ゾフルーザ錠１０ｍｇ

警告

１．１．　本剤の投与にあたっては、本剤の必要性を慎重に検討すること〔５．１、５．３、５．４参照〕。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

Ａ型インフルエンザウイルス感染症又はＢ型インフルエンザウイルス感染症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は細菌感染症には効果がない〔１．１、８．２参照〕。
５．２．　小児に対する投与については、低年齢になるほど低感受性株の出現頻度が高くなる傾向が示されていることから、学会等から提唱されている最新のガイドライン等を参照し、慎重に検討すること〔５．５、１８．３．１参照〕。
５．３．　抗ウイルス薬の投与がＡ型又はＢ型インフルエンザウイルス感染症の全ての患者に対しては必須ではないことを踏まえ、本剤の投与の必要性を慎重に検討すること〔１．１参照〕。

用法・用量

通常、次の用量を単回経口投与する。
１２歳未満の小児（体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満）：１０ｍｇ錠１錠（バロキサビル　マルボキシルとして１０ｍｇ）。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　１０ｍｇ錠と２０ｍｇ錠又は顆粒２％分包の生物学的同等性は示されていないため、１０ｍｇを投与する際には顆粒２％分包を使用しないこと（また、２０ｍｇ以上の用量を投与する際には、１０ｍｇ錠を使用しないこと）。
７．２．　本剤の投与は、症状発現後、可能な限り速やかに開始することが望ましい（症状発現から４８時間経過後に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない）。

肝機能障害患者

８．１．　抗インフルエンザウイルス薬の服用の有無又は種類にかかわらず、インフルエンザ罹患時には、異常行動を発現した例が報告されている。
異常行動による転落等の万が一の事故を防止するための予防的な対応として、①異常行動の発現のおそれがあること、②自宅において療養を行う場合、少なくとも発熱から２日間、保護者等は転落等の事故に対する防止対策を講じること、について患者・家族に対し説明を行うこと。
なお、転落等の事故に至るおそれのある重度の異常行動については、就学以降の小児・未成年者の男性で報告が多いこと、発熱から２日間以内に発現することが多いこと、が知られている〔１１．１．２参照〕。
８．２．　細菌感染症がインフルエンザウイルス感染症に合併したり、インフルエンザ様症状と混同されることがあるので、細菌感染症の場合には、抗菌剤を投与するなど適切な処置を行うこと〔５．１参照〕。
８．３．　出血があらわれることがあるので、患者及びその家族に次を説明すること〔１１．１．４参照〕。
８．３．１．　出血があらわれることがあるので、患者及びその家族に対して、血便、鼻出血、血尿等があらわれた場合には医師に連絡するよう説明すること。
８．３．２．　患者及びその家族に対して、出血が投与数日後にもあらわれることがあることを説明すること。
９．３．１．　重度肝機能障害のある患者：有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

相互作用

１０．２．　併用注意：ワルファリン［併用後にプロトロンビン時間が延長した報告があるので、併用する場合には、患者の状態を十分に観察するなど注意すること（機序不明）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）。
１１．１．２．　異常行動（頻度不明）：因果関係は不明であるものの、インフルエンザ罹患時には、転落等に至るおそれのある異常行動（急に走り出す、徘徊する等）があらわれることがある〔８．１参照〕。
１１．１．３．　虚血性大腸炎（頻度不明）：腹痛、下痢、血便等の異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
１１．１．４．　出血（頻度不明）：血便、鼻出血、血尿等の出血があらわれることがある〔８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）発疹、蕁麻疹、（頻度不明）そう痒、血管性浮腫。
２）．　精神神経系：（１％未満）頭痛。
３）．　消化器：（１％以上）下痢、悪心、（１％未満）嘔吐。
４）．　その他：（１％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加。

高齢者

患者の状態を十分に観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット、ウサギ）において、催奇形性は認められなかったが、ウサギにおける高用量投与で、流産及び頚部過剰肋骨が報告されており、また、ラットにおいて胎盤通過が認められている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行は不明だが、ラットで乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

