵＣが１９％・Ｃｍａｘが１６％それぞれ低下したとの報告がある）（機序不明）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤：①．　ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（インジナビル、サキナビル、リトナビル）［これらの薬剤の血中濃度が低下した（ＡＵＣの低下：インジナビル２８％、サキナビル２４％、リトナビル１０％、Ｃｍａｘの低下：インジナビル１１％、サキナビル２８％、リトナビル１０％、Ｃｍｉｎの低下：インジナビル３８％、リトナビル９％）との報告があるので、患者の状態を十分に観察するなど注意すること（本剤はＣＹＰ３Ａを誘導し、また代謝される（自己誘導）が、これらの薬剤は当該酵素により代謝される）］。
②．　ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ホスアンプレナビル）［本剤２００ｍｇ１日２回とホスアンプレナビル１４００ｍｇ１日２回を併用した場合、ホスアンプレナビルについては、活性代謝物の血中濃度低下＜ＡＵＣ３３％・Ｃｍａｘ２５％・Ｃｍｉｎ３５％＞（活性代謝物：アンプレナビル）し、本剤の血中濃度が上昇＜ＡＵＣ２９％・Ｃｍａｘ２５％・Ｃｍｉｎ３４％＞したとの報告があるので、患者の状態を十分に観察するなど注意すること（本剤はＣＹＰ３Ａを誘導し、また代謝される（自己誘導）が、これらの薬剤は当該酵素により代謝される）］。
２）．　ＣＹＰ３Ａ酵素阻害剤（シメチジン、マクロライド系抗生物質（アジスロマイシン等）、イトラコナゾール）［本剤の定常状態におけるＣｍｉｎが上昇したとの報告（シメチジンとの併用：７％、マクロライド系抗生物質との併用：１２％、イトラコナゾールとの併用：１７％）があるので、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、副作用の発現に注意し、患者の状態を十分に観察するなど注意すること（本剤はＣＹＰ３Ａを誘導し、また代謝される（自己誘導）が、シメチジン、マクロライド系抗生物質及びイトラコナゾールは当該酵素の阻害剤である）］。
３）．　ＣＹＰ３Ａ酵素誘導剤：①．　ＣＹＰ３Ａ酵素誘導剤（リファンピシン）［リファンピシンとの併用において定常状態における本剤のＡＵＣ・Ｃｍａｘ・Ｃｍｉｎが低下（ＡＵＣが５８％、Ｃｍａｘが５０％、Ｃｍｉｎが６８％）したとの報告があるので、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、副作用の発現に注意し、患者の状態を十分に観察するなど注意すること（本剤はＣＹＰ３Ａを誘導し、また代謝される（自己誘導）が、リファンピシンは当該酵素の誘導剤である）］。
②．　ＣＹＰ３Ａ酵素誘導剤（リファブチン）［リファブチンとの併用において有意ではないが定常状態におけるリファブチンのＡＵＣが増加しＣｍｉｎは低下しＣｍａｘは有意に増加（ＡＵＣが１２％、Ｃｍｉｎは３％、Ｃｍａｘは２０％）したとの報告があるが、リファブチンの活性代謝物濃度に変化は見られなかった；また、本剤の全身クリアランスが９％増加したので、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、副作用の発現に注意し、患者の状態を十分に観察するなど注意すること（本剤はＣＹＰ３Ａを誘導し、また代謝される（自己誘導）が、リファブチンは当該酵素の誘導剤である）］。
４）．　セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）［本剤の代謝が促進され血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること（本剤はＣＹＰ３Ａを誘導し、また代謝される（自己誘導）が、セイヨウオトギリソウに含有される成分が、当該酵素を誘導するとの報告がある）］。
５）．　他のＣＹＰ３Ａ酵素で代謝を受ける薬剤（トリアゾラム）［併用薬剤の血中濃度又は本剤の血中濃度が変動するおそれがあるので、患者の状態を十分に観察するなど注意すること（本剤はＣＹＰ３Ａを誘導し、また代謝される（自己誘導）が、併用薬剤がＣＹＰ３Ａで代謝を受ける薬剤である場合には相互に影響を受ける可能性が考えられる）］。
