サーバリックス

接種不適当者予防接種を受けることが適当でない者

被接種者が次のいずれかに該当すると認められる場合には、接種を行ってはならない。
１．明らかな発熱を呈している者。
２．重篤な急性疾患にかかっていることが明らかな者。
３．本剤の成分に対して過敏症を呈したことがある者。
４．前記に掲げる者のほか、予防接種を行うことが不適当な状態にある者。

効能・効果

ヒトパピローマウイルス１６型（ＨＰＶ１６型）及びヒトパピローマウイルス１８型（ＨＰＶ１８型）感染に起因する子宮頚癌＜扁平上皮癌＞、子宮頚癌＜腺癌＞及びその前駆病変（子宮頚部上皮内腫瘍２（ＣＩＮ２）及び子宮頚部上皮内腫瘍３（ＣＩＮ３））の予防。
＜効能・効果に関連する接種上の注意＞
１．ＨＰＶ－１６型及び１８型以外の癌原性ＨＰＶ感染に起因する子宮頚癌及びその前駆病変の予防効果は確認されていない。
２．接種時に感染が成立しているＨＰＶの排除及び既に生じているＨＰＶ関連の病変の進行予防効果は期待できない。
３．本剤の接種は定期的な子宮頚癌検診の代わりとなるものではない。本剤接種に加え、子宮頚癌検診の受診やＨＰＶへの曝露、性感染症に対し注意することが重要である。
４．本剤の予防効果の持続期間は確立していない。

用法・用量

１０歳以上の女性に、１回０．５ｍＬを０、１、６カ月後に３回、上腕の三角筋部に筋肉内接種する。
＜用法・用量に関連する接種上の注意＞
１．本剤の接種上、やむを得ず接種間隔の変更が必要な場合は、２回目の接種は１回目の接種から１～２．５カ月の間で、３回目の接種は１回目の接種から５～１２カ月の間で調整する。
２．同時接種：医師が必要と認めた場合には、他のワクチンと同時に接種することができる（なお、本剤を他のワクチンと混合して接種してはならない）。

重要な基本的注意

被接種者が次に該当すると認められる場合は、健康状態及び体質を勘案し、診察及び接種適否の判断を慎重に行い、予防接種の必要性、副反応、有用性について十分な説明を行い、同意を確実に得た上で、注意して接種する。
１．血小板減少症や凝固障害を有する者［本剤接種後に出血が現れる恐れがある］。
２．心臓血管系疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、血液疾患、発育障害等の基礎疾患を有する者。
３．予防接種で接種後２日以内に発熱のみられた者。
４．過去に痙攣の既往のある者。
５．過去に免疫不全の診断がなされている者及び近親者に先天性免疫不全症の者がいる者。
６．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。
１．本剤は、「予防接種実施規則」及び「定期接種実施要領」に準拠して使用する。
２．被接種者について、接種前に必ず問診、検温及び診察（視診、聴診等）によって健康状態を調べる。
３．被接種者又はその保護者に、接種当日は過激な運動は避け、接種部位を清潔に保ち、また、接種後の健康監視に留意し、局所の異常反応や体調の変化、更に高熱、痙攣等の異常な症状を呈した場合には、速やかに医師の診察を受けるよう事前に知らせる。
４．ワクチン接種直後又は接種後に注射による心因性反応を含む血管迷走神経反射として失神が現れることがある。失神による転倒を避けるため、接種後３０分程度は座らせるなどした上で被接種者の状態を観察することが望ましい。
５．発生機序は不明であるが、ワクチン接種後に、注射部位に限局しない激しい疼痛（激しい筋肉痛、激しい関節痛、激しい皮膚の痛み等）、しびれ、脱力等が現れ、長期間症状が持続する例が報告されているため、異常が認められた場合には、神経学的・免疫学的な鑑別診断を含めた適切な診療が可能な医療機関を受診させるなどの対応を行う。
６．本剤と他のＨＰＶワクチンの互換性に関する安全性、免疫原性、有効性のデータはない。