９．７．１．　低出生体重児、新生児又は乳児を対象とした臨床試験は実施していない。
９．７．２．　小児に対しては、本剤を適切に経口投与できると判断された場合にのみ投与すること。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報ラットにおいて本薬投与によりプロトロンビン時間延長（ＰＴ延長）及び活性化部分トロンボプラスチン時間延長（ＡＰＴＴ延長）が認められたが、ビタミンＫとの併用時にはＰＴ及びＡＰＴＴの延長は認められなかったとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　６５歳未満の成人患者及び１２歳以上の小児患者
１２歳以上６５歳未満の患者及び健康成人１１０９例から得られたバロキサビル　マルボキシル活性体の血漿中濃度データ（８３１０ポイント）を用いて母集団薬物動態解析を行った。この母集団薬物動態解析の結果を基に、国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（体重８０ｋｇ未満は４０ｍｇ、８０ｋｇ以上は８０ｍｇを単回経口投与）における日本人患者３４３例の薬物動態パラメータ推定値を表１６‐１に示す。
表１６‐１　６５歳未満の成人患者及び１２歳以上の小児患者でのバロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　１２歳未満の小児患者
１２歳未満の小児患者（１０５例）にバロキサビル　マルボキシルを体重に応じて１０～４０ｍｇ単回経口投与したときのバロキサビル　マルボキシル活性体の血漿中濃度推移を添付文書の図１６‐１に示す。
バロキサビル　マルボキシル活性体の血漿中濃度データ（３２８ポイント）を用いて母集団薬物動態解析を行い、得られた薬物動態パラメータ推定値を表１６‐２に示す。
図１６‐１　１２歳未満の小児患者でのバロキサビル　マルボキシル活性体の血漿中濃度推移

表１６‐２　１２歳未満の小児患者でのバロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータ
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１６．１．３　６５歳以上の高齢患者
１６．１．１に示した母集団薬物動態解析の結果を基に、ハイリスク因子を有する患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（体重８０ｋｇ未満は４０ｍｇ、８０ｋｇ以上は８０ｍｇを投与）における６５歳以上の日本人患者５８例の薬物動態パラメータ推定値を表１６‐３に示す。
表１６‐３　６５歳以上の高齢患者でのバロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータ
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１６．１．４　生物学的同等性
健康成人においてゾフルーザ錠２０ｍｇを１錠又は顆粒を１ｇ（バロキサビル　マルボキシルとして２０ｍｇ）をクロスオーバー法にて空腹時に単回経口投与し、薬物動態を比較したときのバロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータを表１６‐４に示す。Ｃｍａｘ及びＡＵＣの対数の平均値の差について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
表１６‐４　２０ｍｇ錠又は顆粒（バロキサビル　マルボキシルとして２０ｍｇ）の単回経口投与時のバロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータ
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１６．２　吸収
健康成人男性に、バロキサビル　マルボキシル４０ｍｇを空腹時（１４例）又は普通食摂取後（１４例）に単回経口投与したときのバロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータを表１６‐５に、平均血漿中濃度推移を添付文書の図１６‐２に示す。空腹時投与と比べ食後投与でバロキサビル　マルボキシル活性体のＣｍａｘは４８％、ＡＵＣは３６％減少した。Ｔｍａｘの中央値はいずれも４時間であった。
表１６‐５　単回経口投与時のバロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータ
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図１６‐２　単回経口投与時のバロキサビル　マルボキシル活性体の平均血漿中濃度推移