６）．　ワルファリン［血液凝固時間が変化することがあるので、プロトロンビン時間の変化に十分注意すること（本剤はＣＹＰ３Ａによるワルファリン（Ｒ－ワルファリン）の代謝に影響を与える可能性が考えられる）］。
７）．　避妊が目的でないホルモン療法（経口避妊薬を含む）（エストラジオール）［本剤が併用薬剤の血中濃度を低下させることがあるので、ホルモン療法の治療効果を確認すること（機序不明）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　中毒性表皮壊死症（Ｌｙｅｌｌ症候群）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（０．７％）：これらの重篤な発疹は本剤投与開始後概ね６週までに発現する場合が多いので、この期間は特に観察を十分に行い、重篤な発疹、又は次の症状を伴う発疹が発現した場合には、本剤の投与を中止し、また、このような患者には再投与しないこと（発熱を伴う発疹、水疱を伴う発疹、口内病変を伴う発疹、結膜炎を伴う発疹、顔面腫脹を伴う発疹や四肢腫脹を伴う発疹等の腫脹を伴う発疹、筋肉痛を伴う発疹、関節痛を伴う発疹、又は全身倦怠感を伴う発疹）、なお、必要に応じ、専門医を受診させるなど適切な処置を行うこと（また、投与中止後も症状が増悪するおそれがあるので患者の状態を十分観察すること）〔１．１、２．２、８．１参照〕。
１１．１．２．　過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状（薬剤性過敏症症候群）があらわれることがある（なお、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。
１１．１．３．　肝炎（劇症肝炎を含む）、肝機能障害（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、総ビリルビン上昇等）、黄疸、肝不全（６．３％）：肝機能検査値異常が認められた場合は、本剤の投与を中止すること〔１．２、２．４、８．１、８．４参照〕。
１１．１．４．　顆粒球減少、うつ病、幻覚、錯乱、脱水症、心筋梗塞、出血性食道潰瘍、全身痙攣、髄膜炎（４．２％）。
１１．１．５．　アナフィラキシー（０．２％）：アナフィラキシー（発疹、じん麻疹、血管浮腫等）があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　循環器：（５％未満）潮紅、頻脈、心悸亢進、起立性低血圧、肺塞栓症、（頻度不明）血圧上昇。
２）．　消化器：（５％以上）嘔気（６．２％）、（５％未満）下痢、嘔吐、消化不良、腹痛、潰瘍性口内炎、食欲不振、鼓腸放屁、血清アミラーゼ上昇、便秘、歯肉炎、唾液増加、嚥下障害、胃潰瘍＜出血性＞、直腸出血、食欲亢進、膵炎、胃炎、口渇、直腸障害。
３）．　精神神経系：（５％以上）傾眠（５．２％）、頭痛（５．３％）、（５％未満）めまい、神経過敏、不眠症、思考異常、激越、緊張亢進、感情不安定、不随意筋収縮、末梢神経障害、知覚減退、運動過多、不安、異夢、偏頭痛、眩暈、昏迷、言語障害、神経障害、多幸症、記憶力低下、感情鈍麻、悪夢、インポテンス、リビドー減退、精神運動発達障害、攻撃性反応。
４）．　皮膚：（５％以上）発疹（１２．２％）、（５％未満）皮膚そう痒、紫斑、皮膚疾患、皮膚剥離、皮膚変色、脱毛、湿疹、紅斑性発疹、（頻度不明）斑状丘疹性皮疹。
５）．　感覚器：（５％未満）味覚倒錯、味覚喪失、感覚異常、結膜炎、視力異常、羞明、耳鳴、眼球乾燥。
６）．　肝臓：（５％未満）肝腫、胆嚢炎。
７）．　腎臓：（５％未満）腎機能異常、低リン酸血症、乏尿、尿細管障害。
８）．　血液：（５％未満）貧血、リンパ節症、（頻度不明）好酸球増加。
９）．　筋・骨格：（５％未満）ＣＫ上昇、筋肉痛、関節痛、筋力低下。
１０）．　呼吸器：（５％未満）咳、咽頭炎、上気道炎、呼吸困難。
１１）．　その他：（５％以上）発熱（６．３％）、（５％未満）疲労、多汗、悪寒、倦怠感、体重減少、疼痛、顔面浮腫、胸痛、副鼻腔炎、アレルギー反応、背部痛、ほてり、頻尿、インフルエンザ様症候群、虚血性壊死、高トリグリセライド血症、月経異常、膿瘍、尿路感染、寄生虫感染、モニリア症、中耳炎、単純疱疹、鼻出血、鼻炎、人格障害、光線過敏性反応、神経炎、（頻度不明）体脂肪再分布／体脂肪蓄積。

