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グラジナ錠50mg

販売名
グラジナ錠50mg
識別コード
779
薬価
50mg1錠 8715.30円
製造メーカー
MSD

添付文書情報2020年02月改定(第2版)

商品情報

薬効分類名
抗ウイルス剤
一般名
グラゾプレビル水和物錠
警告
本剤は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対してのみ投与すること。
禁忌
2.1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
2.2. 中等度又は重度<Child-Pugh分類B又はC>の肝機能障害のある患者〔9.3.1、16.6.1参照〕。
2.3. 次記の薬剤を投与中の患者:シクロスポリン投与中、アタザナビル投与中、ダルナビル投与中、ロピナビル・リトナビル投与中、サキナビル投与中、カルバマゼピン投与中、フェニトイン投与中、ホスフェニトイン投与中、フェノバルビタール投与中、リファブチン投与中、セイヨウオトギリソウ<セント・ジョーンズ・ワート>含有食品摂取中(St.John’s Wort)、エファビレンツ投与中、リファンピシン投与中〔10.1、16.7.2参照〕。
効能・効果
セログループ1のC型慢性肝炎又はセログループ1のC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善。セログループ1:ジェノタイプ1。
(効能又は効果に関連する注意)
本剤の使用に際しては、HCV RNAが陽性であることを確認すること。また、肝予備能、臨床症状等により、非代償性肝硬変でないことを確認すること。
用法・用量
通常、成人にはグラゾプレビルとして100mgを1日1回経口投与する。
本剤はエルバスビルと併用し、投与期間は12週間とする。
(用法及び用量に関連する注意)
本剤の単独投与は行わないこと。エルバスビルの投与を中止する場合は、本剤の投与も中止すること。
肝機能障害患者
8.1. 肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと〔11.1.1参照〕。
8.2. B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者(HBs抗原陰性かつHBc抗体陽性又はHBs抗原陰性かつHBs抗体陽性)において、C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、C型肝炎ウイルス量が低下する一方B型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔9.1.1参照〕。
8.3. C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、ワルファリンやタクロリムスの増量、低血糖によりインスリン等の糖尿病治療薬の減量が必要となった症例が報告されており、本剤による抗ウイルス治療に伴い、使用中の併用薬の用量調節が必要になる可能性があるので、特にワルファリン、タクロリムス等の肝臓で代謝される治療域の狭い薬剤や糖尿病治療薬を使用している患者に本剤を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、頻回にPT-INRや頻回に血中薬物濃度、頻回に血糖値のモニタリングを行うなど患者の状態を十分に観察すること〔10.2参照〕。
9.1.1. B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者:B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者(HBs抗原陰性かつHBc抗体陽性又はHBs抗原陰性かつHBs抗体陽性)に本剤を投与する場合は、HBV DNA量等のB型肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。
C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、C型肝炎ウイルス量が低下する一方B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている〔8.2参照〕。
9.3.1. 中等度又は重度<Child-Pugh分類B又はC>の肝機能障害のある患者:投与しないこと(グラゾプレビルの血中濃度が上昇するおそれがある)〔2.2、16.6.1参照〕。
相互作用
グラゾプレビルはCYP3A、P-糖蛋白(P-gp)及び有機アニオン輸送ポリペプチド(OATP)1Bの基質であり、腸管のCYP3A及び乳癌耐性蛋白(BCRP)を阻害する〔16.4、16.7.1参照〕。
10.1. 併用禁忌:1). シクロスポリン<サンディミュン、ネオーラル>〔2.3、16.7.2参照〕[併用により、グラゾプレビルの血中濃度が上昇する(シクロスポリンの併用により、肝トランスポーターであるOATP1Bが阻害される)]。
2). アタザナビル<レイアタッツ>、ダルナビル<プリジスタ>、ロピナビル・リトナビル<カレトラ>、サキナビル<インビラーゼ>〔2.3、16.7.2参照〕[併用