１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果、バロキサビル　マルボキシル活性体のヒト血清蛋白結合率は９２．９～９３．９％、ヒト血球移行率は４８．５～５４．４％であった。
１６．４　代謝
１６．４．１　バロキサビル　マルボキシルは小腸、血液、肝臓中のエステラーゼによって速やかにバロキサビル　マルボキシル活性体に加水分解され、血漿中にはバロキサビル　マルボキシルはほとんど検出されなかった。
１６．４．２　健康成人男性６例に［１４Ｃ］‐バロキサビル　マルボキシルを空腹時単回経口投与したとき、血漿中では主にバロキサビル　マルボキシル活性体が検出され、その他、バロキサビル　マルボキシル活性体のグルクロン酸抱合体及び酸化体が検出された（外国人データ）。
１６．４．３　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ代謝試験の結果、バロキサビル　マルボキシル活性体はＵＧＴ１Ａ３によりグルクロン酸抱合体に代謝され、ＣＹＰ３Ａによりスルホキシド体に代謝されると推定された。
１６．５　排泄
健康成人男性６例に［１４Ｃ］‐バロキサビル　マルボキシル４０ｍｇを空腹時単回経口投与したとき、投与された放射能の８０％及び１４．７％がそれぞれ糞中及び尿中へ排泄された。投与量の３．２８％が尿中にバロキサビル　マルボキシル活性体として排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）及び肝機能正常者各８例にバロキサビル　マルボキシル４０ｍｇを空腹時単回経口投与したとき、中等度肝機能障害患者でのバロキサビル　マルボキシル活性体のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｉｎｆは、肝機能正常者のそれぞれ０．８０倍及び１．１倍であった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
バロキサビル　マルボキシルはＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａを、バロキサビル　マルボキシル活性体はＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ３Ａを濃度依存的に弱く阻害した。また、バロキサビル　マルボキシルはＰ‐糖蛋白を阻害し、バロキサビル　マルボキシル活性体はＰ‐糖蛋白及びＢＣＲＰを阻害した。バロキサビル　マルボキシル及びその活性体はＰ‐糖蛋白の基質であった。
１６．７．２　臨床試験
健康成人を対象に薬物相互作用を検討した。バロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態に及ぼす併用薬の影響を表１６‐６に、併用薬の薬物動態に及ぼすバロキサビル　マルボキシルの影響を表１６‐７に示す（外国人データ）。
表１６‐６　バロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態に及ぼす併用薬の影響
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表１６‐７　併用薬の薬物動態に及ぼすバロキサビル　マルボキシルの影響
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈治療〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（６５歳未満の成人及び１２歳以上の小児）
１２歳以上６５歳未満のインフルエンザウイルス感染症患者６８７例（日本人５１８例を含む）に本剤（バロキサビル　マルボキシル４０ｍｇ若しくは８０ｍｇ）又はプラセボを単回経口投与したときの有効性及び安全性を検討することを目的とした、無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果は表１７‐１及び添付文書の図１７‐１のとおりであり、プラセボに対する本剤の優越性が検証された。主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間（中央値）は、本剤群で５３．７時間、プラセボ群で８０．２時間であり、ウイルス型・亜型別では、本剤群及びプラセボ群でそれぞれ、Ａ／Ｈ１Ｎ１ｐｄｍ型では４３．７時間（７例）及び１４１．０時間（７例）、Ａ／Ｈ３型では５２．２時間（３９２例）及び７９．５時間（１９５例）、Ｂ型では９３．０時間（３８例）及び７７．１時間（２０例）であった。
表１７‐１　国際共同第ＩＩＩ相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間※１
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図１７‐１　国際共同第ＩＩＩ相臨床試験でのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

副作用発現頻度は、４．４％（２７／６１０例）であった。主な副作用は下痢１．８％（１１／６１０例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相臨床試験（１２歳未満の小児）
１２歳未満のインフルエンザウイルス感染症患者に本剤を単回経口投与したときの安全性及び有効性を検討することを目的とした非対照非盲検試験のうち、体重１０ｋｇ以上の被験者１０２例における結果は表１７‐２及び添付文書の図１７‐２のとおり、主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間（中央値）は、１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満で３９．１時間、２０ｋｇ以上４０ｋｇ未満で４５．６時間、４０ｋｇ以上で６０．９時間であった。ウイルス型・亜型別のインフルエンザ罹病期間（中央値）は、Ａ／Ｈ１Ｎ１ｐｄｍ型では１６４．２時間（２例）、Ａ／Ｈ３型では４５．２時間（８６例）、Ｂ型では４３．８時間（７例）であった。
表１７‐２　１２歳未満の小児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間※１
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図１７‐２　１２歳未満の小児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験でのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