高齢者

一般に生理機能（肝機能、腎機能）が低下している〔１６．６．４参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット、ウサギ）において、次のことが報告されている）。
・　ラットの受胎能及び一般生殖能試験において、５０ｍｇ／ｋｇ以上で交尾率低下、妊娠率低下、着床数低下及び生存胎仔数低下、着床前死亡率上昇及び吸収胚率上昇、新生仔数減少と生後体重増加抑制がみられた。
・　ラット及びウサギの胎仔器官形成期投与試験において、催奇形性は認められなかったが、高用量群（５０ｍｇ／ｋｇ及び３００ｍｇ／ｋｇ）で母動物体重低下及び胎仔体重低下や生存胎仔数減少がみられた。
・　ラットの周産期及び授乳期投与試験では、１００ｍｇ／ｋｇで母動物は１８匹中１６匹が死亡した（一般状態の悪化による切迫屠殺を含む）。４０ｍｇ／ｋｇでは次世代仔の体重低下、次世代仔の４日生存率低下、次世代仔の離乳率低下がみられ、その生殖能にも影響が認められた。
授乳を避けさせること（母乳中へ移行することが認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．３参照〕。

取扱い上の注意

無包装状態の本品を高湿度（９３％ＲＨ、２５℃）の条件下で１カ月間保存した時、溶出率の遅延が認められているので、保存には注意すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報ラット及びマウスに長期投与したところ、対照群に比較して肝腫瘍の発生が有意に増加したとの試験成績がある。

１６．１　血中濃度
健康成人男性に本剤５０、１００、２００、４００ｍｇを単回経口投与した場合、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－∞は投与量に比例して増加した。なお、半減期は約４０時間であった。
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また、ＨＩＶ感染患者にネビラピン２００ｍｇ／日を２週間、３００ｍｇ／日を４週間、４００ｍｇ／日を４週間の計１０週間、経口投与した時の最低薬物血漿中濃度はそれぞれ２．８±０．６μｇ／ｍＬ（ｎ＝１０）、３．５±０．７μｇ／ｍＬ（ｎ＝７）、４．７±１．２μｇ／ｍＬ（ｎ＝６）であった。
健康成人男性（ｎ＝１５）及び女性（ｎ＝１５）にネビラピン２００ｍｇを単回経口投与した時の最高血漿中濃度（約２．０±０．４μｇ／ｍＬ）は、投与後４時間までに得られ、半減期は４４時間であった（外国人データ）。
→図表を見る（PDF）