相互作用

併用注意：免疫抑制剤［本剤を接種しても十分な抗体産生が得られない可能性がある（免疫抑制剤の投与を受けている者は免疫機能が低下しているため本剤の効果が十分得られない恐れがある）］。

副作用

国内臨床試験において、本剤接種後７日間に症状調査日記に記載のある６１２例のうち、局所（注射部位）の特定した症状の副反応は、疼痛６０６例（９９．０％）、発赤５４０例（８８．２％）、腫脹４８２例（７８．８％）であった。また、全身性の特定した症状の副反応は、疲労３５３例（５７．７％）、筋痛２７７例（４５．３％）、頭痛２３２例（３７．９％）、胃腸症状（悪心、嘔吐、下痢、腹痛等）１５１例（２４．７％）、関節痛１２４例（２０．３％）、発疹３５例（５．７％）、発熱３４例（５．６％）、蕁麻疹１６例（２．６％）であった。
海外臨床試験において、本剤接種後７日間に症状調査日記に記載のある症例のうち、局所（注射部位）の特定した症状の副反応は７，８７０例中、疼痛７，１０３例（９０．３％）、発赤３，６６７例（４６．６％）、腫脹３，３８６例（４３．０％）であった。また、全身性の特定した症状の副反応は、疲労、頭痛、胃腸症状（悪心、嘔吐、下痢、腹痛等）、発熱、発疹で７，８７１例中それぞれ２，８２６例（３５．９％）、２，３４１例（２９．７％）、１，１１１例（１４．１％）、５５６例（７．１％）、４３４例（５．５％）、筋痛、関節痛、蕁麻疹で７，３２０例中それぞれ２，５６３例（３５．０％）、９８５例（１３．５％）、２２６例（３．１％）であった。
局所の前記症状は大部分が軽度から中等度で、３回の本剤接種スケジュール遵守率へ影響はなかった。また全身性の前記症状は接種回数の増加に伴う発現率の上昇はみられなかった（承認時）。

重大な副作用

１．重大な副反応１）．ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：ショック又はアナフィラキシーを含むアレルギー反応、血管性浮腫が現れることがあるので、接種後は観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行う。
２）．急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）（頻度不明）：急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）が現れることがあり、通常、接種後数日から２週間程度で発熱、頭痛、痙攣、運動障害、意識障害等が現れるので、本症が疑われる場合には、ＭＲＩ等で診断し、適切な処置を行う。
３）．ギラン・バレー症候群（頻度不明）：ギラン・バレー症候群が現れることがあるので、四肢遠位から始まる弛緩性麻痺、腱反射減弱ないし腱反射消失等の症状が現れた場合には適切な処置を行う。

２．その他の副反応１）．過敏症：（１０％以上）そう痒、（１～１０％未満）発疹、蕁麻疹。
２）．局所症状（注射部位）：（１０％以上）疼痛、発赤、腫脹、（１～１０％未満）硬結、（０．１～１％未満）知覚異常。
３）．消化器：（１０％以上）胃腸症状（悪心、嘔吐、下痢、腹痛等）。
４）．筋骨格：（１０％以上）筋痛、関節痛、（頻度不明）四肢痛。
５）．精神神経系：（１０％以上）頭痛、（１～１０％未満）眩暈、（０．１～１％未満）感覚鈍麻（しびれ感）、（頻度不明）失神・血管迷走神経反応［血管迷走神経反応としてふらふら感、冷汗、血圧低下、悪寒、気分不良、耳鳴り、徐脈、頻脈等の症状が発現し、失神・血管迷走神経反応は強直間代性運動を伴うことがある］。
６）．肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）等。
７）．眼：（頻度不明）ぶどう膜炎、角膜炎。
８）．その他：（１０％以上）疲労、（１～１０％未満）発熱＜３８℃以上を含む＞、上気道感染、（０．１～１％未満）全身脱力、（頻度不明）リンパ節症。