副作用発現頻度は、３．８％（４／１０５例）であった。主な副作用は下痢１．９％（２／１０５例）であった。
１７．１．３　国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（ハイリスク因子を有する患者）
ハイリスク因子注１）を有する１２歳以上のインフルエンザウイルス感染症患者７７４例（日本人２９７例を含む）に本剤（バロキサビル　マルボキシル４０ｍｇ若しくは８０ｍｇ）又はプラセボを単回経口投与時の有効性及び安全性を検討することを目的とした、無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果は表１７‐３及び添付文書の図１７‐３のとおりであり、プラセボに対する本剤の優越性が検証された。主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間（中央値）は、本剤群で７３．２時間、プラセボ群で１０２．３時間であり、ウイルス型・亜型別では、本剤及びプラセボ群でそれぞれ、Ａ／Ｈ１Ｎ１ｐｄｍ型では６７．０時間（２８例）及び１９２．１時間（１７例）、Ａ／Ｈ３型では７５．４時間（１８０例）及び１００．４時間（１８５例）、Ｂ型では７４．６時間（１６６例）及び１００．６時間（１６７例）であった。
注１）高齢者（６５歳以上）、慢性呼吸器疾患又は慢性心疾患患者、代謝性疾患患者（糖尿病等）等
表１７‐３　国際共同第ＩＩＩ相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間※１（ハイリスク因子を有する患者）
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図１７‐３　国際共同第ＩＩＩ相臨床試験でのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ハイリスク因子を有する患者）

副作用発現頻度は、５．６％（４１／７３０例）であった。主な副作用は悪心２．２％（１６／７３０例）、下痢１．２％（９／７３０例）であった。
〈予防〉
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相臨床試験
インフルエンザウイルス感染症患者の同居家族又は共同生活者を対象に、本剤のインフルエンザウイルス感染症の発症抑制効果（１０日間）を、無作為化二重盲検並行群間比較試験で検証した。インフルエンザウイルス感染症患者の発症から４８時間以内に、その同居家族又は共同生活者に本剤（年齢及び体重に応じてバロキサビル　マルボキシル１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、若しくは８０ｍｇ）又はプラセボを単回経口投与したとき、主要評価項目である症候性インフルエンザウイルス陽性被験者（発熱かつ呼吸器症状あり）の割合は表１７‐４のとおり、本剤群で１．９％（７／３７４例注２））、プラセボ群で１３．６％（５１／３７５例）であり、プラセボに対する本剤の優越性が検証された。インフルエンザウイルス感染症患者のウイルス型・亜型別の症候性インフルエンザウイルス陽性被験者の割合は、本剤群及びプラセボ群でそれぞれ、Ａ／Ｈ１Ｎ１ｐｄｍ型では１．１％（２／１７６例注２））及び１０．６％（１９／１８０例）、Ａ／Ｈ３型では２．８％（５／１８１例注２））及び１７．５％（３２／１８３例）、Ｂ型ではいずれも０％（それぞれ０／２例及び０／３例）であった。［５．６、７．３、７．４参照］
注２）体重２０ｋｇ未満の小児をそれぞれ全体では１９例、Ａ／Ｈ１Ｎ１ｐｄｍ型では８例、Ａ／Ｈ３型では１１例を含む。予防に関しては体重２０ｋｇ以上の小児の用法・用量が承認されている。
表１７‐４　国内第ＩＩＩ相臨床試験での症候性インフルエンザウイルス陽性被験者（発熱かつ呼吸器症状あり）※１の割合
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副作用発現頻度は、１．９％（７／３７４注３）例）であった。主な副作用は悪心０．５％（２／３７４注３）例）であった。
注３）体重２０ｋｇ未満の小児１９例を含む。予防に関しては体重２０ｋｇ以上の小児の用法・用量が承認されている。