また、ＨＩＶ感染患者に本剤４００ｍｇ／日を投与した場合の定常状態における血漿中濃度は４．５±１．９μｇ／ｍＬ（ｎ＝２４２）であった（外国人データ）。
１６．２　吸収
１６．２．１　生物学的利用率
健康成人に本剤５０ｍｇを錠剤又は内服液として単回投与し、静脈内投与時の薬物動態と比較して求めた生物学的利用率はそれぞれ９３±９％、９１±８％であった（外国人データ）。
１６．２．２　食事及び制酸剤の影響
健康成人を対象にネビラピン２００ｍｇ投与時の吸収に及ぼす食事と制酸剤の影響を検討した。その結果、食後もしくは制酸剤服用時のネビラピンの薬物動態は絶食時に比べて、吸収速度を減少させ、Ｔｍａｘの延長とＣｍａｘのわずかな減少がみられたが、ＡＵＣには影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
１６．３　分布
健康成人男性（ｎ＝３）にネビラピン３０ｍｇを静脈内投与したときの見かけの分布容積（Ｖｄｓｓ）は、１．２１±０．０９Ｌ／ｋｇであり、広く組織に分布することが示唆された（外国人データ）。ネビラピンの血漿蛋白結合はヒト血漿中において、１～１０μｇ／ｍＬの濃度範囲では、約６０％であった。
１６．４　代謝
ヒトｉｎ　ｖｉｖｏ試験及びヒト肝ミクロゾーム試験からネビラピンはチトクロームＰ４５０により酸化的代謝を受け数種の水酸化代謝物になる。ネビラピンの酸化的代謝には、Ｐ４５０のＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ２Ｄ６が主に関与していた。またネビラピンはそれ自身肝チトクロームＰ４５０の誘導剤であり（自己誘導）、反復投与後（２００ｍｇ／日２週間投与し、その後４００ｍｇ／日２週間投与）のクリアランスは単回投与時に比べ１．５から２倍に増加し、半減期は約４５時間から約２５～３０時間に短縮した。性差はみられない（外国人データ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人に本剤投与（２００ｍｇ／日２週間投与し、その後４００ｍｇ／日２週間投与）後、１４Ｃ‐ネビラピン５０ｍｇを投与し、肝代謝酵素誘導後の薬物体内動態を検討した。総放射能の９１．４％が排泄され、主な代謝経路は尿（８１．３％）であり、糞中には１０．１％排泄された。尿中に排泄された放射能の約３％は未変化体であり、ほとんどは水酸化体とそのグルクロン酸抱合体であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎疾患患者
クレアチニンクリアランス値の低下が軽度（５０～８０ｍＬ／ｍｉｎ）、中等度（３０～５０ｍＬ／ｍｉｎ）、高度（３０ｍＬ／ｍｉｎ以下）の腎機能障害及び腎不全あるいは透析を必要とする重度腎不全の２３名の腎障害患者と８名の健康成人（クレアチニンクリアランス値が８０ｍＬ／ｍｉｎ以上）において経口投与後の薬物動態を比較したとき、軽度、中等度、高度の腎機能障害患者と健康成人の間に差は見られなかった。しかし、透析腎不全患者において本剤を一週間以上投与した場合のＡＵＣは４３．５％減少し、血漿中に水酸化代謝物が増加した（外国人データ）。［９．２参照］
１６．６．２　肝疾患患者
肝機能障害患者１０名と健康成人８名で経口投与後の薬物動態を比較した。軽度及び中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類スコア７以下）の患者では本剤の投与量の調整は必要なかった。しかし、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類スコア８で中等度から高度の腹水を伴う患者一人では、肝機能の悪化が本剤の血中濃度増加を招くことが示唆された（外国人データ）。［９．３参照］
