サムチレール内用懸濁液１５％

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　ニューモシスチス肺炎。
２）．　ニューモシスチス肺炎の発症抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈効能共通〉本剤は、副作用によりスルファメトキサゾール・トリメトプリム配合剤（ＳＴ合剤）の使用が困難な場合に使用すること。
５．２．　〈効能共通〉本剤を食後に投与できない患者では、代替治療を検討すること。
５．３．　〈効能共通〉投与開始時及び投与中に下痢が認められている場合には、本剤の吸収が低下し、効果が減弱する可能性があるため、下痢が認められている患者では、代替治療を検討すること。
５．４．　〈ニューモシスチス肺炎の治療〉重症のニューモシスチス肺炎患者（肺胞気・動脈血酸素分圧較差［（Ａ－ａ）ＤＯ２］が４５ｍｍＨｇを超える患者）での本剤の使用に関する成績は、十分に検討されていない（また、他の治療法で効果が得られなかった重症のニューモシスチス肺炎患者における本剤の有効性を示すデータは限られている）。
５．５．　〈ニューモシスチス肺炎の治療〉本剤は他の真菌又は細菌、マイコバクテリア又はウイルス疾患の治療に有効ではない。
５．６．　〈ニューモシスチス肺炎の発症抑制〉ニューモシスチス肺炎のリスク（ＣＤ４＋細胞数が目安として２００／ｍｍ３未満、ニューモシスチス肺炎の既往歴がある等）を有する患者を対象とすること〔８．２参照〕。

用法・用量

〈ニューモシスチス肺炎の治療〉
通常、成人には１回５ｍＬ（アトバコンとして７５０ｍｇ）を１日２回２１日間、食後に経口投与する。
〈ニューモシスチス肺炎の発症抑制〉
通常、成人には１回１０ｍＬ（アトバコンとして１５００ｍｇ）を１日１回、食後に経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤は絶食下では吸収量が低下するため、食後に投与すること〔１６．２．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉重度肝機能障害があらわれることがあるので、必要に応じ肝機能検査を行うこと〔１１．１．２参照〕。
８．２．　〈ニューモシスチス肺炎の発症抑制〉ニューモシスチス肺炎リスク患者はしばしば免疫不全状態で生命を脅かす恐れのある様々な日和見感染症に罹患の可能性がある為、ニューモシスチス肺炎以外の原因も慎重に評価し原因に応じ適宜他の追加薬剤の治療を考慮すること〔５．６参照〕。
９．２．１．　重度腎障害のある患者：臨床試験では除外されている。
９．３．１．　重度肝障害のある患者：臨床試験では除外されている。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　リファンピシン〔１６．７．２参照〕［リファンピシンとの併用により本剤の血漿中濃度が約５３％低下しｔ１／２は約３３時間短縮した（機序は不明である）］。
２）．　リファブチン〔１６．７．３参照〕［リファブチンとの併用により本剤の血漿中濃度が約３４％低下しｔ１／２は約１４時間短縮した（機序は不明である）］。
３）．　テトラサイクリン塩酸塩〔１６．７．８参照〕［テトラサイクリンの併用で本剤の血漿中濃度は約４０％低下した（機序は不明である）］。
４）．　メトクロプラミド〔１６．７．８参照〕［メトクロプラミドの併用で本剤の血漿中濃度は約５８％低下した（機序は不明である）］。
５）．　ジドブジン〔１６．７．５参照〕［ジドブジンの併用によりみかけの経口クリアランスは約２５％低下しＡＵＣは約３３％増加した（機序は不明である）］。
６）．　アセトアミノフェン、ベンゾジアゼピン系薬剤、アシクロビル、オピオイド系鎮痛薬、セファロスポリン系抗生物質、止しゃ薬、緩下剤〔１６．７．９参照〕［臨床試験において本剤の血漿中濃度のわずかな減少＜平均３．８μｇ／ｍＬ以下＞が報告されているが、因果関係は不明である（機序は不明である）］。
７）．　インジナビル〔１６．７．７参照〕［併用によりインジナビルのＣｍｉｎ・ｓｓが有意に減少＜約２３％減少＞し、インジナビルのトラフ濃度が減少するため、併用に注意すること（機序は不明である）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）。
１１．１．２．　重度肝機能障害（頻度不明）〔８．１参照〕。
１１．１．３．　無顆粒球症、白血球減少（いずれも頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液：（頻度不明）貧血。
２）．　過敏症：（頻度不明）血管性浮腫、気管支痙攣、咽喉絞扼感。
３）．　精神神経系：（頻度不明）頭痛、不眠症。
４）．　消化器：（頻度不明）悪心・嘔吐、下痢。
５）．　その他：（頻度不明）肝酵素上昇、低ナトリウム血症、アミラーゼ上昇、発疹、発熱。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットではヒトでの推定血漿中濃度の約３倍の曝露量において生殖発生毒性はみられなかったが、ウサギでは、ヒトでの推定血漿中濃度の約３／４の曝露量において母動物毒性（母動物体重低値及び母動物摂餌量低値）に関連すると考えられる流産及び軽度な胎仔体長低値・胎仔体重低値がみられ、また、ラット及びウサギでは単回経口投与により胎盤を通過して胎仔に分布することが報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