高齢者への接種

高齢者に対する有効性及び安全性は確立していない。

妊婦・産婦・授乳婦等への接種

１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人への接種は妊娠終了まで延期することが望ましい［妊娠中の接種に関する有効性及び安全性は確立していない］。
２．授乳中の接種に関する安全性は確立していないので、授乳婦には予防接種上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ接種する［ラットにおいて、抗ＨＰＶ－１６抗体あるいは抗ＨＰＶ－１８抗体が乳汁中に移行することが報告されている］。

小児等への接種

１０歳未満の小児に対する有効性及び安全性は確立していない（使用経験がない）。

取扱い上の注意

１．接種前：１）．室温に戻してから注射針を取り付ける。
２）．注射針を装着する際には、ルアーロックアダプター部を持たずに適度な力で装着する。
３）．保存中において、無色澄明な液に白色の細かな沈殿物が認められる場合があるが、これは、品質の変化によるものではないので、使用に差し支えないが、誤って凍結させたものは、品質が変化している恐れがあるので、使用してはならない。
２．接種時：１）．接種時において、振り混ぜの前後で異物の混入、その他異常を認めたものは使用せず、廃棄する。
２）．使用前によく振り混ぜる。
３）．接種後、残液がある場合でも残液はすみやかに処分する。

１．予防効果
＜国内臨床成績＞
（１）２０～２５歳の女性１０４０例を対象とした二重盲検比較試験（ＨＰＶ‐０３２試験）において、有効性を対照（不活化Ａ型肝炎ワクチン）と比較した。主要評価項目解析でＨＰＶ‐１６又はＨＰＶ‐１８の持続感染（６ヵ月定義）は統計学的に有意な有効性（ＶＥ注１））が得られた（ｐ＜０．０００１、両側Ｆｉｓｈｅｒ直接確率検定）。持続感染に対する有効性を表‐１に示した。
注１）ＶＥ（Ｖａｃｃｉｎｅ　Ｅｆｆｉｃａｃｙ）＝（１－（本剤群の発生例数／本剤群の総追跡調査期間）／（対照群の発生例数／対照群の総追跡調査期間））×１００（％）
表‐１　持続感染注２）に対する有効性（プロトコールに準拠したコホート）注３）
→図表を見る（PDF）

（２）ＨＰＶ‐０３２試験を完了した７５２例を対象に追跡調査試験（ＨＰＶ‐０６３試験）を実施し、１回目ワクチン接種後４年間までの長期有効性を評価した。
両試験（ＨＰＶ‐０３２及びＨＰＶ‐０６３試験）の併合解析におけるＨＰＶ‐１６又はＨＰＶ‐１８の持続感染（１２ヵ月定義）、ＨＰＶ‐１６又はＨＰＶ‐１８に起因する組織病変に対する有効性を表‐２に示した。なお、組織病変の評価において、数例では子宮頸部に事前に検出されていない型を含む、新たな複数の癌原性ＨＰＶが病変部位に検出された。そのため病変の原因である可能性が最も高い型と、単に一時的に存在している型とを区別するためＨＰＶ型判定アルゴリズムを適用した。病変部位に検出されたＨＰＶ型及び先行する細胞検体から検出されたＨＰＶの型を検討し、病変形成に深く関与していると考えられる型を特定し、ＨＰＶ‐１６型及び１８型以外の型に起因する組織病変は除外した。
表‐２　持続感染及び組織病変に対する有効性（ＨＰＶ‐０３２／０６３併合解析、追跡期間４年間、プロトコールに準拠したコホート注１）／ＨＰＶ型判定アルゴリズム）
→図表を見る（PDF）