１８．１　作用機序
バロキサビル　マルボキシル活性体は、Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルスのキャップ依存性エンドヌクレアーゼ活性を選択的に阻害する。キャップ依存性エンドヌクレアーゼは、宿主細胞由来ｍＲＮＡ前駆体を特異的に切断する酵素であり、ウイルスｍＲＮＡ合成に必要なプライマーとなるＲＮＡ断片を生成する。バロキサビル　マルボキシル活性体は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ活性を阻害し、ウイルスｍＲＮＡの合成を阻害することにより、ウイルス増殖抑制作用を発揮する。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏウイルス増殖抑制効果
Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルスの実験室株又は臨床分離株（ノイラミニダーゼ阻害薬に対する感受性低下を示すＮＡ／Ｈ２７４Ｙ変異株を含む）を感染させたＭＤＣＫ細胞（イヌ腎臓由来株化細胞）において、バロキサビル　マルボキシル活性体はウイルス増殖抑制効果を示した。〔ウイルス力価を１／１０に抑制する濃度（ＥＣ９０）は、Ａ型で０．４６～０．９８ｎｍｏｌ／Ｌ、Ｂ型で２．２１～６．４８ｎｍｏｌ／Ｌであった。〕
また、この効果は、Ｈ５Ｎ１又はＨ７Ｎ９亜型の鳥インフルエンザウイルス（ノイラミニダーゼ阻害剤に対する感受性低下を示すＮＡ／Ｈ２７４Ｙ、ＮＡ／Ｒ２９２Ｋの各変異株を含む）を感染させたＭＤＣＫ細胞においても認められた。（ＥＣ９０は０．８０～３．１６ｎｍｏｌ／Ｌ）
１８．２．２　Ｉｎ　ｖｉｖｏ抗ウイルス作用
Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルスの実験室株又は臨床分離株（ノイラミニダーゼ阻害薬に対する感受性低下を示すＮＡ／Ｈ２７４Ｙ変異株を含む）を接種したマウスモデルにおいて、バロキサビル　マルボキシルは、投与翌日のマウス肺内ウイルス力価を用量依存的に低下させた。この効果は、免疫機能を抑制したマウスにＡ型インフルエンザウイルス株を接種したモデル、更に、鳥インフルエンザウイルス株（Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ９）を接種したマウスモデルにおいても認められた。
また、Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルス株や鳥インフルエンザウイルス株（Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ９）を接種したマウス致死モデルにおいて、バロキサビル　マルボキシルは、致死率を改善した。この治療効果は、Ａ型インフルエンザウイルス株を接種したマウスモデルにおいて、治療開始を遅らせても（ウイルス接種後２４～９６時間に投与開始）認められた。
Ａ型インフルエンザウイルス株を接種したフェレットモデルにおいて、バロキサビル　マルボキシルは、投与翌日の鼻腔洗浄液内ウイルス力価を低下させ、体温上昇を抑制した。
１８．３　耐性
１８．３．１　臨床試験
成人及び１２歳以上の小児を対象とした国際共同第ＩＩＩ相臨床試験、ハイリスク因子を有する患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相臨床試験、１２歳未満の小児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験の各臨床試験において、本剤が投与され、投与前後に塩基配列解析が可能であった被験者のうち、バロキサビル　マルボキシル活性体の結合標的部位であるポリメラーゼ酸性蛋白質領域のＩ３８のアミノ酸変異が認められた被験者の割合は表１８‐１のとおりであった。
表１８‐１　第ＩＩＩ相試験別、型／亜型別、体重別のポリメラーゼ酸性蛋白質領域のＩ３８アミノ酸変異の発現状況
→図表を見る（PDF）

いずれの臨床試験においても、本剤投与中にＩ３８のアミノ酸変異を検出した患者集団では、本剤投与から３日目以降に一過性のウイルス力価の上昇が認められた。なお、成人及び１２歳以上の小児を対象とした国際共同第ＩＩＩ相臨床試験の本剤が投与された患者で認められたＩ３８のアミノ酸変異の有無別のウイルス力価の推移は添付文書の図１８‐１のとおりであった。
図１８‐１　国際共同第ＩＩＩ相臨床試験におけるポリメラーゼ酸性蛋白質領域のＩ３８アミノ酸変異の有無別のウイルス力価の推移（平均値±標準偏差）