凍結を避けて保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報マウスのがん原性試験において、種特異的と考えられる肝薬物代謝酵素の誘導に関連した肝臓腫瘍増加がみられた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人に本剤の７５０及び１５００ｍｇ（各群１０例）を食後にそれぞれ単回経口投与した時の血漿中アトバコン濃度推移を添付文書の図１に、薬物動態パラメータを表１に示す。
図１　健康成人男性に本剤の７５０及び１５００ｍｇを食後にそれぞれ単回経口投与した時の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差（各群１０例））
１）投与後０～２４時間

図１　健康成人男性に本剤の７５０及び１５００ｍｇを食後にそれぞれ単回経口投与した時の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差（各群１０例））
２）投与後０～３３６時間

表１　健康成人男性に本剤の７５０及び１５００ｍｇを食後にそれぞれ単回経口投与した時の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
ＨＩＶ患者（９～１９例）に本剤５００注１）、７５０及び１０００ｍｇ注１）を１日１回食後に反復経口投与した時のＣａｖｇ，ｓｓ（平均値±標準偏差）は、それぞれ１１．７±４．８、１２．５±５．８及び１３．５±５．１μｇ／ｍＬであり、血漿中濃度は５００～１０００ｍｇの範囲では投与量に比例した増加がみられなかった。また、ＨＩＶ患者５例に本剤７５０ｍｇを１日２回食後に反復経口投与した時の血漿中アトバコンのＣａｖｇ，ｓｓは２１．０±４．９μｇ／ｍＬ、Ｃｍａｘ，ｓｓは２４．０±５．７μｇ／ｍＬ、Ｃｍｉｎ，ｓｓは１６．７±４．６μｇ／ｍＬであった（外国人データ）。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
（１）健康成人１６例に本剤７５０ｍｇを単回経口投与した時のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は食後投与で約２．５～３．５倍に増加した（外国人データ）。［７．参照］
表２　絶食下及び食後の健康成人男性に本剤の７５０ｍｇを単回経口投与した時の薬物動態パラメータ
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（２）ＨＩＶ患者（１９～２１例）に本剤５００ｍｇ注１）を反復経口投与した時のＡＵＣｓｓは食後投与で２８０±１１４μｇ・ｈｒ／ｍＬ、絶食下で１６２±７８μｇ・ｈｒ／ｍＬであり、Ｃｍａｘ，ｓｓは食後投与で１５．１±６．１μｇ／ｍＬ、絶食下で８．４±３．８μｇ／ｍＬであった（外国人データ）。［７．参照］
１６．２．２　バイオアベイラビリティ
ＨＩＶ患者９例に本剤７５０ｍｇを食後に単回経口投与した時の絶対的バイオアベイラビリティは４７±１５％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　分布容積
ＨＩＶ患者９例に約３７ｍｇを単回静脈内投与注１）した時のＶｚは０．６２±０．１９Ｌ／ｋｇであった（外国人データ）。
１６．３．２　血漿蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのヒト血漿蛋白結合率は９９．９％超であり、約１～９０μｇ／ｍＬの範囲で一定であった。
１６．５　排泄
１６．５．１　ＨＩＶ患者９例に約３７ｍｇを単回静脈内投与注１）した時のＣＬは１０．４±５．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔ１／２は６２．５±３５．３時間であった（外国人データ）。
１６．５．２　健康成人４例に１４Ｃ標識体７５０ｍｇを単回経口投与した試験において、ほとんどの被験者で投与量の９４％以上が糞中に２１日間以内に排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能低下者
本剤の薬物動態は検討していない。
１６．６．２　肝機能低下者
本剤の薬物動態は検討していない。
１６．６．３　小児
小児患者（年齢：３ヵ月～１３歳）注１）１１例にアトバコン錠を成人とほぼ同用量である４０ｍｇ／ｋｇを投与した時のＣａｖｇ，ｓｓは１４．２８～１５．６０μｇ／ｍＬ、ｔ１／２は約５７～６１時間であった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　フェニトイン
健康成人１２例に本剤１０００ｍｇ注１）をフェニトイン６００ｍｇと単回併用投与した時のフェニトインの薬物動態にアトバコンは影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