＜海外臨床成績＞
（１）１５～２５歳の女性１８６６５例を対象とした二重盲検比較試験（ＨＰＶ‐００８試験）において、有効性を対照（ＨＡＶ：不活化Ａ型肝炎ワクチン）と比較した。試験終了時解析（４８ヵ月目）の主要評価項目でＨＰＶ‐１６又はＨＰＶ‐１８に起因するＣＩＮ２＋（ＣＩＮグレード２以上）は、本剤群で５例に対して対照群は９７例（ＶＥ＝９４．９％（９５％ＣＩ：８７．７％、９８．４％））、追加評価項目でＣＩＮ３＋（ＣＩＮグレード３以上）は本剤群で２例に対して対照群で２４例（ＶＥ＝９１．７％（９５％ＣＩ：６６．６％、９９．１％））であった。また、ＨＰＶ型判定アルゴリズム適用後の組織病変に対する有効性を表‐３に示し、持続感染に対する有効性を表‐４に示した。
表‐３　組織病変に対する有効性（プロトコールに準拠したコホート注１）／ＨＰＶ型判定アルゴリズム）
→図表を見る（PDF）

表‐４　持続感染注１）に対する有効性（プロトコールに準拠したコホート）
→図表を見る（PDF）

試験終了時（４８ヵ月目）におけるその他の癌原性ＨＰＶに起因する持続感染及び組織病変に対する有効性を表‐５に示した。ＨＰＶ‐３１、ＨＰＶ‐３３、ＨＰＶ‐４５及びＨＰＶ‐５１に起因する持続感染（６ヵ月定義）及びＣＩＮ２＋に対する統計学的な有意差が全てのコホートにおいて認められた。
表‐５　癌原性ＨＰＶに起因する持続感染及び組織病変に対する有効性（プロトコールに準拠したコホート）注１）
→図表を見る（PDF）

（２）１５～２５歳の女性１１１３例を対象とした二重盲検比較試験（ＨＰＶ‐００１試験）において、有効性をプラセボと比較した。また、ＨＰＶ‐００１試験で３回のワクチン接種を完了した７７６例を継続して追跡調査試験（ＨＰＶ‐００７試験）に登録し、本剤の長期有効性を評価した。ＨＰＶ‐００１及びＨＰＶ‐００７試験を併合解析した組織病変に対する有効性を表‐６に示した。また、ＨＰＶ‐００１／００７試験を完了した４３７例を対象に追跡調査試験（ＨＰＶ‐０２３試験）を実施し、更なる長期有効性を評価した。その結果、ＨＰＶ‐１６／１８に起因する６ヵ月持続感染、１２ヵ月持続感染及びＣＩＮ１＋について、本剤群では新たな発症例は認められなかったが、対照群ではそれぞれ４例、１例及び１例の発症が認められた。現在までに１回目接種後、最長９．４年間（平均追跡期間約８．９年）までの予防効果が持続することが確認されている。
表‐６　組織病変に対する有効性（総コホート注１））
→図表を見る（PDF）