１６．６．３　小児
小児患者においては成人より消失が早かった（外国人データ）。［９．７参照］
１６．６．４　高齢者
薬物動態に加齢の影響はみられない（外国人データ）。［９．８参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外第ＩＩ／ＩＩＩ相３剤併用試験
既にヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤による治療を受けており、ＣＤ４陽性細胞数が３５０／ｍｍ３以下のＨＩＶ‐１感染患者３９８例を対象にジドブジン６００ｍｇ／日＋ジダノシン４００ｍｇ／日又はネビラピン４００ｍｇ／日＋ジドブジン６００ｍｇ／日＋ジダノシン４００ｍｇ／日を二重盲検法により４８週間投与した。その結果、投与４０～４８週におけるＣＤ４陽性細胞数の平均変化量において３剤併用群は２剤併用群に比し有意な増加が認められた。また、ＨＩＶ　ＲＮＡ量も同様に３剤併用群は２剤併用群に比し有意な減少を示した。
ネビラピン４００ｍｇ／日＋ジドブジン６００ｍｇ／日＋ジダノシン４００ｍｇ／日群の主な副作用は発疹（８．１％）、顆粒球減少症（６．１％）、主な臨床検査異常変動項目は好中球数（１４．２％）、ＧＰＴ（６．１％）、ＧＯＴ（４．６％）、γ‐ＧＴＰ（４．１％）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相３剤併用試験
未治療でＣＤ４陽性細胞数が２００～６００／ｍｍ３のＨＩＶ‐１感染患者１５１例を対象にネビラピン４００ｍｇ／日＋ジドブジン６００ｍｇ／日＋ジダノシン４００ｍｇ／日、ネビラピン４００ｍｇ／日＋ジドブジン６００ｍｇ／日もしくはジドブジン６００ｍｇ／日＋ジダノシン４００ｍｇ／日を二重盲検法により５２週間投与した。その結果、３剤併用群では投与４０～５２週において４５％の患者でＨＩＶ　ＲＮＡ量が検出限界（２０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）以下に減少した。この成績は他の２つの併用群に比し有意に優れていた。
ネビラピン４００ｍｇ／日＋ジドブジン６００ｍｇ／日＋ジダノシン４００ｍｇ／日群の主な副作用は、嘔気（４１．２％）、発疹（２３．５％）、主な臨床検査異常変動項目は、γ‐ＧＴＰ（１７．６％）、ＧＰＴ（１７．６％）、ＣＰＫ（１１．８％）であった。
１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　製造販売後臨床試験
ＨＩＶ　ＲＮＡ量が１×１０の３乗ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の患者で、ＣＤ４陽性細胞数が５００／ｍｍ３以下のＨＩＶ‐１感染患者３１例を対象に多施設共同オープン試験を実施した。投与方法は最初の２週間はネビラピン２００ｍｇ／日、３週間目からは朝夕の２回にネビラピン２００ｍｇを内服し、２４週間観察した。その結果、ＨＩＶ　ＲＮＡコピー量は投与２週間後の時点で急激に減少しそれ以降４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ付近を２４週まで推移した。ＣＤ４陽性細胞は投与２週間後では平均４３．５％増加し、投与４週後では平均５７．３％増加した。投与８週後から２４週後の各時点の変化率は約８１％から１０６％の増加であった。安全性評価対象となった３１例中２１例（６７．７％）に副作用が認められ、主な副作用は、発熱１２件（３８．７％）、発疹１１件（３５．５％）、嘔気５件（１６．１％）であった。