１６．７．２　リファンピシン
ＨＩＶ患者１３例に本剤７５０ｍｇを１２時間ごと、リファンピシン６００ｍｇを２４時間ごとに併用経口投与した時の血漿中アトバコンのＣａｖｇ，ｓｓは併用で約５３％低下し、ｔ１／２は約３３時間短縮した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　リファブチン
健康成人２４例に本剤７５０ｍｇを１日２回及びリファブチン３００ｍｇを食後に１日１回１４日間併用経口投与した時の血漿中アトバコンのＡＵＣｓｓは併用で約３４％低下し、ｔ１／２は約１４時間短縮した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　スルファメトキサゾール・トリメトプリム
軽度～中等度のニューモシスチス肺炎を発症したＡＩＤＳ患者１９例に本剤１０００ｍｇ注１）を１日１回、スルファメトキサゾール・トリメトプリム（１６００ｍｇ・３２０ｍｇ）を１日３回併用投与した時の血漿中アトバコンのＣａｖｇ，ｓｓは単独群では１０．７±５．９μｇ／ｍＬ、併用群では１０．６±７．７μｇ／ｍＬであった（外国人データ）。
１６．７．５　ジドブジン
ＨＩＶ患者１４例にアトバコン錠７５０ｍｇを１２時間ごと注２）、ジドブジン２００ｍｇを８時間ごとに併用投与した時のアトバコンのＣｍａｘ，ｓｓ、Ｃｍｉｎ，ｓｓ及びＣａｖｇ，ｓｓはいずれも併用による影響はみられなかった。一方、ジドブジンのみかけの経口クリアランスは併用により約２５％低下し、ＡＵＣは約３３％増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．６　ジダノシン
ＨＩＶ患者１２例に本剤７５０ｍｇを食後に１日３回注１）、ジダノシン錠２００ｍｇを食前又は食間に１日２回を併用投与した時のアトバコンの薬物動態に影響はみられなかった。一方、ジダノシンのＡＵＣは２４％減少した（外国人データ）。
１６．７．７　インジナビル
健康成人２５例に本剤７５０ｍｇを食後に１日２回、インジナビル８００ｍｇを８時間間隔で絶食下に１日３回１４日間経口投与した時の血漿中アトバコンのＡＵＣｓｓ、Ｃｍａｘ，ｓｓ及びＣｍｉｎ，ｓｓは併用でそれぞれ約１１、１４及び１４％増加し、インジナビルのＣｍｉｎ，ｓｓは約２３％減少した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．８　テトラサイクリン及びメトクロプラミド
血漿中アトバコン濃度はテトラサイクリンの併用で約４０％低下した。また、血漿中アトバコンのＣｓｓは、メトクロプラミドの併用で約５８％低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．９　定常状態における血漿中アトバコン濃度と併用薬との関係
有効性を検討した臨床試験２試験において、ニューモシスチス肺炎患者にアトバコン錠７５０ｍｇを１日３回注２）２１日間経口投与した時の血漿中アトバコンのＣｓｓは、アセトアミノフェン、ベンゾジアゼピン系薬剤、アシクロビル、オピオイド系鎮痛薬、セファロスポリン系抗生物質、止しゃ薬及び緩下剤の併用でわずかに減少（７種の併用薬で平均３．８μｇ／ｍＬ以下）し、メトクロプラミド及びリファンピシンの併用で有意に減少（それぞれ平均８．１及び８．９μｇ／ｍＬ）した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．１０　その他の薬剤（血漿蛋白結合率が高く治療域の狭い薬剤）
アトバコンは、高い血漿蛋白結合率（９９％超）を示すことから、血漿蛋白結合率が高く治療域の狭い他の薬剤と併用する場合には慎重に行うこと。なお、アトバコンはキニーネ、フェニトイン、ワルファリン、スルファメトキサゾール、インドメタシン、ジアゼパムのｉｎ　ｖｉｔｒｏ血漿蛋白結合に影響を及ぼさないことから、蛋白結合の結合置換により著しい薬物相互作用が発現する可能性は低いと考えられる。
１６．８　その他
１６．８．１　血漿中濃度と臨床効果の関係
（１）軽度～中等度のニューモシスチス肺炎を発症したＡＩＤＳ患者１３３例にアトバコン錠７５０ｍｇを１日３回注２）２１日間経口投与した時の血漿中アトバコンのＣｓｓは１３．９±６．９μｇ／ｍＬであった。また、血漿中アトバコン濃度と臨床効果との間に相関が確認された（外国人データ）。
（２）軽度～中等度のニューモシスチス肺炎を発症したＡＩＤＳ患者６９例に本剤１０００ｍｇ注１）を１日１回、７５０ｍｇを１日２回、１５００ｍｇを１日１回及び１０００ｍｇ注１）を１日２回経口投与した時のＣａｖｇ，ｓｓ（中央値）は、それぞれ９．６、２２．５、１８．１及び２６．５μｇ／ｍＬであった。食後のＨＩＶ患者５例に７５０ｍｇを１日２回反復経口投与した時の血漿中アトバコンのＣａｖｇ，ｓｓは２１．０±４．９μｇ／ｍＬであった（外国人データ）。