により、グラゾプレビルの血中濃度が上昇する、あるいは上昇すると予測される(これら薬剤の併用により、肝トランスポーターであるOATP1Bが阻害される、あるいは阻害されると予測される)]。
3). カルバマゼピン<テグレトール>、フェニトイン<アレビアチン>、ホスフェニトイン<ホストイン>、フェノバルビタール<フェノバール>、リファブチン<ミコブティン>、セイヨウオトギリソウ<セント・ジョーンズ・ワート>含有食品(St.John’s Wort)〔2.3参照〕[併用により、グラゾプレビルの血中濃度が低下すると予測され、本剤の治療効果を減弱させるおそれがある(これら薬剤及び食品の併用により、CYP3A代謝が誘導される)]。
4). エファビレンツ<ストックリン>〔2.3、16.7.2参照〕[併用により、グラゾプレビルの血中濃度が低下し本剤の治療効果を減弱させるおそれがある(エファビレンツの併用により、CYP3A代謝及びP-gpが誘導される)]。
5). リファンピシン<リファジン>〔2.3、16.7.2参照〕[併用により、初期にグラゾプレビルの血中濃度が上昇する(リファンピシンの併用により、肝トランスポーターであるOATP1Bが阻害される)。その後、併用を継続するとグラゾプレビルの血中濃度が低下する(リファンピシンの継続的な併用により、CYP3A代謝が誘導される)]。
10.2. 併用注意:1). EVG・COBI・FTC・TDF(エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルジソプロキシルフマル酸塩)、EVG・COBI・FTC・TAF(エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルアラフェナミドフマル酸塩)〔16.7.2参照〕[併用により、グラゾプレビルの血中濃度が上昇する(これら配合剤の併用により、CYP3A及びOATP1Bが阻害される)]。
2). ボセンタン、モダフィニル、エトラビリン[併用により、グラゾプレビルの血中濃度が低下すると予測され、本剤の治療効果を減弱させるおそれがある(これら薬剤の併用により、CYP3A代謝が誘導される)]。
3). タクロリムス〔8.3、16.7.2参照〕[併用により、タクロリムスの血中濃度が上昇又は低下するので、併用開始後は頻繁にタクロリムスの全血中濃度、頻繁に腎機能変化及びタクロリムスの副作用を頻繁にモニタリングすることが推奨される(上昇については、グラゾプレビルの併用による弱いCYP3A阻害作用により、タクロリムスの代謝が阻害され、低下については、本剤を用いた抗ウイルス治療による肝機能変動に伴う可能性が考えられる)]。
4). アトルバスタチン<経口>〔16.7.2参照〕[併用により、アトルバスタチンの血中濃度が上昇する(グラゾプレビルの併用により、腸管のCYP3A及びBCRPが阻害される)]。
5). ロスバスタチン<経口>〔16.7.2参照〕[併用により、ロスバスタチンの血中濃度が上昇する(グラゾプレビルの併用により、腸管のBCRPが阻害される)]。
6). シンバスタチン<経口>[併用により、シンバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがある(グラゾプレビルの併用により、腸管のCYP3A及びBCRPが阻害される)]。
7). フルバスタチン<経口>[併用により、フルバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがある(グラゾプレビルの併用により、腸管のBCRPが阻害される)]。
8). スニチニブ<経口>[併用により、スニチニブの血中濃度が上昇するおそれがある(グラゾプレビルの併用により、腸管のBCRPが阻害される)]。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
重大な副作用
11.1. 重大な副作用
11.1.1. 肝機能障害:AST増加<基準値上限5倍超>(1.4%)、ALT増加<基準値上限5倍超>(2.0%)等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔8.1参照〕。
11.2. その他の副作用
1). 全身症状:(1%以上5%未満)倦怠感、疲労。
2). 消化器:(1%以上5%未満)下痢、便秘、腹部不快感、悪心。
3). 皮膚:(1%以上5%未満)発疹。
4). 精神・神経系:(1%以上5%未満)頭痛、浮動性めまい。
5). 肝臓:(5%以上)ALT増加、(1%以上5%未満)AST増加、(頻度不明)血中ビリルビン増加。
6). 感染症及び寄生虫症:(1%以上5%未満)鼻咽頭炎。
7). 血液及びリンパ系障害:(頻度不明)ヘモグロビン減少。
授乳婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(グラゾプレビルがヒト乳汁中へ移行するかどうかは不明であるが、動物試験(ラット)でグラゾプレビルの乳汁中への移行が認められている)。
小児等
小児等に対する臨床試験は実施していない。
取扱い上の注意
14.1. 薬剤交付時の注意PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。
湿気を避けるため、PTPシートのまま保存し、服用直前にPTPシートから取り出すこと。