１８．１　作用機序
ネビラピンは非ヌクレオシド系の逆転写酵素阻害剤で、ＨＩＶのタイプ１（ＨＩＶ‐１）の逆転写酵素を阻害し、ウイルス増殖を阻害する。ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤とは作用様式が異なり、核酸とは競合せず、逆転写酵素の疎水ポケット部分に結合し、逆転写酵素の触媒活性を阻害する。ＨＩＶ‐２逆転写酵素やヒトＤＮＡポリメラーゼの活性は阻害しない。また本薬はヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤に対して耐性を獲得したＨＩＶ‐１の突然変異株に対しても有効であり、またヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤やＨＩＶ‐１プロテアーゼ阻害剤と併用することにより、ＨＩＶ‐１逆転写酵素阻害に対する相加・相乗効果が認められた。
１８．２　ＨＩＶ‐１増殖阻害作用
ネビラピンはＨＩＶ‐１増殖に伴うヒトＴ細胞株ｃ８１６６の細胞変性及びＣＤ４＋ＨｅＬａ細胞におけるプラーク形成を阻害し、そのＩＣ５０値はそれぞれ４０ｎＭ及び１５ｎＭであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　免疫系及び造血系に対する影響
ネビラピンのヒトＴ細胞に対する細胞毒性作用、骨髄由来細胞の増殖抑制作用、免疫抑制作用は本薬の抗ウイルス作用に比べて極めて弱かった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４　耐性及び交叉耐性
ネビラピンの使用によりＨＩＶ‐１の耐性株が発現する。この耐性は主にＨＩＶ‐１の逆転写酵素の１８１番目及び（または）１０６番目のアミノ酸の変異による（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。ネビラピン単独及びネビラピンとジドブジンの併用による治療を行った患者から単離したＨＩＶ‐１では、治療開始直後からネビラピンに対する感受性の低下が観察され、８週間以内にすべての患者から単離したＨＩＶ‐１に耐性及び変異が観察された。また、ネビラピン耐性患者から単離したＨＩＶ‐１では、７９％に逆転写酵素の１８１番目のアミノ酸に変異が認められ、それ以外にも１０３、１０６、１０８、１８８、１９０番目のアミノ酸に変異が認められた。一方、ネビラピンとジドブジンの両薬耐性患者から単離したＨＩＶ‐１では、アミノ酸の変異パターンが異なり、１８１番目のアミノ酸に変異は認められず、１０３、１０６、１８８、１９０番目のアミノ酸に変異が認められた。ネビラピンとジドブジンの併用治療は、ネビラピン耐性株またはジドブジン耐性株の出現に影響を与えなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
ネビラピン＋ジドブジンの２剤併用治療、ジダノシン＋ジドブジンの２剤併用治療、ネビラピン＋ジダノシン＋ジドブジンの３剤併用治療を行った患者において、６カ月間薬物治療を行った後で血漿中からＨＩＶ‐１を単離できた（ＨＩＶ‐１が増殖した）のは４２％の患者であった。その内訳は、ネビラピン＋ジドブジンが６９％（１１／１６）、ジダノシン＋ジドブジンが４７％（９／１９）、ネビラピン＋ジダノシン＋ジドブジンが２１％（５／２４）であり、３剤併用した方が２剤併用よりＨＩＶ‐１の増殖が観察された割合は低かった。ネビラピン＋ジドブジン群及びネビラピン＋ジダノシン＋ジドブジン群の患者でそれぞれ増殖し単離することができたＨＩＶ‐１については、すべてネビラピンに対する耐性が認められた。ネビラピンに耐性を示したＨＩＶ‐１では逆転写酵素アミノ酸にＫ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃの変異が最も多く共通して認められた。なお、ジドブジンに対する耐性を持ったＨＩＶ‐１が単離できた割合は、ジダノシン＋ジドブジン群よりネビラピン＋ジドブジン群の方が低く、ネビラピン＋ジダノシン＋ジドブジン群では認められなかった。また、ジダノシンに対する耐性はいずれの投与群から単離できたＨＩＶ‐１においても認められなかった。すなわち、ＨＩＶ‐１耐性株発現の進展は、ネビラピン単剤よりも２剤併用、２剤併用よりも３剤併用治療の方が遅らせることができた。なお、ネビラピン投与によるＨＩＶ‐１逆転写酵素遺伝子変異とネビラピン感受性の臨床的相関は確立されていない。
ネビラピンと他の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤との交叉耐性が観察されている。ネビラピンとヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤やＨＩＶ‐１プロテアーゼ阻害剤とは作用部位が異なり、両者の間には交叉耐性は生じにくい。ジドブジン耐性株に対してネビラピンは効果を示し、逆にネビラピン耐性株はジドブジンに対して感受性を持つことが観察されている（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

一包可：条件付可

無包装状態の本品を高湿度（９３％ＲＨ、２５℃）の条件下で１カ月間保存した時、溶出率の遅延が認められているので、保存には注意する。

分割：条件付可

粉砕：条件付可

無包装状態の本品を高湿度（９３％ＲＨ、２５℃）の条件下で１カ月間保存した時、溶出率の遅延が認められているので、保存には注意する。

製造販売会社

日本ベーリンガーインゲルハイム

販売会社