注１）本剤を治療に用いる場合の承認用量は、成人には１回５ｍＬ（アトバコンとして７５０ｍｇ）、１日２回２１日間食後に経口投与である。本剤を発症抑制に用いる場合の承認用量は、成人には１回１０ｍＬ（アトバコンとして１５００ｍｇ）、１日１回食後に経口投与である。
注２）アトバコン錠は販売されていない。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈ニューモシスチス肺炎の治療〉
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相試験
軽症から中等症（肺胞気・動脈血酸素分圧較差［（Ａ‐ａ）ＤＯ２］が４５ｍｍＨｇ以下かつＰａＯ２が６０ｍｍＨｇ以上）のニューモシスチス肺炎を有するＡＩＤＳ患者を対象としてアトバコン錠をＳＴ合剤と比較した多施設共同、無作為化、二重盲検試験において、アトバコン２５０ｍｇ錠１回３錠を１日３回注）、又はＳＴ合剤錠（スルファメトキサゾール・トリメトプリム（８００ｍｇ・１６０ｍｇ））１回２錠を１日３回、２１日間投与した。有効率を表１に示した。ニューモシスチス肺炎の確定診断例３２２例の２１日間の治療期間中及び４週間の追跡期間中の死亡は、アトバコン錠群が１１／１６０例（７％）、ＳＴ合剤群が１／１６２例（０．６％）で、両群の死亡率に有意な差（ｐ＝０．００３）が認められた。投与終了４週から８週後の追跡期間中の死亡は、アトバコン錠群が２例、ＳＴ合剤群が３例であった。アトバコン錠群の死因は、ニューモシスチス肺炎が４例、細菌感染症が６例、クリプトコッカス髄膜炎、播種性のヒストプラスマ症、ＨＩＶの合併症が各１例であった。ＳＴ合剤群の死因は、ニューモシスチス肺炎、栄養失調、肺アスペルギルス症、播種性カポジ肉腫が各１例であった。
表１　ＳＴ合剤との比較試験における臨床成績
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アトバコン錠投与群で発現した主な副作用は、発疹１９％（３８／２０３例）、悪心１７％（３５／２０３例）、嘔吐１１％（２２／２０３例）、頭痛７％（１４／２０３例）及び下痢７％（１４／２０３例）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩ相試験
トリメトプリム又はサルファ剤に不耐容の軽症から中等症のニューモシスチス肺炎を有するＡＩＤＳ患者を対象としアトバコン錠とペンタミジンを比較した多施設共同、無作為化、非盲検試験において、アトバコン２５０ｍｇ錠１回３錠を１日３回注）、又はペンタミジンイセチオン酸塩（静注）３～４ｍｇ／ｋｇを１日１回、２１日間投与した。初回治療集団での有効率を表２に示した。
表２　ペンタミジンとの比較試験における臨床成績
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アトバコン錠投与群で発現した主な副作用は、発疹１２％（９／７３例）、悪心１１％（８／７３例）、嘔吐８％（６／７３例）、発熱７％（５／７３例）、頭痛７％（５／７３例）及び下痢５％（４／７３例）であった。
〈ニューモシスチス肺炎の発症抑制〉
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験
ニューモシスチス肺炎のリスク（ＣＤ４＋細胞数が２００／ｍｍ３未満又はニューモシスチス肺炎の既往歴がある）がある患者を対象にジアフェニルスルホン（ダプソン）と比較した多施設共同、無作為化、非盲検試験において、本剤１５００ｍｇを１日１回、又はダプソン１００ｍｇを１日１回投与した。試験終了／中止３０日後までのニューモシスチス肺炎の発症率を表３に示した。
表３　ダプソンとの比較試験における臨床成績
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１７．１．４　海外第ＩＩＩ相試験
ニューモシスチス肺炎のリスク（ＣＤ４＋細胞数が２００／ｍｍ３未満又はニューモシスチス肺炎の既往歴がある）がある患者を対象にペンタミジン吸入と比較した多施設共同、無作為化、非盲検試験において、本剤１５００ｍｇを１日１回経口投与、又はペンタミジン３００ｍｇを１ヵ月ごとに１回吸入投与した。試験終了／中止３０日後までのニューモシスチス肺炎の発症率を表４に示した。
表４　ペンタミジン吸入との比較試験における臨床成績
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本剤投与群における副作用発現頻度は、５１％（９０／１７５例）であった。主な副作用は、発疹２３％（４１／１７５例）、下痢１９％（３４／１７５例）、悪心１０％（１８／１７５例）、そう痒症６％（１０／１７５例）及び腹痛５％（８／１７５例）であった。
注）アトバコン錠は販売されていない。