インフルエンザウイルス感染症の発症抑制効果の検証を目的とした国内第ＩＩＩ相臨床試験において、本剤群３７４例中、予防投与前後に６３例でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に１０例でＩ３８のアミノ酸変異ウイルス（Ａ型インフルエンザウイルス感染症患者）が認められた。年齢別では、１２歳以上では、本剤群３０３例中、予防投与前後に４６例でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に７例でＩ３８のアミノ酸変異ウイルスが認められた。１２歳未満では、本剤群７１例注１）中、予防投与前後に１７例注１）でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に３例注１）でＩ３８のアミノ酸変異ウイルスが認められた。１２歳未満の体重別では、体重４０ｋｇ以上では本剤群４例中、予防投与前後にインフルエンザウイルスが検出された症例はなかったが、体重２０ｋｇ以上４０ｋｇ未満では本剤群４８例中、予防投与前後に１０例でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に２例でＩ３８のアミノ酸変異ウイルスが認められた。体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満では本剤群１９例注２）中、予防投与前後に７例注２）でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に１例注２）でＩ３８のアミノ酸変異ウイルスが認められた。［５．２、５．５参照］
注１）体重２０ｋｇ未満の小児を含む。予防に関しては体重２０ｋｇ以上の小児の用法・用量が承認されている。
注２）予防に関しては体重２０ｋｇ以上の小児の用法・用量が承認されている。
成人及び１２歳以上の小児を対象とした国際共同第ＩＩＩ相臨床試験において、本剤が投与された患者で、投与前後に塩基配列解析が可能であった３７０例中２例にバロキサビル　マルボキシル活性体の結合標的部位であるポリメラーゼ酸性蛋白質領域のＥ２３のアミノ酸変異が認められた。ハイリスク因子を有する患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相臨床試験において、同様に２９０例中１例にＥ２３のアミノ酸変異が認められた。１２歳未満の小児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験では、本剤が投与された患者で、投与前後に塩基配列解析が可能であった７７例中にＥ２３のアミノ酸変異は認められなかった。
インフルエンザウイルス感染症の発症抑制効果の検証を目的とした国内第ＩＩＩ相臨床試験において、本剤群３７４例注３）中、予防投与前後に６３例注４）でインフルエンザウイルスが検出され、このうち５例注５）でＥ２３のアミノ酸変異ウイルスが認められた。
注３）体重２０ｋｇ未満の小児１９例を含む。予防に関しては体重２０ｋｇ以上の小児の用法・用量が承認されている。
注４）体重２０ｋｇ未満の小児７例を含む。予防に関しては体重２０ｋｇ以上の小児の用法・用量が承認されている。
注５）体重２０ｋｇ未満の小児１例を含む。予防に関しては体重２０ｋｇ以上の小児の用法・用量が承認されている。
１８．３．２　非臨床試験
Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルス実験室分離株を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ耐性分離試験において、Ａ型ウイルス株では、バロキサビル　マルボキシル活性体に対する感受性が親株と比較して最大で約１００倍低下したウイルス株が得られ、これらの株では、Ｉ３８Ｔのアミノ酸変異が認められた。なお、フェレットにおいて野生型ウイルスとの競合条件下でＩ３８Ｔのアミノ酸変異ウイルスの増殖性及び伝播性は野生型を上回らないことが認められた。一方、Ｂ型ウイルス株では、アミノ酸変異は分離されなかった。
また、リバースジェネティクス法により組み換えたＡ型インフルエンザウイルス株を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、Ｉ３８のアミノ酸変異は、バロキサビル　マルボキシル活性体に対する感受性を最大で約５０倍、Ｅ２３のアミノ酸変異は、バロキサビル　マルボキシル活性体に対する感受性を最大で約５．５倍低下させた。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

塩野義製薬

販売会社