16.1 血中濃度
16.1.1 反復投与時の薬物動態パラメータ
日本人C型慢性肝炎患者にグラゾプレビル100mg及びエルバスビル50mgを1日1回12週間反復経口併用投与した際、定常状態(投与4週)におけるグラゾプレビルの血漿中薬物動態パラメータは表1の通りであった。
表1 グラゾプレビル100mg1日1回投与時の定常状態における薬物動態パラメータ
→図表を見る(PDF)

母集団薬物動態解析
日本人C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者324例を含む日本人及び非日本人被験者から得られたグラゾプレビルの血漿中薬物濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を実施した。グラゾプレビル100mgを投与された日本人C型慢性肝炎患者の定常状態における薬物動態パラメータの推定値[幾何平均(90%信頼区間)]は、AUC0-24hrが4.54(4.19、4.92)μM・hr、Cmaxが0.63(0.59、0.70)μM及びCtroughが40.3(36.3、44.3)nMであった。
定常状態におけるグラゾプレビルのAUC0-24hrの推定値は、日本人C型代償性肝硬変患者では日本人C型慢性肝炎患者に比べ高く、1.75倍であった。
非日本人C型慢性肝炎患者での定常状態におけるグラゾプレビルのAUC0-24hrの推定値は、非重度腎機能障害者と比較して、透析をしていない重度腎機能障害者では1.35倍であり、末期腎不全透析者では0.99倍であった。
16.2 吸収
日本人健康成人にグラゾプレビル100mg及びエルバスビル50mgを単回併用経口投与した際、食後投与では空腹時投与に比べ、グラゾプレビルの血漿中AUC0-∞及びCmaxはそれぞれ48%及び80%増加した。
16.3 分布
16.3.1 血漿蛋白結合
グラゾプレビルはヒト血漿蛋白に対し高い結合率を示し(98.8%)、ヒト血清アルブミン及びα1‐酸性糖蛋白と結合した。また、腎機能障害者あるいは肝機能障害者で血漿蛋白結合率は健康被験者と同程度であった(≧97.8%)(in vitro及び外国人データ)。[13.1参照]
16.3.2 組織移行
ラットにおいて、グラゾプレビルはOATP1Bによる能動的な肝取込みを介して主に肝臓に分布した。
16.4 代謝
グラゾプレビルの一部は主としてCYP3Aによる酸化的代謝により消失する。血漿中に代謝物は検出されなかった(in vitro及び外国人データ)。[10.参照]
16.5 排泄
グラゾプレビルの主要な消失経路は糞中排泄で、投与放射能の90%超が糞中に排泄されるが、尿中排泄は1%未満であった(外国人データ)。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 肝機能障害者
Child‐Pugh分類に基づく軽度(Child‐Pugh A)、中等度(Child‐Pugh B)及び重度(Child‐Pugh C)のHCVに感染していない肝機能障害者にグラゾプレビルを1日1回10日間空腹時反復経口投与した際のAUC0-24hr(幾何平均)は、健康成人よりいずれも高く、それぞれ1.7倍、5倍及び12倍であった(外国人データ)。[2.2、9.3.1参照]
16.6.2 腎機能障害者
グラゾプレビルをエルバスビルとの併用によりHCVに感染していない被験者に1日1回10日間空腹時反復経口投与した際、グラゾプレビルのAUC0-24hr(幾何平均)は、腎機能正常者(糸球体濾過量が80mL/min/1.73m2超)と比較して、透析をしていない重度腎機能障害者(糸球体濾過量が30mL/min/1.73m2未満)では1.65倍、末期腎不全透析者では同程度であった(0.85倍)(外国人データ)。
4時間の血液透析により透析液中に回収されたグラゾプレビルは投与量の0.5%未満で、血液透析により除去されなかった(外国人データ)。[13.1参照]
16.7 薬物相互作用
16.7.1 In vitro試験
In vitroデータより、グラゾプレビルはP‐gp及びOATP1Bの基質であることが示された。また、グラゾプレビルは腸管のCYP3A及びBCRPを阻害する可能性がある。グラゾプレビルがCYP3A以外のCYP分子種、UGT1A1、エステラーゼ[カルボキシルエステラーゼ(CES)1、CES2及びカテプシンA(CatA)]、P‐gp、OATP1B、有機アニオントランスポーター(OAT)1、OAT3及び有機カチオントランスポーター(OCT)2に関連した薬物相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられる。In vitroデータからグラゾプレビルはCYPで代謝される薬物の代謝を誘導しないと考えられる。[10.参照]
16.7.2 臨床薬物相互作用試験
臨床薬物相互作用試験で認められたグラゾプレビルの血漿中薬物動態が併用薬から受ける影響及びグラゾプレビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響についてそれぞれ表2及び表3に示す(外国人データ)。[2.3、10.1、10.2参照]
臨床薬物相互作用試験の結果より、グラゾプレビルは、CYP3A及びOATP1Bの基質であり、グラゾプレビルの吸収における腸管でのP‐gpの関与は小さいことが示唆された。また、CYP3A及びBCRPの阻害作用は弱く、CYP2C8(IC50が最も低いCYP分子種)及びOATP1Bの阻害薬ではないことが示された(外国人データ)。
表2 グラゾプレビルの薬物動態に及ぼす併用薬の影響
→図表を見る(PDF)