１８．１　作用機序
アトバコンの作用部位はミトコンドリア呼吸鎖であることが示唆されており、Ｐ．　ｃａｒｉｎｉｉミトコンドリアの電子伝達系複合体ＩＩＩ（ｃｏｍｐｌｅｘ　ＩＩＩ）を０．０１５μＭのＩＣ５０で抑制した。アトバコンは、ミトコンドリア内膜蛋白質ユビキノンのチトクロームｂ（ｃｏｍｐｌｅｘ　ＩＩＩの構成成分）への結合を阻害し、その結果としてＡＴＰレベルを顕著に低下させることにより抗Ｐ．　ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ活性を示すと考えられている。
１８．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏ活性
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ヒト胎児肺線維芽細胞に感染させたＰ．　ｃａｒｉｎｉｉの増殖を抑制し、そのＭＩＣは約０．３μＭ、３Ｈ‐ｐ‐ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏａｔｅ取込みを指標としたときＩＣ５０は１．４μＭであった。デキサメタゾン誘発免疫不全ラットにおいて予防的反復経口投与により潜伏感染しているＰ．　ｃａｒｉｎｉｉの再活発化を完全に抑制し、治療的反復経口投与により、ラット肺病巣のＰ．　ｃａｒｉｎｉｉシスト数を用量依存的に軽減した。
１８．３　薬剤耐性
アトバコン無効例の複数のニューモシスチス肺炎患者から分離したＰ．　ｊｉｒｏｖｅｃｉｉのチトクロームｂＤＮＡ配列を解析したところ、ユビキノンが結合するＱ０部位に耐性に関連すると思われる変異が数種類認められた。しかし、これらの変異はアトバコン無効例の一部でしか認められていないことから、臨床におけるアトバコン耐性に関してのチトクロームｂ遺伝子変異の意義は明らかではない。

一包可：

分割：

粉砕：

製造販売会社

ＧＳＫ

販売会社