２．免疫原性
抗体価と長期間にわたる感染の予防効果及び子宮頸癌とその前駆病変の予防効果との相関性については現時点では明確ではない。
＜国内臨床成績＞
（１）ＨＰＶ‐０３２試験において、試験開始時に血清抗体陰性であった被験者の３回目接種１ヵ月後の幾何平均抗体価（ＧＭＴ）は、抗ＨＰＶ‐１６抗体が７９７５．９ＥＬ．Ｕ／ｍＬ（９５％ＣＩ：７３１３．０－８６９８．８）及び抗ＨＰＶ‐１８抗体が４０８０．９ＥＬ．Ｕ／ｍＬ（９５％ＣＩ：３７４０．４－４４５２．４）であった。また、ＨＰＶ‐０６３試験（ＨＰＶ‐０３２試験を完了した７５２例を対象とした追跡調査試験）において、１回目接種４８ヵ月後のＧＭＴは、抗ＨＰＶ‐１６抗体が１２８３．２ＥＬ．Ｕ／ｍＬ（９５％ＣＩ：１１５０．１－１４３１．７）及び抗ＨＰＶ‐１８抗体が４７３．０ＥＬ．Ｕ／ｍＬ（９５％ＣＩ：４１６．８－５３６．８）であり、それぞれ自然感染による抗体価の４３．１倍、２０．９倍であった。抗体陽性率は４８ヵ月目までＨＰＶ‐１６及びＨＰＶ‐１８いずれにおいても１００％を維持した。
（２）１０～１５歳の女性を対象とした臨床試験（ＨＰＶ‐０４６試験）において、試験開始時に血清抗体陰性であった被験者の３回目接種１ヵ月後のＧＭＴは、抗ＨＰＶ‐１６抗体が１９５１３．８ＥＬ．Ｕ／ｍＬ（９５％ＣＩ：１６８３７．７－２２６１５．３）及び抗ＨＰＶ‐１８抗体が８９９８．４ＥＬ．Ｕ／ｍＬ（９５％ＣＩ：７７４６．７－１０４５２．２）であり、ＧＭＴは２０～２５歳の日本人女性（ＨＰＶ‐０３２試験）の２倍以上を示した。なお、本試験では有効性の評価は実施されていない。
＜海外臨床成績＞
（１）ＨＰＶ‐００８試験において、試験開始時に血清抗体陰性であった被験者の３回目接種１ヵ月後のＧＭＴは、抗ＨＰＶ‐１６抗体が９３４１．５ＥＬ．Ｕ／ｍＬ（９５％ＣＩ：８７６０．４－９９６１．１）及び抗ＨＰＶ‐１８抗体が４７６９．６ＥＬ．Ｕ／ｍＬ（９５％ＣＩ：４４９１．２－５０６５．３）であった。
（２）ＨＰＶ‐００１、ＨＰＶ‐００７及びＨＰＶ‐０２３試験において、ＨＰＶ‐１６及びＨＰＶ‐１８に対するＧＭＴは１回目の接種から７ヵ月目にピークに達し、以後１８ヵ月目からはプラトーに達し９．４年（１１３ヵ月）まで維持された。また、１１３ヵ月目時点でＨＰＶ‐１６及びＨＰＶ‐１８のいずれも、ＧＭＴは自然感染による抗体価の１０倍以上であり、抗体陽性率はそれぞれ１００％を維持した。
（３）１５～５５歳の女性を対象とした臨床試験（ＨＰＶ‐０１４試験）において、試験開始時に血清抗体陰性であった被験者では年齢に関係なく、１回目の接種から１８ヵ月目のＨＰＶ‐１６及びＨＰＶ‐１８に対するＧＭＴはＨＰＶ‐００１及びＨＰＶ‐００７試験のプラトー期のＧＭＴと同じ範囲にあった。２６～５５歳の年齢層では１５～２５歳の年齢層に比べＧＭＴがやや低値ではあったが、４８ヵ月目の抗体価は、自然感染による抗体価に比べ高く維持された。なお、本試験において有効性の評価は実施されていない。

癌原性ＨＰＶは子宮頸癌（扁平上皮癌及び腺癌）の発症に関連しており、ＨＰＶ‐１６及びＨＰＶ‐１８がもっとも多い型で、世界的には次いでウイルスの型が近縁のＨＰＶ‐４５及びＨＰＶ‐３１が多い。ＨＰＶ‐１６及びＨＰＶ‐１８が子宮頸癌の約７０％、ＨＰＶ‐１６、１８、３１及び４５を合わせて子宮頸癌の７８．５～８０．３％に関連している。
子宮頸癌及びその前癌病変に進行する危険性は、ＨＰＶの持続的な感染により増加すると考えられている。
本剤は、ＨＰＶ‐１６型及びＨＰＶ‐１８型の主要カプシドＬ１たん白質で構成されるウイルス様粒子（ＶＬＰ）を精製した非感染性の組換えワクチンである。本剤投与によりＬ１　ＶＬＰに対する液性免疫及び細胞性免疫を惹起され有効性を示すことが、動物モデルを用いた試験より示唆されている。
本剤の作用メカニズムとしては、本剤により誘導された血清中抗ＨＰＶ　ＩｇＧ抗体が子宮頸部粘膜に滲出し、子宮頸癌の主要原因である癌原性ＨＰＶの持続的な感染を予防していると考えられている。

製造販売会社

ＧＳＫ

販売会社