表3 併用薬の薬物動態に及ぼすグラゾプレビルの影響
→図表を見る(PDF)

注)本剤の承認された用法及び用量は、グラゾプレビルとして100mgを1日1回経口投与である。

17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第II/III相試験
未治療又は前治療[インターフェロン(IFN)を含む治療]のあるジェノタイプ1(1a及び1b)のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象として、グラゾプレビル及びエルバスビルを12週間併用投与する無作為化二重盲検試験(C型慢性肝炎患者)(第II相試験パート)、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験(C型慢性肝炎患者)及び非盲検非対照試験(C型代償性肝硬変患者)(第III相試験パート)を実施した。
(1)有効性
投与終了12週間後のHCV RNA量が検出下限値未満の患者の割合(SVR12率)を次の表に示す。
表 全体及び部分集団解析におけるSVR12率
→図表を見る(PDF)

(2)安全性
副作用は293例中80例(27.3%)に認められた。主な副作用はALT増加17例(5.8%)、AST増加14例(4.8%)、頭痛7例(2.4%)、倦怠感6例(2.0%)、下痢6例(2.0%)、便秘5例(1.7%)、発疹5例(1.7%)であった。
17.1.2 重度腎機能障害患者を対象とした海外第II/III相試験
(1)有効性
重度腎機能障害注)を有するジェノタイプ1のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象として、グラゾプレビル及びエルバスビルを12週間併用投与した海外第II/III相試験における、投与終了12週間後のHCV RNA量が定量下限値未満の患者の割合(SVR12率)は、99.1%(115/116例)であった。
注)eGFRが30mL/min/1.73m2未満の腎機能障害を伴う患者
(2)安全性
副作用は122例中42例(34.4%)に認められた。主な副作用は悪心14例(11.5%)、頭痛14例(11.5%)、疲労6例(4.9%)、無力症5例(4.1%)、不眠症5例(4.1%)であった。
17.3 その他
17.3.1 心電図に及ぼす影響
健康成人を対象に、グラゾプレビルがQTc間隔に及ぼす影響をプラセボ及び陽性対照とTQT試験で比較検討した。グラゾプレビル1600mgの単回投与では、プラセボで調整したQTc(Fridericiaの補正)に臨床的に有意な変化はなかった。また、グラゾプレビルの血漿中濃度とQTc変化との間に有意な相関はなかった(外国人データ)。

18.1 作用機序
グラゾプレビルはHCV NS3/4Aプロテアーゼに対する阻害薬である。NS3/4Aプロテアーゼはウイルス複製に必要な成熟したウイルス蛋白産生のためのHCVポリ蛋白プロセシングに関与する。
18.2 抗ウイルス活性
生化学的試験において、グラゾプレビルはHCVジェノタイプ1a、1b、2、3、4、5及び6のNS3/4Aプロテアーゼに対して酵素阻害活性を示し、それらのIC50値は4~690pMであった。
HCVレプリコンアッセイにおいて、グラゾプレビルはジェノタイプ1a、1b、2、3、4、5の完全長HCVレプリコン細胞及びジェノタイプ6のキメラHCVレプリコン細胞に対して複製阻害活性を示し、EC50値はそれぞれ0.4、0.5、2.3、35、0.3、1.5及び0.9nMであった。
また、臨床分離株由来のジェノタイプ1a、1b、2、3、4、5及び6のキメラレプリコン細胞におけるグラゾプレビルの複製阻害活性(EC50値の中央値)は、それぞれ0.8、0.3、2.9、5.85、0.2、1.5及び0.2nMであった。
18.3 薬剤耐性
NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬でみられた既知の変異を組み込んだHCVレプリコン細胞に対するグラゾプレビルの作用を検討したところ、ジェノタイプ1aではNS3領域のD168A/E/G/S/Vの変異によりグラゾプレビルの活性が1/2から1/81に減弱した。ジェノタイプ1bではNS3領域のF43S、Y56F、A156S/T/V及びD168A/G/Vの変異によりグラゾプレビルの活性が2/3から1/375に減弱した。
グラゾプレビル及びエルバスビルを併用した国内第II/III相試験より、ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者では投与開始前にNS3領域の耐性変異が検出された患者、検出されなかった患者でのSVR12率はそれぞれ100%(101/101例)及び97%(208/215例)であった。治療非奏効かつ配列情報を得られたジェノタイプ1bの患者7例の耐性変異を解析した。治療非奏効時点にNS3領域の耐性変異が検出された患者はいなかった。
ジェノタイプ1aの患者5例は、投与開始前に検出されたNS3領域の耐性変異の有無にかかわらず、全例SVR12を達成した。
グラゾプレビル及びエルバスビルの併用並びに両剤にリバビリンを併用した海外第II/III相試験の併合解析では、投与開始前に検出されたNS3領域の耐性変異は、ジェノタイプ1b及びジェノタイプ1a(Q80Kを含む)のいずれのC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者においても治療効果に影響しなかった。
18.4 交差耐性
HCVジェノタイプ1レプリコン細胞系でのin vitro交差耐性試験において、他のNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬と同様にNS3領域のA156及びD168の変異によるグラゾプレビルの活性低下がみられた。NS5A阻害薬でみられる一連の耐性変異に対して、グラゾプレビルの阻害活性に影響はみられなかった。

一包可:不可

湿気を避けるため、PTPシートのまま保存し、服用直前にPTPシートから取り出す。

分割:不可
粉砕:不可

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